GLIOBLASTOM Diagnose Informationen für Patienten und Angehörige - www.diagnose-glioblastom.de
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
Diagnose GLIOBLASTOM Informationen für Patienten und Angehörige
DIE AUTOREN
Univ.-Prof. Prof. Dr. med. Walter Stummer
Direktor der Klinik für Neurochirurgie
Past-Präsident der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie (DGNC)
Universitätsklinikum Münster
Albert-Schweitzer-Campus 1
Gebäude A1
48149 Münster
Priv.-Doz. Dr. med. Michael Schwake
Oberarzt
Universitätsklinikum Münster
Klinik für Neurochirurgie
Albert-Schweitzer-Campus 1
Gebäude A1
48149 Münster
Priv.-Doz. Dr. med. Stephanie Schipmann-Miletić
Fachärztin für Neurochirurgie
Universitätsklinikum Münster
Klinik für Neurochirurgie
Albert-Schweitzer-Campus 1
Gebäude A1
48149 Münster
Dr. med. Michael Müther, MSc
Wissenschaftlicher Mitarbeiter
Universitätsklinikum Münster
Klinik für Neurochirurgie
Albert-Schweitzer-Campus 1
Gebäude A1
48149 Münster
Prof. Dr. med. habil. Jan-Peter Warnke
Chefarzt Neurochirurgie
Paracelsus Klinik Zwickau
Werdauer Straße 68
08060 Zwickau
Christian Schürer
Assistenzarzt Neurochirurgie
Paracelsus Klinik Zwickau
Werdauer Straße 68
08060 Zwickau
Priv.-Doz. Dr. med. Johannes Wölfer
Chefarzt der Abteilung für Neurochirurgie und Wirbelsäulenchirurgie
Hufeland Klinikum – Standort Mühlhausen
Langensalzaer Landstraße 1
99974 Mühlhausen/Thüringen
2 www.diagnose-glioblastom.de
VORWORT
Liebe Patientinnen und Patienten, liebe Angehörige,
die Diagnose eines womöglich bösartigen Hirntumors raubt Betroffenen
und Angehörigen den Boden unter den Füßen.
Was tun, wen fragen, welchem Rat folgen?
Trotz umfangreichen Angebots in den modernen Medien ist es nicht
immer einfach, umfassende, verständliche und objektive Information zu
bekommen.
Die Autoren haben versucht, eine Broschüre und eine Internetseite zu
erstellen, die Ihnen die wichtigsten Fakten und Begriffe erklärt und bei der
Einordnung hilft.
Die Broschüre kann und soll das individuelle Gespräch mit Ihren
Behandlern nicht ersetzen. Wenn sie aber bei einer ersten Orientierung
hilft, hat sie ihren Zweck erreicht.
September 2020
Die Autoren
kontakt@diagnose-glioblastom.de 3
INHALTSVERZEICHNIS
FAKTEN 5
WAS IST EIN GLIOBLASTOM 6
SYMPTOME 8
THERAPIEÜBERBLICK 10
DIAGNOSTIK 12
OPERATION 16
NEUROPATHOLOGIE 20
STRAHLENTHERAPIE 28
CHEMOTHERAPIE 40
INDIVIDUELLE THERAPIEN 48
PRIMÄRTHERAPIE 50
REZIDIVTHERAPIE 53
REZIDIVTHERAPIE IM RAHMEN VON STUDIEN 58
STUDIEN 62
PSYCHOONKOLOGISCHE BETREUUNG 64
4 www.diagnose-glioblastom.de
FAKTEN
In Europa gibt es pro Jahr etwa 24.000 neu erkrankte Glioblastompatienten.
Im Vergleich zu anderen Tumoren z.B. der weiblichen Brust (400.000/Jahr),
der Prostata (375.000/Jahr) oder der Lunge (ca. 360.000/Jahr) sind Gliome,
damit auch das Glioblastom, eher selten (Daten für 2018, European Cancer
Information System ECIS).
Trotz umfangreicher Forschung konnte bisher nicht geklärt werden, was
die Ursachen für die Entwicklung von primären Hirntumoren wie dem
Glioblastom sind. Außer radioaktiver (ionisierender) Strahlung sind keine
Risikofaktoren für die Entwicklung von Glioblastomen bekannt, Vererbung
ist ungewöhnlich.
Die Behandlung ist schwierig, eine Heilung derzeit – anders als bei vielen
anderen Tumoren – nicht zu erreichen.
48
Tausend
24Tausend
4
Tausend
In Europa erkranken pro Jahr. Davon erkranken pro Jahr in In Deutschland erkranken pro
ca. 48.000 Menschen Europa ca. 24.000 Jahr ca. 4000 Menschen
an einem Hirntumor. an einem Gliom. an einem Gliom.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 5
WAS IST EIN GLIOBLASTOM
Glioblastome zählen zu den sogenannten diffus infiltrierenden
Hirntumoren, d.h. sie wachsen in gesundes Hirngewebe hinein.
Der Begriff „Gliom“ deutet auf die Vermutung hin, dass Glioblastome
dem Stützgewebe des Nervensystems, den sogenannten Gliazellen,
entstammen. Aufgrund seiner Eigenschaften stuft die Weltgesund-
heitsorganisation (WHO) die Glioblastome als Grad IV und damit als
aggressiven Tumor ein.
WHO Grad I histologisch gutartige Tumoren, die durch eine operative
Entfernung üblicherweise geheilt werden können
WHO Grad II histologisch gutartige, jedoch häufig infiltrativ wachsende Tumoren, die zu
Rezidiven neigen, ohne jedoch die Überlebenszeit wesentlich einzuschräken
WHO Grad III histologisch bösartige Tumoren, die mit einer Reduktion der Überlebenszeit
einhergehen
WHO Grad IV äußerst bösartige Tumoren, die mit einer deutlichen Reduktion der Überlebenszeit
einhergehen, sofern keine effektive Behandlung zur Verfügung steht
Hirnsubstanz hat zwei wesentliche Bestandteile:
Die eigentlichen Nervenzellen, Neurone mit der Aufgabe der
Informationsverarbeitung, und die Stütz- oder Klebesubstanz, genannt
Glia. Neurone teilen sich im Erwachsenenalter praktisch nicht mehr, wes-
halb echte Nervenzelltumoren selten sind. Gliazellen können allerdings
eine Vielzahl von Hirntumoren bilden, die man alle zusammen nach ihrer
Ursprungszelle „Gliome“ nennt.
Gliome werden aber nicht nur nach ihren mutmaßlichen Ursprungs-
zellen, sondern auch nach Wachstumsgeschwindigkeit bzw. Bösartig-
keit eingeteilt. Man unterscheidet die WHO-Grade I (gutartig) bis IV (sehr
schnell wachsend, bösartig).
Das häufigste Gliom ist das Glioblastom. Es ist bösartig und kann
bis heute nicht dauerhaft geheilt werden.
6 www.diagnose-glioblastom.de
Alle verfügbaren Behandlungsformen – Operation, Bestrahlung, Chemo-
therapie, elektrische Wechselfelder, Hitze und andere – versuchen den
Tumor zu verkleinern und sein Wachstum aufzuhalten, ohne dem
Patienten dabei zu schaden.
Die Verwendung von WHO-Graden erlaubt auch, das häufige Phänomen
der Entartung (maligne Progression) zu beschreiben. Viele Astrozytome
und Oligodendrogliome WHO Grad II und III können sich im Verlauf in
bösartigere Grad III- bzw. Grad IV-Tumore (Glioblastome) umwandeln.
Häufiger sind allerdings primäre (direkt entstandene) Glioblastome.
