Genetik der Schizophrenie - Bailer U, Aschauer H, Kasper S www.kup.at/ - Krause und Pachernegg
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Genetik der Schizophrenie
Homepage:
Bailer U, Aschauer H, Kasper S
www.kup.at/
Journal für Neurologie JNeurolNeurochirPsychiatr
Neurochirurgie und Psychiatrie Online-Datenbank
mit Autoren-
2002; 3 (3), 25-31
und Stichwortsuche
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
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29. – 30.11.2022, Wien
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Innsbruck
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Diagnostik und Therapie // von Dystonien
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Innsbruck | Assoz.
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Poewe, Medizini-Genetik der Schizophrenie
U. Bailer, H. N. Aschauer, S. Kasper
Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien weisen darauf hin, daß genetische Faktoren an der Entstehung von schizophrenen Störungen beteiligt
sind. Die Schizophrenie gehört zu den genetisch komplexen, multifaktoriellen Erkrankungen, die keinem monogenen Erbgang folgen und bei denen
auch nichtfamiliäre Umgebungsfaktoren (psychosozial, psychologisch, biologisch) eine wichtige Rolle spielen. Dabei wird intrafamiliär ein variierender
Phänotyp übertragen, der zunehmend genauer charakterisiert werden kann (Schizophrenie-Spektrumerkrankungen). Keines der heute bekannten
Gene mit vermuteter pathophysiologischer Relevanz spielt nach den bisherigen Erkenntnissen für sich alleine eine substantielle Rolle. Die Beteiligung
mehrerer oder vieler Gene, die möglicherweise bei verschiedenen Menschen in unterschiedlicher Zusammensetzung vorhanden sind und für die
Erkrankung prädisponieren, ist wahrscheinlich. In den vergangenen Jahren ist es gelungen, mehrere replizierbare Regionen auf dem Genom zu
identifizieren, in denen vermutlich Vulnerabilitätsgene für Schizophrenie liegen. Diese müssen jedoch durch Isolierung und Charakterisierung erst
bestätigt werden. Eine molekulargenetische prädiktive Diagnose ist wegen der Komplexität des Vererbungsmodus nicht zu erwarten.
Schlüsselwörter: Schizophrenie, Genetik, Kopplungsstudien, Assoziationsstudien
Family-, twin-, and adoption-studies indicate that genetic factors play a role in the development of schizophrenic disorders. Schizophrenia is a
genetically complex multifactorial disease as it does not follow monogenic transmission while non-familial environmental factors (psychosocial,
psychological, biological) have a strong additional impact. A continuous phenotype (schizophrenia spectrum diseases) is transmitted in families
which can now be more precisely characterised. Genes coding for proteins with presumed pathophysiological relevance are apparently not sufficient
for playing a major causal role. A variable number of possibly interacting genes predisposing to the disease is likely. In the last years several candidate
regions in different regions of the genome have been identified in a replicable manner by linkage studies. However, final proof has to come from
isolation and identification of the genes. A moleculargenetic preclinical diagnosis will not be possible due to the complex multifactorial model of
transmission. J Neurol Neurochir Psychiatr 2002; 3 (3): 25–31.
Key words: schizophrenia, genetics, linkage studies, association studies
D ie Schizophrenie ist mit einer weltweit recht gleich-
mäßigen Häufigkeit von ca. 1 % ein Dreh- und An-
gelpunkt der Psychiatrie geworden: Nosologie und Klassi-
chen beruhende Disposition zugrunde liegen muß, die je-
doch durch psychosoziale und/oder psychologische Um-
welteinflüsse modifiziert oder relevant werden kann. Eine
fikation, Diagnostik und Biochemie, Psychopharmako- seit langem bekannte Beobachtung ist eine gewisse fami-
und Verhaltenstherapie haben sie zum Gegenstand inten- liäre Häufung der schizophrenen Erkrankungen. Hinweise
siver Forschung gemacht. Auch für die psychiatrische Ge- darauf wurden durch Familien-, Zwillings- und Adoptions-
netik ist die Schizophrenie geradezu paradigmatisch ge- studien erhalten. Allerdings muß man andererseits feststel-
worden. Sie ist von zahllosen Untersuchern mit allen Me- len, daß etwa 80 % aller Patienten keinen erstgradig Ver-
thoden der biometrischen Genetik wieder und wieder ana- wandten mit der gleichen Erkrankung haben.