Heute werden bei der Einteilung von Gliomen auch molekulare
Veränderungen berücksichtigt. Besondere Bedeutung hat dabei
der Nachweis von Mutationen (genetischen Veränderungen) des
IDH1-Gens, der z.T. ganz einfach mit einer Immunfärbung an einem
Gewebeschnitt gelingt. Für die Diagnose eines Oligodendroglioms muss die
Neuropathologie den Verlust von Erbsubstanz der Chromosomen 1 und
19 nachweisen (LOH 1p/19q oder Kodeletion 1p/19q). Weitere für die
Diagnose wichtige molekulare Veränderungen betreffen u.a. die Gene
BRAF, TERT, ATRX und H3F3A. Die sogenannte Promotormethylierung des
MGMT-Gens spielt bei der Entscheidung für oder gegen eine Chemo-
therapie beim Glioblastom eine Rolle.
Abb. 1
Einordnung Glioblastom Hirntumore allgemein
Primäre Hirntumore
Gliome
Astrozytome
Glioblastome
kontakt@diagnose-glioblastom.de 7
SYMPTOME
Menschen, die an einem Glioblastom erkrankt sind, leiden zwar unter
Symptomen, doch ist deren Ausmaß und Ausprägung davon abhängig,
wo genau sich der Gehirntumor befindet.
Je nach betroffener Hirnregion kann es zu völlig unterschiedlichen
Symptomen kommen, was die Diagnose oft erschwert.
Allgemein treten die Symptome innerhalb weniger Wochen auf.
Das Gehirn hat innerhalb des Schädels keine Möglichkeit, dem raum-
fordernden Tumor auszuweichen oder sich den geänderten Druckverhält-
nissen anzupassen. So leiden die Betroffenen oft an Kopfschmerzen – vor
allem nachts oder am frühen Morgen. Des Weiteren berichten Patienten,
dass sich der Schmerz anfangs im Laufe des Tages von selbst bessert.
Anders als bei anderen Kopfschmerzen kehrt er bei Verdacht auf
hirneigenen Tumoren jedoch in regelmäßigen Abständen wieder.
Daneben finden sich bei
Patienten mit Glioblastom
häufiger folgende
Symptome, die aber auch bei allen
anderen Hirntumoren zu
beobachten sind:
• Schwindel
• Koordinationsprobleme
• Sehstörungen
• Krampfanfälle
• Wesensveränderungen
• Übelkeit
• Müdigkeit
• Abgeschlagenheit
8 www.diagnose-glioblastom.de
Die häufigsten Symptome im Überblick
• Neu auftretende epileptische Krampfanfälle
• Persönlichkeitsveränderungen
• Neurologische Herdzeichen
• Lähmung
• Sprachstörung
• Sehstörung
• Ungeschicklichkeit
• Zeichen erhöhten Hirndrucks
• Kopfschmerzen
• Übelkeit
• Erbrechen
• Bewusstseinstrübung
kontakt@diagnose-glioblastom.de 9
THERAPIEÜBERBLICK
DIAGNOSTIK
OPERATION
NEUROPATHOLOGIE
ANSCHLUSS-THERAPIEN
STRAHLENTHERAPIE
CHEMOTHERAPIE
10 www.diagnose-glioblastom.deINDIVIDUELLE THERAPIEN
PRIMÄR THERAPIE
REZIDIV THERAPIE
kontakt@diagnose-glioblastom.de 11DIAGNOSTIK 12 www.diagnose-glioblastom.de
kontakt@diagnose-glioblastom.de 13
DIAGNOSTIK
Am besten lassen sich Gliome in der Kernspintomographie (auch MR, MRT, NMR ) dar-
stellen. Es werden meist Bilder vor und nach Kontrastmittel gemacht, die man zur Be-
handlungsplanung undzurVerlaufskontrolle inregelmäßigen Abständen wiederholt.
Allergien auf das MR-Kontrastmittel sind selten. Allerdings können
Menschen mit Platzangst oder Lärmempfindlichkeit Probleme mit den
Aufnahmen haben, auch wenn die Röhren mittlerweile größer gewor-
den sind. Häufig hilft ein leichtes Beruhigungsmittel. Wenn ein MRT bei
Platzangst oder z.B. wegen eines Herzschrittmachers gar nicht mög-
lich ist, weicht man aufs Computertomogramm (CT) aus – kurze Röhre,
Röntgenstrahlen, jodhaltiges Kontrastmittel. Kontrastmittelallergien
sind hier häufiger, außerdem kann eine vorbestehende Schilddrüsen-
erkrankung weitere Medikamente erforderlich machen.
Die Aufnahmen bringen eine gewisse Strahlenbelastung mit sich,
ihre Aussagekraft ist etwas geringer als die eines MRT. Bei unklaren
Befunden werden Methoden genutzt, die etwas über den Stoffwechsel in
verdächtigen Bereichen aussagen:
Bei der Positronenemissionstomographie (PET) wird eine kleine
Menge eines Stoffes in eine Vene gespritzt, der von schnell
wachsenden (Tumor-) Zellen verbraucht oder eingebaut wird.
Oft sind es Zucker oder Aminosäuren, die man radioaktiv markiert und
anhand ihrer Strahlung wiederfindet.
14 www.diagnose-glioblastom.deDie histologische Bestätigung mithilfe von Biopsiematerial ist
obligat. Zur differenzialdiagnostischen Abklärung von entzündlichen
Erkrankungen, einschließlich Hirnabszess, Keimzelltumoren, primären
zerebralen Lymphomen oder Hirnmetastasen kann eine Liquordiagnostik
vorgenommen werden.
Eine Elektroenzephalographie (EEG) ist für die Beurteilung einer Epilepsie
indiziert. Eine neuropsychologische Untersuchung wird mitunter früh in
die Diagnostik integriert und kann folgende Aspekte umfassen:
• kognitive Funktionsbereiche (unter anderem höhere visuelle
Wahrnehmung, Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Sprache,
Zahlenverarbeitung, Exekutivfunktionen)
• qualitative Verhaltensbeschreibung
• Affekt und Ermüdung/Fatigue
• potentielle „Störvariablen“ wie Kopfschmerzen,
Medikamentennebenwirkungen oder eine reduzierte
Anstrengungsbereitschaft
kontakt@diagnose-glioblastom.de 15OPERATION 16 www.diagnose-glioblastom.de
kontakt@diagnose-glioblastom.de 17
OPERATION
Bei Glioblastomen ist die Operation der erste Schritt der Therapie.
Unterscheiden kann man Biopsien von den offenen Tumorresektionen:
Die offene Operation hat das Ziel, möglichst viel Tumormasse zu
entfernen, ohne dem Patienten einen Schaden zuzufügen. Allerdings
haben Gliome im Hirngewebe keine feste Grenze, sodass immer wieder
neu abgewogen werden muss, wie weit man bei der Operation geht.
Dazu haben sich in den letzten Jahren eine Reihe von Techniken
entwickelt:
5-ALA-Fluoreszenz
Der Patient trinkt einige Stunden vor dem Eingriff ein Medikament, das
nur in Tumorzellen zu einem Farbstoff umgewandelt wird. Eine Schwarz-
lichteinrichtung im OP-Mikroskop erzeugt in den Tumorzellen eine rötlich-
orange Fluoreszenz, an der sich der Operateur ausrichten kann. Die ersten
Stunden nach einer Operation mit 5-ALA sollten in relativer Dunkelheit
verbracht werden, weil das Medikament auch unter Kunstlicht eine Art
Sonnenbrand auslösen kann.
Neuronavigation
Vor der Operation werden Bilder (z.B. MRTs) des Tumors zu einem drei-
dimensionalen Datensatz verrechnet. Der lässt sich auf einem Bildschirm
oder direkt im Mikroskop auf das OP-Gebiet projizieren und zeigt Tumor-
grenzen oder auch wichtige, unbedingt zu schonende Strukturen an.
18 www.diagnose-glioblastom.deNeuromonitoring
Während des Eingriffs werden Strukturen inunmittelbarer Nachbar-
schaft des Tumors – meist durch elektrische Rezung im Gewebe –
auf Funktion getestet. Findet man eine Reaktion (z.B. Aktivierung eines
Muskels), wird die Tumorentfernung an dieser Stelle beendet.