lysiert worden. Trotz der Bemühungen eines ganzen Jahr-
hunderts ist sie nach wie vor eine rätselhafte Erkrankung. Krankheitsbegriff
Bis heute ist das gesicherte Wissen hierzu trotz intensiver
Forschungsanstrengungen auf die anerkannte Relevanz Mit dem Begriff „Schizophrenie“ wird eine Gruppe von
folgender Risikofaktoren begrenzt: Erkrankungen bezeichnet. Nach E. Bleuler, der den Begriff
– Prädilektionsalter für Erstmanifestation 17 bis 30 Jahre, der Schizophrenie 1911 vorgeschlagen hat, ist die Erkran-
wobei das Ersterkrankungsalter bei Männern bei gleich kung durch eine „spezifisch geartete, sonst nirgends vor-
hoher Lebenszeitprävalenz im Mittel 2 Jahre früher kommende Alteration des Denkens und Fühlens und der
liegt als bei Frauen. Beziehung zur Außenwelt“ charakterisiert. Grund-
– Familiäre Belastung mit Schizophrenie, wobei das rela- symptome sind Fehlinterpretation der Realität durch den
tive Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung bei Patienten, Wahnvorstellungen und Halluzinationen, un-
einem schizophrenen Angehörigen 1. Grades etwa 5- angemessene emotionale und soziale Reaktion sowie zu-
bis 15fach erhöht ist [1]. rückgezogenes, regressives oder bizarres Verhalten. Die
– Komplikationen während der Schwangerschaft und Diagnose „Schizophrenie“ hängt ganz wesentlich von den
Geburt, die zu einer Erhöhung des relativen Risikos um Kriterien des Krankheitsbegriffs (z. B. ICD-10, DSM-III-R,
1,5 bis 2,0 führen, wobei aber eine Spezifikation dieser DSM IV) ab. Die Schizophrenie stellt einen Symptom-
Risikofaktoren nur unzureichend möglich ist [2, 3]. komplex dar, der fließende Grenzen zu anderen psychi-
– Geburt in Frühjahrs- und Wintermonaten mit einem atrischen Krankheiten (z. B. Zyklothymien, Persönlich-
geringfügig, aber – zumindest in Populationen, die in keitsstörungen) aufweist. Die große Mehrzahl der Autoren
der Großstadt geboren und aufgewachsen sind – sicher weist auf die im Längsschnitt vorhandene Wandelbarkeit
replizierbar erhöhten Erkrankungsrisiko (relatives Risi- der Bilder hin. Man hat versucht, Besonderheiten der
ko 1,2 bis 1,5). Dieser Befund wird aber methoden- Symptomatik und des Verlaufs zur Grundlage genetischer
kritisch diskutiert [4–6]. Analysen zu machen. Welche klinischen „Formen“ stehen
für die genetische Analyse zur Verfügung?
Im Gegensatz zu früheren Jahren, in denen die Entste-
hung von schizophrenen Erkrankungen überwiegend Um- Klinische Prägnanztypen
welteinflüssen und psychosozialen Faktoren zugeschrie-
ben wurde, besteht heute weitgehend Übereinstimmung Seit langem hat man vier Prägnanztypen der Sympto-
darüber, daß der Krankheit eine auf biologischen Ursa- matik abgegrenzt, die allerdings sehr wohl fließende Über-
Aus der Klinischen Abteilung für Allgemeine Psychiatrie, Universitätsklinik für Psychiatrie, Wien.
Korrespondenzadresse: Dr. med. Ursula Bailer, Klinische Abteilung für Allgemeine Psychiatrie, Universitätsklinik für Psychiatrie, A-1090 Wien,
Währinger Gürtel 18–20; E-Mail: ursula.bailer@akh-wien.ac.at
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 3/2002 25
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.gänge zeigen und auch im Längsschnitt nicht erhalten schieden wird dabei zwischen der paranoiden, der
bleiben müssen: hebephrenen, der katatonen, der undifferenzierten Schi-
a) Hebephrene Form: Sie ist durch frühen Beginn und zophrenie sowie der Schizophrenia simplex. Weiters wird
durch die Trias von Affekt-, Denk- und Aktivitätsstörung zwischen dem schizophrenen Residuum und der post-
mit heiter-läppischer Gestimmtheit gekennzeichnet. schizophrenen Depression unterschieden.
b) Katatone Form: In akuten Exazerbationen kommt es zu
psychomotorischer Hyperkinese (Erregung) oder Hypo- Familienstudien
kinese (Stupor). Daneben bestehen Wahn, Halluzina-
tionen, Denk- und Affektstörungen. Eine erhöhte familiäre Belastung seiner schizophrenen
c) Paranoid-halluzinatorische Form: Hier herrscht wahn- Erkrankten wurde bereits zu Beginn des Jahrhunderts von
haftes und halluzinatorisches Erleben vor. Diese Form Emil Kraepelin festgestellt. In den folgenden Jahren wur-
ist typisch für Ersterkrankungen jenseits des 40. Lebens- den mehrere Familienstudien durchgeführt, die alle ein er-
jahres. höhtes Erkrankungsrisiko für Verwandte ersten und zwei-
d) Schizophrenia simplex: Diese Form ist durch schlei- ten Grades von Patienten nachwiesen. In der überwiegen-
chenden Verlauf, Verlust des Antriebs ohne eindrucks- den Mehrheit der neueren, auf operationalisierten Diagno-
volle Erscheinungen gekennzeichnet, zuweilen kom- sesystemen beruhenden Familienstudien wurde bei Ange-
men Leibgefühlstörungen hinzu. hörigen Schizophrener trotz einer breiten Variation der
Lebenszeitprävalenzraten (1 bis 16 %, s. Tab. 1) eine signi-
Nach ICD-10 sind die schizophrenen Störungen im all- fikant höhere Häufigkeit von Sekundärfällen im Vergleich
gemeinen durch grundlegende und charakteristische Stö- zu Angehörigen Gesunder (0 bis 2 %) gefunden.