Extremfall des Neuromonitorings ist die Wachoperation: Dabei bekommt
der geweckte – üblicherweise schmerz- und stressfreie – Patient während
der Tumorentfernung z.B. sprachliche Aufgaben. Wenn die elektrische Rei-
zung zu einem kurzen Ausfall der getesteten Funktion führt, ist die Grenze
der Tumorentfernung erreicht.
Biopsien
Biopsien, andere Bezeichnung auch „Probeexzisionen“ (PE), dienen zur
Sicherung der Diagnose – entweder, weil der Tumor für eine
weitergehende Entfernung zu ungünstig liegt oder weil man den
Verdacht eines Neuwachstums nach Therapie durch eine Probe klären
möchte, ohne einen offenen Eingriff durchzuführen. Biopsien gewin-
nen kleine (reiskorngroße) Gewebeproben und sind minimal invasiv.
Sie können in Narkose, aber auch unter Lokalanästhesie durchgeführt
werden. Biopsien werden oft von einem stereotaktischen Zielsystem
gelenkt. Dabei wird entweder ein Stereotaxierahmen am Kopf angebracht
oder die Neuronavigation benutzt.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 19NEUROPATHOLOGIE 20 www.diagnose-glioblastom.de
kontakt@diagnose-glioblastom.de 21
NEUROPATHOLOGIE
In das Aufgabenfeld der Neuropathologie gehört die histologische und molekulare
Diagnosesicherung des während der Operation entnommenen Tumorgewebes.
Hirntumore werden entsprechend der WHO-Klassifikation der
Tumoren des zentralen Nervensystems in vier Grade (I-IV) einge-
teilt, dabei entspricht Grad I einem gutartigen und Grad IV einem
bösartigen Tumor (s. S. 6). Das Glioblastom gilt als der häufigste bösartige
hirneigene Tumor bei Erwachsenen und ist definitionsgemäß ein WHO
Grad IV-Tumor. Glioblastome gehören zu den astrozytären Tumoren,
d.h. sie entstehen aus Astrozyten (Gliazellen) oder deren Vorläuferzellen
(neurale Stammzellen).
Der Schnellschnitt
Während der Operation wird häufig Tumorgewebe entnommen und di-
rekt als sog. „Schnellschnitt“ verschickt. Im Gegensatz zu dem Material,
welches für die ausführliche neuropathologische Diagnostik verwendet
wird, wird das Schnellschnittgewebe schockgefroren. Die mikroskopische
Betrachtung der Schnitte mit einfachen Färbungen erlaubt eine rasche
(binnen ca. 20 Minuten) und wegweisende Diagnosestellung und kann
möglicherweise das operative Vorgehen beeinflussen.
Da zusätzliche Untersuchungen (z.B. Molekularpathologie) mit dieser
Technik – besonders aus Zeitgründen – nicht möglich sind, wird aus dem
Ergebnis der Schnellschnittdiagnostik keine definitive Diagnose gestellt.
22 www.diagnose-glioblastom.deDie neuropathologische Diagnostik
Das entnommene Tumorgewebe wird fixiert und in Paraffin (Wachs)
eingebettet, es werden zahlreiche dünne Schnitte angefertigt. Das
Gewebe wird mit verschiedenen Spezialfärbungen gefärbt. Hier werden
neben der mikroskopischen Diagnostik sowohl immunhistochemische
Färbungen als auch molekularpathologische Untersuchungen durchge-
führt, was eine detaillierte Diagnostik ermöglicht und auch zur Diagnose-
stellung gefordert wird.
Mikroskopie
Bereits unter dem Mikroskop lässt sich mit großer Wahrscheinlichkeit das
Glioblastom diagnostizieren.
Typische mikroskopische Charakteristika des Glioblastoms sind
Tumorzellen mit langen Zellfortsätzen (typisch für astrozytäre Zellen),
eine ausgeprägte Vielfalt des Aussehens der Zellkerne (Kernpleomorphie),
Zeichen einer erhöhten Zellteilung (erhöhte Mitose- und Proliferations-
rate), kollektiver Tumorzelluntergang (Nekrose) aufgrund von schnellem
Wachstum und dadurch entstehendem Mangel an Sauerstoff und Nähr-
stoffen, palisadenförmige Anordnung der lebenden Tumorzellen im
Randbereich der Nekrose, Bildung neuer Gefäße (mikrovaskuläre Pro-
liferation) zur Kompensation des schnellen Wachstums und eventuell
Verstopfung von Tumorgefäßen (Thrombosierung) aufgrund von
Veränderungen im Blutfluss.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 23NEUROPATHOLOGIE
IDH1/2 Mutation
Die Immunhistochemie, eine Methode, bei der mit Hilfe von markier-
ten Antikörpern tumor-spezifische Proteine sichtbar gemacht werden
können, kommt zum Nachweis von Mutationen in dem Stoffwechsel-
enzym Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) zur Anwendung. Glioblastome mit
einer Mutation in einem der beiden IDH-Gene (am häufigsten IDH 1 und
sehr selten IDH 2) haben eine deutlich bessere Prognose im Vergleich zu
Tumoren mit intaktem IDH (IDH-Wildtyp).
IDH-mutierte Glioblastome werden als sekundäre Glioblastome
bezeichnet, da sie i.d.R. aus niedriggradigeren Gliomen entstehen (WHO
Grad II oder WHO Grad III). Diese finden sich überwiegend bei jüngeren
Patienten.
Mit der immunhistochemischen Färbung können ca. 85-90% der IDH-Mu-
tationen nachgewiesen werden. Bei immunhistochemisch negativem
Befund wird bei klinischem Verdacht auf ein sekundäres Glioblastom (z.B.
junges Alter, vorbekanntes low-grade Gliom) eine IDH1 und 2- Sequenzie-
rung durchgeführt.
GFAP und olig2
Diese beiden Marker werden mithilfe von Immunhistochemie nach-
gewiesen. Beide sind sowohl in primären als auch in sekundären
Glioblastomen vorhanden, haben aber keine prognostische Relevanz. Sie
dienen lediglich der Diagnosesicherung eines Glioblastoms, da sie zeigen,
dass der Tumor von Astrozyten (GFAP) bzw. Gliazellen generell (olig2) ab-
stammt.
24 www.diagnose-glioblastom.deMGMT-Promotormethylierung
Die Methyl-Guanin-Methyl-Transferase (MGMT) ist ein DNA-Reparatur
Enzym, d.h. es kann, wenn z.B. das Erbgut von Tumorzellen (DNA) durch
Strahlen- oder bestimmte Chemotherapeutika geschädigt wird, dieses
wieder reparieren und die applizierte Chemotherapie weniger wirksam
machen. Wird hingegen eine Methylierung des MGMT-Promotors nach-
gewiesen, wird das Enzym in seiner Funktion ausgeschaltet, und der
Tumor kann entsprechend die durch Chemotherapie verursachten
Schäden am Erbgut nicht mehr reparieren. Dies erklärt, dass MGMT-
methylierte Tumoren besser auf bestimmte Chemotherapeutika (z.B.
Temozolomid und Lomustin) ansprechen und damit die Überlebenszeit
dieser Patienten durch die Gabe von Chemotherapeutika im Vergleich zu
Patienten mit nicht-methylierten Glioblastomen nachweislich verlängert
werden kann. Damit gilt der MGMT-Methylierungsstatus als ein wichti-
ger Marker für das Ansprechen auf eine adjuvante Strahlen- und Chemo-
therapie und ist oft hilfreich bei Therapieentscheidungen.
Die Bestimmung des MGMT-Methylierungsstatus ist eine
molekularpathologische Diagnostik, sie erfolgt im Rahmen einer PCR
(Polymerasekettenreaktion) oder DNA-Sequenzierung.
Ki67 (MIB-1) Proliferationsindex
Dieser Marker wird auch mittels Immunhistochemie sichtbar gemacht
und zeigt die Teilungsrate der Tumorzellen an. Er hat keinen unmittelbaren
diagnostischen Wert, kann aber dem Neuropathologen helfen zwischen
einem gutartigen und bösartigen Tumor zu unterscheiden. Bösartige
Tumoren, wie z.B. das Glioblastom, haben eine hohe Teilungsrate entspre-
chend einem hohen Anteil Ki67 positiver Tumorzellen >10%).
kontakt@diagnose-glioblastom.de 25NEUROPATHOLOGIE
TERT-Promoter
TERT (Telomerase reverse Transkriptase) ist ein Enzym, welches
Verluste an den Enden (sog. Telomere) der Chromosomen (Trä-
ger der Erbinformation) nach der Zellteilung wiederherstellt. Bei
Glioblastomen können Mutationen im Bereich des TERT-Promoters
auftreten, die dazu führen, dass das Enzym eine verstärkte Aktivität
aufweist und damit durch Stabilisierung der Chromosomenenden
das Tumorzellwachstum gefördert wird. Glioblastome mit einer TERT
Mutation gehen mit einer schlechteren Prognose einher. TERT Mutationen
finden sich insbesondere bei IDH-Wildtyp Glioblastomen. Die Mutations-
analyse erfolgt über eine DNA-Sequenzierung der entsprechenden
Genabschnitte.
ATRX
Ähnlich wie TERT kontrolliert ATRX (α-thalassemia/mental retardation
syndrome Xlinked-) Gen das Telomerwachstum. Mutationen in dem ATRX
Gen können zu einem ATRX Verlust führen und sind im Gegensatz zu TERT-
Promotor Mutationen häufig bei sekundären Glioblastomen zu finden.
Der Nachweis eines ATRX-Verlustes erfolgt über immunhistochemische
Färbungen.
P53
Mutationen im Bereich des Tumorsuppressors P53 finden sich am
häufigsten bei sekundären Glioblastomen. Eine prognostische Relevanz ist
bisher nicht bekannt. Der Nachweis erfolgt über immunhistochemische
Färbungen.
26 www.diagnose-glioblastom.deBiomarker
Differenzierung von primären und sekundären Glioblastomen
Generell tragen sämtliche ergänzenden molekularbiologischen
und immunhistochemischen Untersuchungen dazu bei, zwischen
einem primären und einem sekundären Glioblastom zu unterscheiden.
Die Prognose bei sekundären Glioblastomen, welche i.d.R. aus niedrig-
gradigeren Gliomen entstehen, ist vergleichsweise besser, es sind häu-
figer jüngere Patienten betroffen. In der unten stehenden Tabelle findet
sich eine Übersicht über die Ausprägung der genannten Biomarker bei
primären und sekundären Glioblastomen.
Primäres Glioblastom Sekundäres Glioblastom
IDH Wildtyp mutiert
TERT-Promotor häufig mutiert selten mutiert
ATRX erhaltene Expression ATRX Verlust häufig
P53 selten mutiert häufig mutiert
kontakt@diagnose-glioblastom.de 27STRAHLENTHERAPIE 28 www.diagnose-glioblastom.de
kontakt@diagnose-glioblastom.de 29
STRAHLENTHERAPIE
Die Strahlentherapie (Radiotherapie) stellt – neben Operation und
Chemotherapie – die dritte Säule der modernen Hirntumortherapie dar.
Durch die Behandlung mit ionisierender Strahlung werden
Tumoren unter Kontrolle gehalten oder zerstört. Häufig kommen
sogenannte multimodale Therapiekonzepte zum Einsatz. Dabei wer-
den verschiedene Behandlungsmöglichkeiten miteinander kombiniert.
So kann einer operativen Tumorentfernung etwa eine kombinierte
Radiochemotherapie (Strahlentherapie kombiniert mit Chemotherapie)
folgen.
In den meisten Fällen bildet die Operation den ersten therapeutischen
Schritt mit Entfernung des sichtbaren Tumors oder auch zur Entlastung,
um vorliegende Beschwerden zu verringern. Oft ist die Operation jedoch
nicht dazu in der Lage, den Tumor verlässlich zu entfernen, ohne mikrosko-
pisches Resttumorgewebe zu hinterlassen. Häufig zeigen Hirntumoren die
Eigenschaft, in das umgebende Hirngewebe zu infiltrieren, ohne dass die-
se Zellverbände mit bloßem Auge während der Operation oder aber vor
der Operation mit Hilfe bildgebender Verfahren entdeckt werden können.
30 www.diagnose-glioblastom.deAusgedehntere Operationen mit dem Ziel, diese möglichen Zellverbän-
de zu entfernen, sind in der Regel unmöglich, da sonst unvertretbare
neurologische Ausfälle verursacht würden. Daher ist das wesentli-
che Ziel der Bestrahlung in diesen Situationen, etwaige verbliebene
Zellverbände an weiterem Wachstum zu hindern oder aber auch sichtbares
Tumorgewebe, das aufgrund der Lokalisation chirurgisch nicht vollständig
entfernbar ist, zu beseitigen oder so zu behandeln, dass es nicht weiter-
wächst.
Hieraus resultiert in den meisten Fällen die Notwendigkeit für eine
Strahlenbehandlung der sogenannten „erweiterten Tumorregion“. Das
heißt, dass ausschließlich das Gebiet des ursprünglichen Tumorsitzes und
Gebiete möglicher Tumorinfiltration strahlentherapeutisch behandelt
werden.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 31STRAHLENTHERAPIE
Was ist Strahlentherapie?
Die Strahlentherapie ist nach der Operation die wichtigste
Behandlungsmaßnahme bei Tumoren des Zentralnervensystems.
Durch intensive Forschung von Medizinern, Biologen und Physikern hat
sich in den letzten Jahren eine eigenständige Disziplin entwickelt, die in
enger Kooperation mit den anderen beteiligten Fachgebieten, vor allem
der Neurochirurgie und Neurologie, eine optimierte Gesamtbehandlung
bei Hirntumoren erreichte.
Durch die Entwicklung moderner Bestrahlungsgeräte (Linear-
beschleuniger) wurde die Voraussetzung geschaffen, auch in der
Tiefe des Körpers gelegene Tumoren zu bestrahlen. Hierdurch werden
Nachbarorgane und auch die Hautoberfläche weitgehend geschont.
Unabdingbare Voraussetzung für die Durchführung einer optimierten
Strahlentherapie ist die Einführung computergestützter Bestrahlungs-
planungssysteme, die eine individuell ausgerichtete Bestrahlung errei-
chen, mit dem Ziel, die Heilungsraten zu optimieren und etwaige Neben-
wirkungen zu reduzieren. Dabei wird der Patient in ein virtuelles dreidi-
mensionales Koordinatensystem gebracht, die Strahlen fokussieren den
Tumorbereich aus verschiedenen Raumrichtungen. Hierzu ist es jedoch
wichtig, den Tumor exakt zu identifizieren.
Die modernen bildgebenden Verfahren sind hierzu in der Lage:
Der Tumor kann von Normalgewebe exakt abgegrenzt werden,
sodass sich in den letzten Jahren hochpräzise Bestrahlungstechniken
entwickeln konnten.
32 www.diagnose-glioblastom.deDie medizinisch einsetzbare Strahlung wird heute durch hochmoderne
„Linearbeschleuniger“ erzeugt. Es entsteht hierbei eine „hochenerge-
tische Röntgenstrahlung“, die dazu in der Lage ist, in größere Körpertiefen
vorzudringen.
Moderne Bestrahlungsplanungssysteme können unter Zuhilfenahme
der modernen bildgebenden Verfahren diese Strahlung im gewünsch-
ten Zielgebiet fokussieren. Hierbei werden unterschiedliche Strahlen-
therapiefelder eingesetzt, die aus unterschiedlichsten, individuell
ausgerichteten Richtungen eingestrahlt werden.