rungen von Denken und Wahrnehmung sowie inadäquate
oder verflachte Affektivität gekennzeichnet. Die Klarheit Zwillingsstudien
des Bewußtseins und die intellektuellen Fähigkeiten sind
in der Regel nicht beeinträchtigt. Im Laufe der Zeit können Höhere Konkordanzraten für Schizophrenie bei einei-
sich jedoch gewisse kognitive Defizite entwickeln. Unter- igen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingspaaren belegen
übereinstimmend die Relevanz genetischer Faktoren für
Tabelle 1: Alterskorrigierte Wiederholungsrisiken für Schizophrenie bei das Auftreten der Schizophrenie (Tab. 2). Die unvollständi-
Angehörigen 1. Grades im Vergleich zu Kontrollen aus der Allgemein- ge Konkordanz (45 bis 75 %) monozygoter Zwillinge be-
bevölkerung (nach Maier et al. [49]) züglich der Schizophrenie (inkl. assoziierter Störungen)
Autoren Wiederholungsrisiko Lebenszeitprävalenz weist aber auf die Relevanz nichtgenetischer Ursachen-
(Lebenszeitprävalenz) für in der faktoren hin. Zwillingsstudien belegen, daß die genetische
Erkrankung des Indexfalles Allgemeinbevölkerung Übertragung der Schizophrenie auch durch phänotypisch
bei Angehörigen 1. Grades Gesunde erfolgen kann [7]. Bei der Untersuchung von
Coryell & 1,4 % 0,0 % Nachkommen von monozygoten Zwillingspaaren, die
Zimmermann [50] diskordant für Schizophrenie sind, fanden sich vergleich-
(RDC/DSM-III) bar erhöhte Erkrankungsrisiken sowohl bei Nachkommen
Gershon et al. [51] 3,1 % 0,6 % des erkrankten Zwillings als auch bei den Nachkommen
(RDC/DSM-III des nichterkrankten Zwillings. So kann also davon ausge-
Kendler et al. [52] 8,0 % 1,1 % gangen werden, daß gesunde Angehörige Schizophrener
(DSM-III-R) die genetische Anlage übertragen, ohne selbst erkranken
Maier et al. [53] 5,2 % 0,5 % zu müssen (erniedrigte Penetranz). Offen ist, ob dabei das
(RDC/DSM-III) Fehlen nichtgenetischer, vor allem individueller Risikofak-
Parnas et al. [54]* 16,2 % 1,9 % toren oder das Vorhandensein protektiver Faktoren vor der
(DSM-III-R) Erkrankungsmanifestation schützt.
* Prospektive Untersuchung bei Kindern schizophrener Mütter und
Kontrollen (Kopenhagener Hochrisikostudie) Adoptionsstudien
Adoptionsstudien sind ein noch stärkerer Beleg für eine
Tabelle 2: Ergebnisse neuerer Zwillingsstudien bei Schizophrenie (nach genetische Determination [8, 9]. Die aus dem Verhältnis
Maier et al. [49]) der Konkordanzraten ermittelte Schätzung für den Anteil
Autoren Anzahl untersuchter Paare Probandenweise
der durch genetische Faktoren erklärbaren ätiologischen
(Indexfall mit Schizophrenie) Konkordanzraten Varianz (Heritabilität) beträgt zwischen 50 und 87 %
MZ DZ MZ DZ
(Metaanalyse über alle publizierten Studien nach McGue
und Gottesman [10] und Cannon et al. [11]). Unter den
Kringlen [55] 555 90 45 % 15 % verschiedenen Optionen zur Definition der Schizophrenie
(ICD-7) variiert das Ausmaß an Heritabilität; es ist bei Anwendung
Farmer et al. [56] 21 21 48 % 10 % des DSM-III-R als Diagnosemanual besonders hoch [12,
(DSM-III-R) 13]. Geschlechtsspezifische genetische Effekte sind zu-
Onstad et al. [57] 31 28 48 % 4% mindest in umfangreichen repräsentativen Studien nicht
(DSM-III-R) feststellbar [11].