Wie ist das Wirkprinzip der Bestrahlung?
Ionisierende Strahlung erzeugt Schäden am Erbgut der bestrahlten
Zellen und kann dadurch Zellteilungen verhindern und Zellen zum
Absterben bringen.
Gesundes Gewebe besitzt Reparaturmechanismen, durch die
entstandene Schäden in der Erbinformation beseitigt werden können.
In Krebszellen funktionieren diese Mechanismen oft nur eingeschränkt.
Dadurch erklärt sich, dass viele bösartige Tumoren besonders empfindlich
auf ionisierende Bestrahlung reagieren.
Bei der Strahlentherapie wird eine hohe Strahlendosis in einen lokal eng
begrenzten Bereich, das sogenannte Zielvolumen (bestehend aus dem
Tumor und seinem Ausbreitungsgebiet) eingestrahlt. Ziel ist es, den
Tumor zu vernichten. Gleichzeitig sollen benachbarte strahlen-
empfindliche Organe und Gewebe (sogenannte Risikoorgane) geschont
werden.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 33STRAHLENTHERAPIE
Welche Unterschiede der Verfahren gibt es?
Bestrahlung der Tumorregion
Die Behandlung konzentriert sich auf das Tumorbett einschließlich eines
Sicherheitssaums mit möglichem (mit üblichen bildgebenden Verfah-
ren nicht nachweisbarem = subklinischem) Befall (in der Regel 2,0 cm).
Zur Optimierung der Bestrahlung werden individuell computergestützte
Bestrahlungspläne angefertigt, um möglichst viel umgebendes Gewebe
zu schonen (z. B. bei niedrig- und hochmalignen Gliomen).
Die Anwendung individualisierter Gesichtsmasken oder Aufbiss-
techniken ist Grundvoraussetzung, um eine exakte Lagerung des Kop-
fes zu erreichen. Das zu bestrahlende Gebiet umfasst den im CT oder
MRT sichtbaren Tumor unter Einschluss von Arealen mit möglicher
Tumorinfiltration.
Die Vorteile der computergestützten Bestrahlungsplanung sind die
exakte Lokalisierung des Bestrahlungs- gebiets sowie eine präzise Abgren-
zung kritischer Organe wie des Hirnstamms und der Sehbahnkreuzung
(Chiasma). Die Computer- tomographie gewinnt für die physikalische
Bestrahlungsplanung zusätzlich Dichtewerte, die für die Bestrahlungs-
planung notwendig sind, sodass eine individualisierte, optimale
Feldanpassung und Dosisverteilung berechnet werden kann.
34 www.diagnose-glioblastom.deStereotaktische Einzeitbestrahlung /
Linearbeschleuniger-gestützte Systeme oder Gamma Knife
Das Ziel der stereotaktischen Einzeitbehandlung besteht darin, eine klinisch
ausreichende Dosis innerhalb des Tumors zu applizieren und eine
Mitbestrahlung normalen, umgebenden Hirngewebes auszuschließen.
Es können mit einer Einzeitbestrahlung gut abgegrenzte Tumoren
geringer Ausdehnung exakt und hochdosiert bestrahlt werden. Die
stereotaktische Einzeitbestrahlung kommt typischerweise bei
einzelnen Hirnmetastasen (nicht mehr als drei Herde), Gefäßmiss-
bildungen und gutartigen Tumoren, die vom Hörnerven ausgehen
(Akustikusneurinome), zum Einsatz.
Linearbeschleuniger-gestützte Systeme und das Gamma Knife
unterscheiden sich lediglich in technischen Einzelheiten, nicht aber im
medizinischen Einsatzgebiet. Der wesentliche technische Unterschied
zwischen beiden Systemen liegt in folgendem:
Gamma Knife:
Über 200 einzelne Telecobaltquellen produzieren ein Strahlungs-
bündel mit kleinstem Durchmesser. Die Bündel kreuzen sich in einem Punkt.
Die Bündelung wird durch einen speziellen Helm erreicht.
Linearbeschleunigergestützte Systeme:
Der erzeugte Strahl wird mit einem speziellen röhrenförmigen
Aufsatz kleinsträumig eingegrenzt. Dieser Strahl wird über mehrere Kreis-
bögen geführt und konzentriert sich in einem definierten Schnittpunkt
(Isozentrum). Hierdurch wird eine maximale Fokussierung erreicht (wie in
einem Brennglas).
kontakt@diagnose-glioblastom.de 35STRAHLENTHERAPIE
Ganzhirnbestrahlung (unter Einschluss der Meningen, sog. „Helmfeld“)
Die Bestrahlung erfolgt über zwei seitliche Felder, die um 180 Grad
aufeinander stehen. Das Zielgebiet umfasst bei Metastasen die Hirnstruk-
turen, bei Leukämien aber auch die äußeren Hirnwasserräume, die sich
entlang der äußeren Hirnhäute (Meningen) erstrecken. Letztere Gebiete
müssen häufig in das Therapiefeld integriert werden, da hier Tumorzellen
(vorwiegend beim Medulloblastom, Keimzelltumoren und bei
Leukämien) über den Hirnwasserfluss verschleppt werden können. Eine
unzureichende Erfassung ist daher mit einem erhöhten Risiko für einen
Rückfall der Tumorerkrankung verbunden, sodass sich eine besonders
sorgfältig durchgeführte Bestrahlungstechnik entscheidend auf die
Behandlungsergebnisse auswirkt. Durch spezielle Blenden wird das
übrige Gewebe des Kopfes (Augen/Gesichtsbereich, Mundhöhle und Ra-
chen) aus dem Bestrahlungsfeld herausgelassen.
Strahlenbehandlung der Neuroachse
Das Gehirn und der Spinalkanal werden bei Tumoren mit spinaler Aus-
saat bestrahlt (Medulloblastom, Keimzelltumoren, Lymphome). Sie
besteht im Wesentlichen aus der „Helmtechnik“ (siehe oben) und daran
anschließenden spinalen Bestrahlungsfeldern. Eine reproduzierbare Lage-
rung mit entsprechenden Fixationshilfen bildet die Voraussetzung für eine
exakte Feldeinstellung. Anschließend erfolgt in der Regel eine lokale
Strahlentherapie des ursprünglichen Tumorsitzes. Diese Bestrahlungs-
technik entspricht üblicherweise der o.g. Vorgehensweise.
36 www.diagnose-glioblastom.dekontakt@diagnose-glioblastom.de 37
STRAHLENTHERAPIE
Welche Dosis wird verabreicht?
Die für eine Tumorvernichtung notwendige Dosis richtet sich nach der
Strahlenempfindlichkeit des entsprechenden Tumors.
Hochmaligne Gliome benötigen eine Dosis bis 60 Gy, niedrig maligne
Gliome zwischen 45 und 54 Gy. Bei Hirnmetastasen wird üblicherweise
das gesamte Gehirn bis 30 Gy bestrahlt.
Je nach klinischen Umständen und ursprünglicher Tumorart können die
Dosisverschreibungen aber individuell angepasst variieren.
Vor Beginn der Radiotherapie wird die Höhe der Einzeldosis, die
Enddosis und die Anzahl der einzelnen Gaben (=Fraktionen) vom Radio-
onkologen festgelegt. In der überwiegenden Mehrheit orientiert sich das
vorgesehene Bestrahlungskonzept an bestimmten Standards oder an
den entsprechenden Therapieprotokollen für die Behandlung von Hirn-
tumoren, vor allem im Kindesalter.
Die Dosiskonzepte unterliegen daher auch einer weiteren Erforschung mit
dem Ziel, höhere Heilungschancen zu erreichen, aber auch gleichzeitig
etwaige Nebenwirkungsrisiken zu reduzieren.
38 www.diagnose-glioblastom.deLebensweise während der Strahlentherapie und Nebenwirkungen
Üblicherweise ist das akute Nebenwirkungsrisiko unter der Strahlen-
therapie so gering, dass eine Einschränkung des täglichen Lebens nur
selten notwendig ist. Vor allem während der Frühlings- und Sommer-
monate sollte jedoch darauf geachtet werden, direkte Sonneneinstrahlung
zu vermeiden. Einer Kopfbedeckung sollte der Vorzug gegeben werden.
Ebenso sollten auch Schwimmen oder Saunagänge während der Behand-
lungszeit und ca. 4-6 Wochen danach nicht durchgeführt werden. Weitere
Einzelheiten bespricht der betreuende Radioonkologe mit dem Patienten.
Nachsorge und Spätfolgen
Bei Abschluss der Bestrahlung erfolgt üblicherweise eine Kontrollun-
ter-suchung. Hierbei wird das therapeutische Ergebnis, die etwaigen
Nebenwirkungen unter Therapie und das weitere Vorgehen bespro-
chen. Hierzu gehören auch die weiteren möglicherweise notwendigen
Medikamente, die Hautpflege und die Lebensweise. In Einzelfällen
kommen zusätzliche Chemotherapien in Frage. Häufig wird ein kurzfristiger
Kontrolltermin anberaumt, vor allem dann, wenn bei Abschluss der Radio-
therapie Nebenwirkungen festzustellen sind. Die weitere Nachsorge erfolgt
interdisziplinär, d.h. in Zusammenarbeit mit den Kollegen der Neurochirurgie
und der Neurologie. Es erfolgen regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen, die
auch teilweise innerhalb spezieller Behandlungsprotokolle nach bestimm-
ten Rhythmen vorgeschrieben sind. Innerhalb des Nachsorgeprogrammes
ist es notwendig, dass der betreuende Radioonkologe den betroffenen
Patienten mindestens einmal pro Jahr sieht.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 39CHEMOTHERAPIE 40 www.diagnose-glioblastom.de
kontakt@diagnose-glioblastom.de 41
CHEMOTHERAPIE
Was versteht man unter Chemotherapie?
Unter Chemotherapie versteht man die Behandlung mit sogenannten
Zytostatika. Zytostatika sind Zellgifte, die besonders sich schnell teilende Zellen
wie z.B. Tumorzellen angreifen.
Diese Medikamente können das krankhafte Zellwachstum der Tumoren
hemmen und damit den Tumor verkleinern oder sogar ganz zerstören.
Es gibt verschiedene Zytostatikaklassen, die an unterschiedlichen Stellen
des Zellstoffwechsels angreifen.
Manchmal werden auch mehrere Zytostatika miteinander kombiniert, um
die wachstumshemmende Wirkung zu verstärken. Die Chemotherapie ist
eine sogenannte „systemische“ Therapie, die im ganzen Körper wirkt und
Absiedelung in andere Organe oder Gewebe verhindern soll.
42 www.diagnose-glioblastom.deWann wird bei Hirntumoren eine Chemotherapie durchgeführt?
Der Einsatz einer Chemotherapie hängt von der Lokalisation und dem
Grad der Bösartigkeit des Tumors ab.
Ist eine Chemotherapie indiziert, wird bei Patienten mit Hirntumoren die
Chemotherapie nach der Operation und histologischen Sicherung des
krankhaften Prozesses angewendet.
Die Chemotherapie erfolgt dann entweder vor der Strahlentherapie („neo-
adjuvante Therapie“), gleichzeitig mit der Strahlentherapie („begleitende
Therapie“) oder nach der Strahlentherapie („adjuvante Therapie“).
In einigen Fällen ist die Chemotherapie auch ohne begleitende oder
vorangegangene Operation bzw. Strahlentherapie möglich und sinnvoll.
Kommt es trotz Einsatz der Chemotherapie zu einem erneuten Tumor-
wachstum, so wird die Chemotherapie intensiviert oder auf ein anderes
Therapieregime umgestellt („Rezidivtherapie“).
kontakt@diagnose-glioblastom.de 43CHEMOTHERAPIE
Wie ist der Ablauf einer Chemotherapie?
Die Blut-Hirn-Schranke ist eine natürliche Barriere, die das Gehirn vor
eindringenden Giftstoffen schützen soll.
Zur Chemotherapie von Hirntumoren werden deshalb Medikamente
eingesetzt, die diese Blut-Hirn-Schranke passieren können. Man spricht
auch davon, dass ein Medikament „liquorgängig“ sein muss, d.h. in die Ge-
hirn- und Rückenmarksflüssigkeit aufgenommen werden kann.
Dies trifft nur für eine geringe Anzahl von Zytostatika zu. Zu den
Zytostatika, die heute bei Hirntumoren eingesetzt werden, gehören
insbesondere alkylierende Substanzen wie Temozolomid oder
Nitrosoharnstoffe (z.B. CCNU), Mitosehemmstoffe wie VP16 (Etoposid)
oder Platinverbindungen (Cisplatin, Carboplatin).
44 www.diagnose-glioblastom.deWelche Medikamente gibt es?
Je nach Medikament und Therapiekonzept kann die Chemotherapie
entweder als Kapsel (orale Gabe) eingenommen oder über die Vene als
Infusion (intravenöse Gabe) verabreicht werden.
In Ausnahmefällen wird das Zytostatikum auch direkt in das Liqoursystem
über ein spezielles Reservoir verabreicht. In den meisten Fällen kann die
Behandlung ambulant erfolgen, das heißt, eine stationäre Aufnahme ist
nicht erforderlich. Bei schlechten Venenverhältnissen ist u.U. die Anlage
eines sogenannten Ports (spezielle Kammer, die unter der Haut liegt und
mit einer Vene in Verbindung steht) notwendig, um die Medikamente
sicher infundieren zu können. Ansonsten könnten – in Abhängigkeit von
der Art des Medikamentes – Hautreizungen bis hin zu Gewebenekrosen
auftreten, wenn die Chemotherapie neben die Vene läuft („Paravasat“).
Die Chemotherapie läuft üblicherweise in Zyklen ab, d.h. nach Einnahme
der Medikamente werden Therapiepausen von 1-4 Wochen eingelegt.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 45CHEMOTHERAPIE 46 www.diagnose-glioblastom.de
Welche Nebenwirkungen können auftreten?
Die Nebenwirkungen sind abhängig von der Art der Chemotherapie.
Grundsätzlich besteht das Problem, dass durch die Chemotherapie auch
gesunde, sich schnell teilende Zellen angriffen werden.
Die Nebenwirkungen der Zytostatika betreffen deshalb – je nach Subs-
tanz in unterschiedlichem Ausmaß – die Haarwurzeln, die Schleimhäute in
Magen und Darm und das blutbildende System im Knochenmark.
Es kann daher zu Haarausfall, Entzündungen der Mundschleim-
häute, Übelkeit und Erbrechen, Durchfall und Blutbildver-
änderungen kommen. Eine Foge der Blutbildveränderungen, die oft erst
einige Zeit nach der Behandlung einsetzt, ist die Verringerung der weißen
Blutkörperchen („Leukozyten“) und damit eine Schwächung der Krank-
heitsabwehr. Seltener sind Gerinnungsstörungen durch zu wenige
Thrombozyten oder eine Blutarmut („Anämie“) durch Mangel an roten
Blutkörperchen („Erythrozyten“). Das Blutbild muss daher während einer
Chemotherapie regelmäßig kontrolliert werden.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 47INDIVIDUELLE THERAPIEN 48 www.diagnose-glioblastom.de
kontakt@diagnose-glioblastom.de 49
INDIVIDUELLE THERAPIEN
PRIMÄRTHERAPIE
Die sogenannte Primärtherapie erfolgt in den meisten Fällen bei der Erstdiagnose
eines Glioblastoms. Hierbei wird in der Regel das sogenannte Stupp-Schema (s.u.)
angewendet.