Franzek & 21 18 75 % 11 %
Beckmann [12] Familiäre Umgebungsfaktoren scheinen aufgrund
(DSM-III-R)
varianzanalytischer Auswertungen von Zwillingsstudien
Cannon et al. [58] 134 374 46 % 9% insgesamt kaum eine entscheidende Rolle zu spielen [10,
(DSM-III-R/ICD-8)*
11]. In dieser Hinsicht sind vor allem Adoptionsstudien in-
*Einzige epidemiologische Stichprobe aller in einer Region geborenen formativ, die familiäre Umgebungsfaktoren systematisch
Zwillinge; MZ = monozygote Zwillingspaare; DZ = dizygote Zwillings- variieren. Auch alle neueren Adoptionsstudien weisen auf
paare
die geringe Relevanz familiärer Umgebungsfaktoren hin
26 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 3/2002[8, 9]; insbesondere gleichen sich weitgehend die Wieder- Mehrere Studien in belasteten Familien berichteten
holungsrisiken bei Kindern Schizophrener, die ihren Eltern eine zunehmende Vorverlagerung des Ersterkrankungs-
durch Adoption entzogen wurden, und Kindern, die bei alters von einer Generation zur nächsten [16–18] oder ei-
ihren biologischen Eltern mit Schizophrenie aufwuchsen. nen zunehmenden Schweregrad der Störung. Es liegen
Daraus folgt, daß die Sozialisation durch einen Elternteil aber widersprüchliche Befunde vor [17]. Dieses klinische
mit Schizophrenie keinen wesentlichen nichtgenetischen Phänomen ist unter dem Begriff „Antizipation“ bekannt.
Beitrag zur Krankheitsentstehung liefert. Als sein molekulargenetisches Korrelat wurde bei einer
ganzen Reihe von monogenen ZNS-Erkrankungen (z. B.
„Schizophrenes Spektrum“ Huntington-Erkrankung) gefunden, daß über zunehmende
Destabilisierung eines Gens durch expandierende Trinuk-
Das Spektrumskonzept schizophrener Störungen um- leotidsequenzen eine Progression der Erkrankung über die
faßt alle jene Erkrankungen, die mit der Schizophrenie Generationen hinweg induziert wird. Bei fehlendem
eine gemeinsame Ätiologie (insbesondere familiär-geneti- molekulargenetischem Korrelat der Antizipation bei Schi-
sche Ursachenfaktoren) teilen. Ausgehend von früheren zophrenie (d. h. bisher kein Nachweis einer Längen-
Beobachtungen, u. a. von Kraepelin, und im Anschluß an zunahme von Trinukleotidsequenzen von einer Genera-
die Kopenhagener Adoptionsstudie von Kety et al. [9] wur- tion zur anderen) [19] muß die klinische Vorverlagerung
de postuliert, daß sich die familiär vermittelte Anlage zur des Ersterkrankungsalters zurückhaltend interpretiert wer-
Schizophrenie auch in weniger ausgeprägten Störungen den. Diese gebotene Vorsicht ist um so mehr angezeigt, als
manifestieren kann, die aber mit der Schizophrenie cha- die retrospektive Feststellung des Ersterkrankungsalters
rakteristische Symptome und Verlaufscharakteristika tei- und zahlreiche andere mögliche Erinnerungs-, Selektions-
len. Zu diesen sogenannten Spektrumserkrankungen ge- und Methodenartefakte das beobachtete Muster von
hören neben der Schizophrenie schizoaffektive Störungen, Antizipation fälschlich verursachen können [17].
schizotype Persönlichkeitsstörungen und andere Psycho-
sen (inkl. psychotische affektive Störungen). Diese Störun- Wie oben erwähnt, geht man heute von einer
gen kommen bei biologischen Angehörigen Schizophre- multifaktoriellen Genese der schizophrenen Erkrankungen
ner überzufällig häufig vor [14, 15]. aus. Am wahrscheinlichsten ist die Beteiligung mehrerer
Gene, die vermutlich zusammenwirken und möglicher-
Formalgenetischer Übertragungsmechanismus, weise in unterschiedlichen Kombinationen (Heterogenie)
genetisches Modell und in Verbindung mit Umweltfaktoren zur Erkrankung
führen können. Es handelt sich dabei aller Wahrschein-
Aus den bisher beschriebenen Untersuchungen geht lichkeit nach um „Vulnerabilitätsgene“, die das Risiko für
hervor, daß die potentielle Vererbung keinesfalls auf einen die Erkrankung vermitteln. Hohe Frequenz in der Bevölke-
Mendelschen (monogenen) Erbgang zurückgeführt wer- rung und geringe Penetranz könnten zur Folge haben, daß
den kann. Die schizophrenen Erkrankungen sind vielmehr solche Risikogene auch bei Nichtbetroffenen nachweisbar
in die Kategorie der weit verbreiteten komplexen geneti- sind.