Die Entscheidung, welche Therapie für die Behandlung des Glioblastoms
bei Erstdiagnose am ehestens in Frage kommt, trifft die behandelnde
Ärztin oder der Arzt in Abhängigkeit von der Tumorlokalisation, der Größe
des Tumors, dessen Ausdehnung und dem Zustand des Patienten.
50 www.diagnose-glioblastom.deIm Folgenden – ohne Anspruch auf Vollständigkeit oder
wissenschaftlich korrekte Wichtung – ein Überblick verbreitete Therapieformen:
Stupp-Schema
Das Stupp-Schema ist nach seinem Erstbeschreiber benannt und sieht vor,
dass Patienten mit histologisch gesichertem Glioblastom einer Radio- und
Chemotherapie zugeführt werden. Sie besteht aus einer fraktionierten
Bestrahlung mit je 2 Gy an 5 Tagen der Woche über einen Zeitraum von
6 Wochen. Zusätzlich erhält der Patient über die Dauer der Radiothera-
pie täglich 75 mg Temozolomid pro Quadratmeter Körperoberfläche.
Nach der Radiotherapie erfolgen sechs Behandlungszyklen á 28 Tage mit
150-200 mg Temozolomid pro Quadratmeter Körperoberfläche an jeweils
5 Behandlungstagen (5/28-Zyklus).
Tumortherapiefelder „elektrische Wechselfelder“ - OPTUNE®
Bei der Therapie mit den sogenannten elektrischen Wechselfeldern ist das
Ziel, die Zellteilung in Hirntumoren durch elektro- magnetische Wellen zu
verlangsamen. Nach Operation und Abschluss einer Bestrahlung erhält
der Patient eine Gerätschaft, die im Wesentlichen aus wechselbarem Akku
und Wellengenerator besteht und in einem kleinen Rucksack mitgeführt
werden kann. Auf die rasierte Kopfhaut werden (in der Regel vier)
großflächige Elektrodenpflaster geklebt, die über Kabel mit dem
Generator verbunden sind und ein elektromagnetisches Wechselfeld im
Gehirn erzeugen. Das Gerät sollte möglichst rund um die Uhr genutzt
und nur zur Hautpflege abgenommen werden. Die wachstumshemmen-
de Wirkung der Technik wurde in einer großen Studie geprüft und gilt als
erwiesen.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 51INDIVIDUELLE THERAPIEN
CeTeG/NOA-09 Studie
Diese abgeschlossene Phase III Studie hat die Wirksamkeit einer Kombinations-
therapie aus CCNU (Lomustin) mit TMZ (Temozolomid) gegenüber der Standard-
therapie mit Temozolomid alleine in der Primärtherapie bei Patienten mit
neudiagnostiziertem MGMT-methyliertem Glioblastom untersucht.
Auswertung der CeTeG/NOA-09 Studie
Insgesamt wurden 141 Patienten in einen der folgenden Studienarme
randomisiert und in die Studie eingeschlossen:
Experimenteller Arm
Bis zu 6 Zyklen Lomustin 100mg/m2 KOF an Tag 1 plus Temozolomid
100-200mg/m2 KOF an Tagen 2-6 im Rahmen eines 6-Wochen Zyklus in
Kombination mit einer Radiotherapie (59-60Gy).
Kontrollarm
Temozolomid 75mg/m2 KOF pro Tag mit konkomitanter Radiotherapie
(59-60Gy), gefolgt von 6 Zyklen Temozolomid 150-200mg/ m2 KOF pro
Tag an 5 von 28 Tagen („Stupp-Schema“).
Im Vorfeld zu dieser Studie konnte im Rahmen einer Phase II Studie die
Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Temozolomid und Lomustin
nur für Patienten mit MGMT-methyliertem Glioblastom
nachgewiesen werden.
Diese Studie ergibt Anhalte dafür, dass die Kombinationstherapie aus
Temozolomid und Lomustin in dieser selektierten Patientengruppe mit
einem Überlebensvorteil einhergeht und der Standardtherapie überlegen
ist. Die geringe Anzahl an eingeschlossenen Patienten muss jedoch bei
der Interpretation der Ergebnisse bedacht werden.
52 www.diagnose-glioblastom.deINDIVIDUELLE THERAPIEN - REZIDIVTHERAPIE
REZIDIVTHERAPIE
Kommt es zu einem erneuten Tumorwachstum, spricht man von einem Rezidiv.
Zur Rezidivtherapie gibt es bis heute keine Behandlung nach
Leitlinien.
Es gibt in der Rezidivtherapie verschiedene Behandlungsansätze;
diese sind abhängig von:
• Tumorlokalisation
• Größe des Tumors
• Tumorausdehnung
• Zustand des Patienten
Weitere Optionen werden abhängig gemacht von der Verträglichkeit der
bisherig erfolgten Therapien und natürlich dem Patientenwunsch.
In den letzten Jahren hat es eine Unmenge an Studien und neuen
Therapieansätzen bei der Glioblastomtherapie gegeben. Das Wissen zu
weiteren Therapien ist im Fluss, und mitunter wird auch nach Kräften
gestritten, sodass die Orientierung hier nicht einfach ist.
Informationen über neue Entwicklungen in der Glioblastomtherapie
erhalten Sie zum Beispiel beim Hirntumor-Informationsdienst
(Tel. 03437.702 702) der Deutschen Hirntumorhilfe.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 53INDIVIDUELLE THERAPIEN - REZIDIVTHERAPIE
Hyperthermie mit Nanopartikeln (NanoTherm®)
Prinzip ist die Behandlung des Hirntumors durch Hitze, falls möglich
zusammen mit einer Bestrahlung (s.o.). Dazu werden metallische
Nanopartikel in den Hirntumor eingebracht und dann in einem
NanoAktivator zur Erzeugung magnetischer Wechselfelder erhitzt.
Die Technologie ist seit 2010 europaweit für die Behandlung von
Glioblastomen zugelassen.
Thermoablation
Thermoablation ist ein Überbegriff für alle Verfahren, bei denen das
Wirkprinzip auf der direkten Gewebezerstörung durch Hitze beruht.
Bei Verwendung von Nanopartikeln werden im Bereich des Glioblastoms
durch das magnetische Wechselfeld Temperaturen über 46 Grad erzeugt,
die über ca. 1 Stunde einwirken. Dabei treten irreversible Zellschäden auf.
Das Einbringen der Nanopartikel in das Glioblastom erfolgt durch den
Neurochirurgen mittels eines operativen Eingriffs.
Im Anschluss erfolgt eine einstündige Behandlung in dem
NanoAktivator (siehe Bild) um die Krebszellen durch die lokal auf den
Tumor begrenzte Erwärmung zu zerstören.
54 www.diagnose-glioblastom.dekontakt@diagnose-glioblastom.de 55
INDIVIDUELLE THERAPIEN - REZIDIVTHERAPIE
Hyperthermie (ggf. in Kombinationstherapie)
Der Tumorbereich wird für eine Stunde kontrolliert auf eine Tempera-
tur von mindestens 41-43 Grad Celsius gebracht. Im Unterschied zur
Thermoablation wird erkranktes Gewebe dabei nicht direkt abgetötet.
Allerdings reagieren Krebszellen empfindlicher auf Wärme als
gesunde Körperzellen: Durch Hyperthemie werden Tumorzellen für
Begleittherapien (z.B. Strahlen- oder Chemotherapie) sensibilisiert und
deren Wirksamkeit erhöht. Zur thermischen Abdeckung des gesamten
Tumorareals werden in der Regel im Innern des Tumors höhere, auch
thermoablative Temperaturen erzeugt, die mit Hilfe der Magnetfeldstärke
kontaktlos von außen einstellbar sind.
Die Temperatur im Innern des Tumors wird dabei mittels eines sehr
dünnen Glasfaser-Temperatursensors während der gesamten
Behandlungszeit gemessen und aufgezeichnet.
56 www.diagnose-glioblastom.deDiese Behandlung wird üblicherweise zweimal pro Woche, insgesamt
sechsmal wiederholt.