schen Störungen, wie z. B. auch Bluthochdruck oder Asth-
ma bronchiale, einzuordnen. Molekulargenetische Untersuchungen
Kennzeichen solcher multifaktoriell-polygener Störungen Kopplungsuntersuchungen
sind: Klassische „Lod-score“ (Linkage-, Kopplungs-) Analy-
– Die Erkrankung ist in der Allgemeinbevölkerung relativ sen, wie sie für die Kartierung von monogenen Erbkrank-
häufig (³ 1 %). heiten entwickelt wurden, sind für die Kartierung von prä-
– Die Abstufung des Schweregrades reicht von leicht bis disponierenden Genen bei schizophrenen Erkrankungen
schwer (quantitative Unterschiede). nur bedingt geeignet. Dies liegt vor allem daran, daß für
– Schwerkranke Patienten haben oft mehr betroffene Ver- die Berechnung Parameter wie zum Beispiel der Erbgang
wandte als leichter erkrankte. (dominant oder rezessiv), die Penetranz oder die Frequenz
– Das Risiko der nächsten Generation steigt in Abhängig- des gesuchten Risikogens in der Allgemeinbevölkerung
keit von der Gesamtzahl erkrankter Verwandter. bekannt sein müssen. Diese Angaben können bei kom-
– Das Erkrankungsrisiko fällt in Abhängigkeit des Ver- plexen genetischen Erkrankungen nur geschätzt werden
wandtschaftsgrades steil ab (Unterschied im Erkran- und bei falscher Schätzung zu falsch-positiven, aber auch
kungsrisiko zwischen erstem und zweitem Grad klei- falsch-negativen Ergebnissen führen. Deshalb werden für
ner als die Hälfte). diese Analysen heute zusätzlich meist parameterfreie Me-
thoden verwendet (z. B. die Untersuchung auf gemeinsa-
Das derzeit plausibelste formalgenetische Modell der me Vererbung von Marker und Krankheit in erkrankten
Schizophrenie nimmt eine multifaktoriell-polygene Über- Geschwisterpaaren).
tragung mit vielen beitragenden Genen an, von denen je-
des nur einen kleineren Teil zum Erkrankungsrisiko bei- Ziel der Kopplungsanalyse ist es, innerhalb von Famili-
trägt. Die Phänotypmanifestation wird zudem durch nicht- en die gemeinsame Vererbung eines polymorphen Mar-
familiäre Faktoren beeinflußt. Hinweise auf Hauptgen- kers mit bekannter chromosomaler Lokalisation mit der Er-
effekte, wobei ein Gen einen substantiellen, andere Gene krankung nachzuweisen. Untersuchungseinheit sind da-
aber nur einen deutlich kleineren Teil beitragen, liegen bei Familien mit zwei oder mehr erkrankten Mitgliedern.
derzeit – jedenfalls für die Mehrheit hochbelasteter Famili- Während bei monogenen Erkrankungen vor allem Großfa-
en – nicht vor. Eine genetische Heterogenität, bei der je- milien untersucht werden, haben sich für komplexe gene-
weils verschiedene Genkombinationen die Schizophrenie tische Störungen vor allem erkrankte Geschwisterpaare als
hervorrufen können, ist möglich, wobei die resultieren- besonders geeignet erwiesen, da sich in kleinen Familien-
den, ätiologisch unterschiedlichen, möglichen Varianten einheiten, sogenannten Kernfamilien, eher Homogenität
derzeit nicht mit klinischen Mitteln differenziert werden der genetischen Ursachen annehmen läßt als für in größe-
können. ren Stammbäumen weit voneinander entfernt erkrankte
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 3/2002 27Angehörige. Bei erkrankten Geschwisterpaaren wird auf von Lander und Kruglyak [21] definierten Signifikanz-
eine überzufällig hohe Übereinstimmung von Allelen ei- grenzen für gesicherte Kopplung. Dies bedeutet, daß ein
nes Markers geprüft (Allel = Bezeichnung für eine in ihrer sicherer Beweis für eine Kopplung bei p < 0,00002
Basenzusammensetzung charakteristische Form eines besteht, wahrscheinlich besteht eine Kopplung bei
Gens, das an einem definierten Ort [= Genlocus] eines p < 0,0007. Obwohl die erste Studie von einer gesicherten
Chromosoms oder DNS- bzw. RNS-Genoms liegt). Ein Kopplung mit Chromosom 5q bei britischen und isländi-
Maß für die Kopplungsstärke gibt der Lod-Score. Werte schen Familien berichtete [22], wurden anschließend
> 3,0 gelten als beweisend für Kopplung, Werte zwischen zahlreiche Nichtreplikationen publiziert [23]. Eine kombi-
2,0 und 3,0 als Hinweis. Lod-Score-Werte zwischen 2,0 nierte Reanalyse verschiedener Datensätze [24], darunter
und 3,0 sind vor allem dann interessant, wenn für die Re- auch die ursprüngliche Studie von Sherrington et al. [22],
gion Replikationen in unabhängigen Stichproben mit ähn- schloß ein Vulnerabilitätsgen auf Chromosom 5q aus.
lichen Kopplungsstärken bekannt sind. Analysen zusätzlicher Marker in einer neuen Stichprobe
britischer und isländischer Familien führten ebenfalls zu
Prinzipiell stehen alle experimentell nachweisbaren gene- negativen Ergebnissen in bezug auf eine Kopplung mit 5q
tischen DNS-Polymorphismen als Marker für Kopplungs- [25].
untersuchungen zur Verfügung:
– Kandidatengenansatz: Es werden Polymorphismen von Die zweite Studie mit dem Ergebnis einer gesicherten
Genen untersucht, deren Genprodukte einen Zusam- Kopplung ergab sich mit 6p [26]. Eine Korrektur für multi-
menhang mit der Pathophysiologie der Störung vermu- ples Testen (unterschiedliche Diagnose- und formal-
ten lassen (z. B. Rezeptor-Gene von Neurotransmittern genetische Übertragungsmodelle) vergrößerte allerdings
wie Dopamin, Serotonin). Inzwischen ist eine Vielzahl den p-Wert. Eine zahlenmäßige Aufstockung der ursprüng-
von Varianten in kodierenden und nichtkodierenden lichen Stichprobe um weitere 79 Familien erbrachte eine
Bereichen von Kandidatengenen durch direkte Muta- weitere Zunahme des genomweiten p-Wertes [27], also
tionsanalyse identifiziert worden, die damit als geneti- ein Verschwinden der Signifikanz. Eine andere Studie [28]
sche Marker für Kopplungs- und Assoziationsstudien fand wiederum einen Hinweis für wahrscheinliche Kopp-
verwendet werden können. lung mit Chromosom 6p (= Replikation), eine Analyse
– Systematischer Genomscan: Hierfür werden hochpoly- weiterer 713 Familien, die im Rahmen eines multizentri-
morphe DNS-Marker in engem Abstand verwendet, die schen Projektes von 14 weltweiten Arbeitsgruppen gesam-
das gesamte Genom von der Spitze des Chromosom 1 melt wurden, erbrachte wieder einen Hinweis für wahr-
bis zum Ende des Chromosom X abdecken. Der geneti- scheinliche Kopplung in dieser Region auf 6p [29]. Weite-
sche Abstand zwischen zwei benachbarten Markern re Studien, die keine Kopplung mit Chromosom 6p fan-
sollte nicht mehr als 10–20 cM betragen (Centimorgan den, wurden publiziert [30–34].
[cM]: Nach dem Genetiker Thomas Hunt Morgan be-
nanntes Maß für die Häufigkeit der Rekombination Zusätzliche Beachtung findet die Tatsache, daß die
zwischen zwei genetischen Markern. Die Einteilung in Marker, mit denen in den Studien auf 6p [26–28] Hinweise
Morgan-Einheiten beruht auf der Beobachtung, daß für wahrscheinliche Kopplung gefunden wurden, in einem
Rekombinationsereignisse zwischen zwei Markern um sehr großen Chromosomenabschnitt liegen. Wang und
so seltener sind, je näher sie beieinander liegen. Ein Mitarbeiter [35] führten eine Assoziationsstudie innerhalb
Centimorgan entspricht 1 % Rekombination. Das von Familien durch und fanden ein Kopplungsungleichge-
menschliche Genom ist ca. 3300 Centimorgan lang. wicht zwischen Schizophrenie und einem Gen auf Chro-
Bei einer Länge von ungefähr 3 ´ 109 Basenpaaren ent- mosom 6p, welches die spinozerebelläre Ataxie Typ I ver-
spricht ein Centimorgan ca. 90 Kilobasen DNS). In ursacht. Es ist schwierig, die statistische Bedeutung dieses
Simulationsanalysen konnte nachgewiesen werden, Ergebnisses zu interpretieren, aber diese Ergebnisse engen
daß dieser Abstand für den Nachweis einer Kopplung wesentlich den Chromosomenabschnitt auf 6p ein, auf
zwischen Markergenort und Krankheitsgenort in der dem sich ein mögliches Kandidatengen für Schizophrenie
Regel genügt [20]. Da das menschliche Genom ca. befinden könnte.