Über die Zulässigkeit von Implantaten und metallischen Gegen-
ständen mit Abstand von mehr als 40cm zur Behandlungsregion muss vom
behandelnden Arzt entschieden werden.
Metallische Gegenstände und Implantate (z. B. Gelenke, Fixierschrauben,
Zahnersatz) innerhalb dieses Abstandes müssen entfernt oder ersetzt
werden, da sich diese Materialien während der Behandlung stark aufhei-
zen können.
Patienten mit nicht entfernbaren Implantaten wie Herzschrittmachern,
Defibrillatoren, Neurostimulatoren, Schultergelenkersatz oder ähnlichem
müssen derzeit von der Behandlung ausgeschlossen werden.
Weitere Informationen
finden Sie hier:
kontakt@diagnose-glioblastom.de 57REZIDIVTHERAPIE IM RAHMEN VON STUDIEN
Immuntherapie
Beim Glioblastom werden Faktoren ausgeschüttet, die das Immunsystem
hemmen. Im Rahmen der Immuntherapie wird versucht das Immun-
system des Körpers wieder zu aktivieren, z.B. durch Antikörper, die dieses
Hemmsystem deaktivieren. Beispiele sind hier die sogenannten Check-
point-Inhibitoren (Antikörper gegen den programmierten Zelltod-Rezep-
tor oder seine Liganden, PD1 und PDL1, sowie Antikörper gegen CTLA-4).
Hier seien u.a. Nivolumab und Pembrolizumab genannt.
Eine weitere Form der Immuntherapie ist die Verwendung von Impf-
stoffen, die sich gegen bestimmte und spezifische Merkmale des Tu-
mors richten. Ebenso können dem Patienten körpereigene Immunzellen
(i.d.R. dendritische Zellen) nach vorheriger Entnahme und Modifizierung
im Labor mit dem Ziel, dass sich die Zellen gegen den Tumor richten,
injiziert werden.
Es gibt ferner die Möglichkeit, körpereigene Zellen (z.B. T-Zellen) zu
isolieren und sie im Labor außerhalb des Körpers so genetisch zu
modifizieren (z.B. an einen chimären T-Zellrezeptor zu koppeln), dass
sie sich gegen bestimmte Oberflächenmerkmale des Tumors richten.
Im Anschluss werden dem Patienten die Zellen zurückinfundiert, und
man erhofft sich eine tumorspezifische langanhaltende Immunantwort
(sog. CAR T-Zellen Therapie).
58 www.diagnose-glioblastom.deEine weitere Therapieform sind onkolytische Viren. Viren können
genetisch so modifiziert werden, dass sie sich spezifisch in Tumorzellen
vermehren und diese abtöten.
Neben dem direkten Abtöten von Tumorzellen durch das Virus hat man
zeigen können, dass Tumorzellen auch indirekt durch Aktivierung des
Immunsystems eliminiert werden. Daher werden onkolytische Viren
häufig in der Kategorie der Immuntherapie genannt.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 59REZIDIVTHERAPIE IM RAHMEN VON STUDIEN
PHOTO-DYNAMISCHE THERAPIE (PDT)
Dabei handelt es sich um ein physikalisches Verfahren, bei dem
ein lichtempfindlicher Farbstoff in den Tumorzellen angereichert wird.
Nach Einstrahlung von Licht einer bestimmten Wellenlänge werden die
Tumorzellen zerstört. Ein Vorteil der PDT ist, dass diese Methode nicht mit
anderen Verfahren interagiert, d.h., es kann zusätzlich eine Strahlen- und
oder Chemotherapie durchgeführt werden.
TARGETED THERAPY (GEZIELTE TUMORTHERAPIE)
Diese Form von Krebstherapie umfasst neuartige Medikamente, die
sich direkt gegen bestimmte biologische, genetische und zytologische
Eigenschaften von Tumoren richten. Hierzu gehören beispiels-
weise gegen bestimmte Rezeptoren gerichtete Antikörper. Ein bekanntes
Beispiel hierfür ist Bevacizumab (Antikörper gegen VEGF). Zudem gibt es
Medikamente, die bestimmte Stoffwechselabfolgen im Tumor stören und
damit den Tumor gezielt angreifen (z.B. Proteasom-Inhibitoren).
60 www.diagnose-glioblastom.deGENTHERAPIE
Gentherapie allgemein bezeichnet das Einfügen von Erbinformationen
(DNA, RNA) in Körperzellen, um bestimmte Krankheiten zu behandeln.
Im Bereich der Tumortherapie werden Viren oder Stammzellen
(neurale oder mesenchymale) als Genfähren verwendet, um Gene in die
Tumorzellen oder das Tumorumfeld einzuschleusen. Zur Anwendung
kommen Suizidgene, deren Proteinprodukte als Enzyme fungieren und
sogenannte „prodrugs“ in toxische Moleküle umwandeln und somit die
Tumorzellen abtöten (Suizidgentherapie). Alternativ oder als Kombination
mit der Suizidgentherapie können Gene eingeschleust werden, die eine
Immunantwort gegen den Tumor aktivieren (Cytokine/Chemokine).
kontakt@diagnose-glioblastom.de 61STUDIEN
Auf der Internetseite www.diagnose-glioblastom.de finden Sie einen
Überblick über Studien, die derzeit im Rahmen der Erst- und Rezidiv-
diagnose bei Glioblastom in Deutschland durchgeführt werden.
62 www.diagnose-glioblastom.deAllgemeine Information zu Studien:
In vielen Behandlungszentren in Deutschland sowie in Europa werden im Rahmen der
Glioblastomtherapie klinische Studien angeboten.
• Monozentrisch „Die Studie findet in einer Klinik statt“
• Multizentrisch „Die Studie findet in mehreren Kliniken statt“
• Randomisierung „Die Patienten werden unter Verwendung des
Zufallsmechanismus einem Therapie- oder dem Kontrollarm
zugewiesen“
Patienten mit der Diagnose Glioblastom haben so die Möglichkeit, von
neuen experimentellen Therapieansätzen zu profitieren, die sonst in der
regulären Behandlung noch nicht verfügbar sind.
Zu beachten ist dabei, dass er Hoffnung auf eine bessere Lebensqualität
oder auf Heilung das Risiko möglicher Nebenwirkungen
entgegen stehen, für experimentelle Therapieansätze in der Regel noch
keine weitreichenden Erfahrungen bestehen - die sollen mit den Studien
ja erst gemacht werden.
Experimentelle-Therapieansätze in Form von klinischen Studien sind
keine Experimente am Menschen. Die Sicherheit der Patienten ist und
muss zu jedem Zeitpunkt gewährleistet sein. An die präklinischen Tests
(Labor- sowie Tierversuche), welche die Ausgangspunkte des Studienpro-
tokolls bilden, schließen sich drei Phasen der klinischen Prüfung an:
• In der Phase I (Toxizitätstest) werden die Toxizität und die
• Verträglichkeit einer neuen Substanz an sehr wenigen Patienten
untersucht.
• In der Phase II (Wirksamkeitstest) werden die Wirkungsweise, die
Art der Anwendung und die Dosis an einer größeren Patienten-
gruppe getestet.
• In der Phase III (Vergleich mit bewährten Methoden) wird bei
einer großen Zahl von Patienten getestet, ob die neue Therapie
überlegen ist.
• Sollten die Ergebnisse aller drei Phasen Sicherheit und Wirk-
samkeit einer Therapie belegen, wird ein Antrag auf Zulassung
gestellt.
Die Autoren dieser Broschüre und der Internetseite möchten alle
Patienten ermutigen, sich über die Möglichkeit zur Teilnahme an klini-
schen Studien zu informieren. Mit der Teilnahme an Studien schaffen Sie
Wissen für optimale Aufklärung und Therapie künftiger Patienten mit
derselben Diagnose.
kontakt@diagnose-glioblastom.de 63Sie können auch lesen