3300 cM umfaßt, würden also unter günstigen Bedin-
gungen ca. 350 Marker für den Nachweis einer Kopp- Wahrscheinliche Kopplung mit Chromosom 8p wurde
lung benötigt. Diese DNS-Marker müssen nur mög- in zwei Studien gefunden [36, 37], die bereits erwähnte
lichst polymorph sein, sie müssen nicht funktional be- Kollaborationsstudie, bei der 713 Familien untersucht
deutend sein. wurden, fand ebenfalls eine wahrscheinliche Kopplung
mit Chromosom 8p [29], mindestens eine Studie [38] fand
Bei Kopplungsstudien ist im Vergleich zu Assoziations- keine Kopplung.
untersuchungen die Wahrscheinlichkeit der Replikation
eines falsch-positiven Befundes gering. Replikationen stel- Hinweise für das Vorliegen von Vulnerabilitätsgenen
len daher ein entscheidendes Argument für die Validität für Schizophrenie auf anderen Chromosomenabschnitten
eines Kopplungsbefundes dar. Ein weiterer Vorteil gegen- sind weniger überzeugend. Eine Kopplung mit Markern
über den Assoziationsuntersuchungen besteht in der Mög- auf 5q, 79 mb entfernt von der von Sherrington et al. [22]
lichkeit einer gleichmäßigen Abdeckung des menschli- gefundenen Region, war in einer Studie wahrscheinlich
chen Genoms mit einer relativ geringen Anzahl von Mar- [39] und annähernd wahrscheinlich in einer anderen [40],
kern (s. o.: systematischer Genomscan). Der Nachteil der eine fehlende Kopplung wurde allerdings von Moises et al.
Kopplungsstudien besteht darin, daß der Effekt des poten- [38] gefunden (Megabasen [mb]: z. B. für Längenangaben
tiellen Gens relativ groß sein muß, damit es entdeckt wer- von DNS-Fragmenten, 1 mb = 1000 kb [Kilobasen]
den kann. Bei polygenetischen oder multifaktoriellen Mo- = 1.000.000 Basenpaare). Ein anderes wahrscheinliches
dellen ist das aber von vornherein fragwürdig. Vulnerabilitätsgen für Schizophrenie wurde auf Chromo-
som 22q beschrieben [41], aber auch hier wiederum wur-
Bisher wurde nur in zwei Studien bei Schizophrenie den negative Ergebnisse publiziert [42–44]. Kopplungs-
eine gesicherte Kopplung gefunden, entsprechend den analysen mit anderen Chromosomenabschnitten (3p, 9p
28 J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 3/2002und 20p) erbrachten ebenfalls keinen konstanten Hinweis die Möglichkeit des Nachweises von Risikogenen mit ge-
für wahrscheinliche Kopplung in diesen Abschnitten. ringem Beitrag zur Krankheitsentstehung (Polygenetisches
Modell). Ein experimenteller Nachteil ist, daß der punkt-
Zusammenfassend deuten die Ergebnisse aller bisheri- förmige Nachweis die Untersuchung einer großen Anzahl
gen Kopplungsanalysen auf das Vorliegen von Vulnera- geeigneter Marker (mehrere Tausend) erfordert, um das
bilitätsgenen auf Chromosom 6 und 8 hin. Daß es auch je- menschliche Genom systematisch zu durchsuchen.
weils negative Ergebnisse in diesen Bereichen gibt, zeigt,
daß es sich dabei um vorläufige, noch nicht definitive Er- Bisher ist noch keine sicher bestätigte Assoziation mit
gebnisse handelt. Mögliche Kopplungen mit anderen der Schizophrenie bekannt. Hinweise für Assoziationen
Chromosomen (3, 5, 9, 20 und 22) sind weniger gesichert. bestehen für das Dopamin-D3-Rezeptor-Gen und das
Serotonin-2A-Rezeptor-Gen [46–48].
Befunde aus genomweiten Kopplungsuntersuchungen
Von besonderer Bedeutung sind Kopplungsstudien, die Zusammenfassung
das gesamte Genom bei Familien mit schizophrenen Er-
krankungen untersucht haben. Diese sogenannten genom- Die familiäre Häufung und die mögliche genetische
weiten Studien („genome scans“) könnten mit größerer Determination der Schizophrenie sind etabliert, wohinge-
statistischer Sicherheit Genorte finden, als wenn nur ein- gen ihr molekulargenetischer Mechanismus aber weiter-
zelne Chromosomenabschnitte auf Kopplung untersucht hin unklar ist. Sicher ist lediglich, daß die Schizophrenie
werden (klarere statistische Signifikanzgrenzen). Insge- keinem bekannten monogenen Erbgang folgt; vielmehr ist
samt neun Regionen – Chromosomenabschnitte 1q, 2p, die Beteiligung mehrerer Gene und deren Interaktion mit
4p, 5q, 6p, 8p, 10p, 10p, 10q, 13q und 22q – stehen zur nichtgenetischen Umweltfaktoren (multifaktoriell) anzu-
Zeit in der Diskussion, mögliche Risikogene für schizo- nehmen. Molekulargenetische Methoden können zwar
phrene Erkrankungen zu enthalten. In Tabelle 3 sind die prinzipiell auch bei solchen komplexen genetischen Er-
Ergebnisse von solchen genomweiten Kopplungsstudien krankungen die beitragenden Vulnerabilitätsgene identifi-
auf der ganzen Welt aufgelistet. Regionen, die von keiner zieren. Erheblich erschwert wird die Suche durch den un-
anderen Arbeitsgruppe repliziert werden konnten, sind scharfen, intrafamiliär übertragenen Phänotyp: Anstelle
nicht dargestellt. Aus der Tabelle ist zu erkennen, daß die des Vollbildes des diagnostisch identifizierbaren Syn-
Ergebnisse uneinheitlich sind, daß aber doch gewisse Re- droms kann bei gleicher genetischer Ausstattung auch ein
gionen replizierbare Kopplungen ergeben. In diesen Re- alternativer, weniger ausgeprägter, auch subklinischer
gionen könnten Gene lokalisiert sein, die die Anfälligkeit, Phänotyp vorkommen (Gen-Umwelt-Interaktion). Diese
an einer Schizophrenie zu erkranken, erhöhen. Eine der Konstellation teilt die Schizophrenie mit vielen häufigen
Studien zeigt überhaupt keine Kopplung, andere zeigen Erkrankungen, wie z. B. Diabetes mellitus Typ I und Typ II,
eine oder mehrere Kopplungen an verschiedenen Chro- koronare Herzerkrankung, Hypertonie. Trotz dieser
mosomen (polygenetische Verursachung neben multifak- Schwierigkeiten konnten mehrere Kandidatenregionen ge-
torieller Genese). funden und in Replikationstests bestätigt werden. Der end-
gültige Beweis für Vulnerabilitätsgene in einer Kandida-
Ist der Effekt des potentiellen Risikogens sehr gering, tenregion erfordert allerdings den direkten Nachweis von
oder ist das Allel in der Bevölkerung sehr häufig, muß bei pathogenen Mutationen. Diese Identifikation steht noch
der Identifizierung des Gens auf Assoziationsuntersuchun- aus.
gen zurückgegriffen werden.
Die Zukunft der genetischen Forschung bewegt sich
Assoziationsuntersuchungen jetzt in die Richtung, in den Regionen, in denen Kopplung
Ziel der Assoziationsanalyse ist es,
durch Vergleich einer Patienten- mit einer Tabelle 3: Genomweite Kopplungsstudien bei Schizophrenie (nach Aschauer [59])
Kontrollstichprobe, ein mit der Erkran- Studie Chromosom
kung assoziiertes genetisches Merkmal
Autoren 2p 4p 5q 6p 8p 10p 10q 13q 22q
nachzuweisen. Funktionell relevante
Genvarianten (Kandidatengene) sind da- Pulver et al. [37, 60], + + +
bei von besonderem Interesse. Antonarakis et al. [61]
Moises et al. [38] + +
Assoziationsuntersuchungen sind be- Coon et al. [41] + +
sonders anfällig für falsch-positive Befun- Barr et al. [62]
de, wenn Patienten- und Kontrollgruppen
Kalsi et al. [42] + +
aus verschiedenen Bevölkerungsgruppen
stammen. Infolge von Unterschieden in Levinson et al. [63] +
der Häufigkeit eines genetischen Merk- NIMH Initiative [64] + + +
mals in unterschiedlichen Bevölkerungs- Williams et al. [48] +
gruppen kann Assoziation mit einer Be- Straub et al. [65] + + + +
völkerungsgruppe die Assoziation mit der
Wildenauer et al. [66] + +
Erkrankung vortäuschen. Daher sind
Assoziationsuntersuchungen in Kernfami- DeLisi et al. [67] + + + + +
lien aus einem Betroffenen und dessen Bailer et al. [68] +
Eltern vorzuziehen, wobei die Häufigkeit Übereinstimmung und fehlende Übereinstimmung zwischen den Ergebnissen von genom-
der Allele des Betroffenen (Fall) mit der weiten Kopplungsstudien mit molekulargenetischen DNS-Markern auf der Suche nach
Häufigkeit der nicht von den Eltern an den Regionen mit möglichen Vulnerabilitätsgenen für schizophrene Erkrankungen. + = Hinweis
Betroffenen übertragenen Allele (interne auf Kopplung; p = kurzer Arm des Chromosoms; q = langer Arm des Chromosoms. Es sind
Kontrolle) verglichen wird [45]. Ein Vor- nur Regionen dargestellt, in denen auch eine Replikation in einer unabhängigen Stichprobe
erfolgte.
teil von Assoziationsuntersuchungen ist
J. NEUROL. NEUROCHIR. PSYCHIATR. 3/2002 29Sie können auch lesen
