Im Blickpunkt Information für Vertragspartner im Burgenland Januskinasen-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis Amputationen und Diabetes mellitus ...

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Im Blickpunkt Information für Vertragspartner im Burgenland Januskinasen-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis Amputationen und Diabetes mellitus ...
Im Blickpunkt
Information für Vertragspartner im Burgenland
Januskinasen-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis
Amputationen und Diabetes mellitus

33. Jahrgang, Nr. 2/Juni 2021                www.gesundheitskasse.at
Im Blickpunkt Information für Vertragspartner im Burgenland Januskinasen-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis Amputationen und Diabetes mellitus ...
2   02_2021

Therapie Aktiv –
Diabetes im Griff
ÖGK übernimmt Fortbildungskosten für Ärztinnen und Ärzte

Am Disease-Management-Programm „Therapie Aktiv - Diabetes im Griff“
beteiligen sich bereits über 97.000 Diabetikerinnen und Diabetiker.

Im Rahmen des Programms „Therapie Aktiv – Diabetes im          Gesundheitskasse übernommen. Der Einstieg in diese
Griff“ werden die Patientinnen und Patienten laufend inten-    Online-Schulung erfolgt über die Homepage der Akademie
siv betreut. Sie erhalten mehr Wissen und können mit der Er-   der Ärzte:
krankung im Alltag eigenverantwortlicher umgehen.              https://www.arztakademie.at/fortbildungsangebot/e-learning/
                                                               bzw. über das Portal von meindfp: https://www.meindfp.at/
Aufgrund der steigenden Zahl von Neuerkrankten bzw. neu
entdeckten Betroffenen ist es wichtig, auch genügend ärzt-     Vorteile von Therapie Aktiv:
liche Partnerinnen und Partner für diese Patientengruppe zu
finden.                                                        • Vermehrtes Wissen durch Ausbildungsmodule und
                                                                 Qualitätszirkel der Ärztekammer
Daher werden nun für die Dauer von einem Jahr ab sofort bis    • Zeitgemäße, ganzheitliche Betreuung chronisch Kranker
Mai 2022 die Fortbildungskosten der Online-Schulung für        • Diagnostische und therapeutische Sicherheit durch
Ärztinnen und Ärzte für Allgemeinmedizin und Innere Me-          Behandlungspfade
dizin in der Höhe von 65,00 Euro von der Österreichischen      • Verbesserter Behandlungserfolg durch motivierte
                                                                 Patientinnen und Patienten
                                                               • Stärkung der Patientenbindung
                                                               • Zusätzliches Honorar
                                                               • Kostenloses „Therapie Aktiv-Feedback“ zur Optimierung
                                                                 der eigenen Therapiestrategien
                                                               • Regelmäßige Informationen über Neuigkeiten und
                                                                 Verbesserungen

                                                               Weitere Informationen über den Beitritt und Ablauf des
                                                               Programms erhalten Sie im Internet unter:
                                                               https://www.therapie-aktiv.at

                                                               Die Kontaktdaten Ihrer Ansprechpartnerin bzw. Ihres
                                                               Ansprechpartners in Ihrem Bundesland finden Sie unter:
                                                               https://www.therapie-aktiv.at
                                                               ➔ÄrztInnen
                                                               ➔AnsprechpartnerInnen
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Inhalt                                                         Editorial
     Therapie Aktiv – Diabetes im Griff                   2    Sehr geehrte Frau Doktorin,
                                                               sehr geehrter Herr Doktor,
     Editorial                                            3

     Januskinasen-Inhibitoren bei
                                                               seit rund einem Jahrzehnt stehen der Medizin die
     rheumatoider Arthritis                               4
                                                               sogenannten Januskinasen-Inhibitoren zur Verfügung.
                                                               Diese JAK-Inhibitoren bieten nicht nur bei immunvermit-
     Einfluss von Biosimilars
                                                               telten Krankheiten wie zum Beispiel bei der rheumatoiden
     auf die Preisentwicklung                             13
                                                               Arthritis Therapiemöglichkeiten, sondern etwa auch bei
                                                               myeloproliferativen Neoplasien. Aktuell werden in Studien
                                                               viele andere Indikationen geprüft – darunter Leukämie, Pso-
                                                               riasis, Morbus Crohn und Acne inversa. In unserem Hauptar-
                                                               tikel geben wir Ihnen ab Seite vier einen Überblick über die
                                                               Wirkungsweise von Januskinasen-Inhibitoren und anhand
                                                               der rheumatoiden Arthritis über deren Einsatzmöglichkei-
                                                               ten – gemeinsam mit der aktuellen Ökonomietabelle. Der
                                                               Artikel bietet auch die Möglichkeit zum Erwerb von Punkten
                                                               für das Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP).

                                                               Ein zweiter Schwerpunkt des Hefts beschäftigt sich mit
                                                               möglichen schwerwiegenden Folgen von Diabetes mellitus
                                                               beziehungsweise damit, wie diese effektiv verhindert
                                                               werden können. Der Artikel über das diabetische
                                                               Fußsyndrom beziehungsweise über wirksame Präventions-
                                                               maßnahmen – ab Seite 16 – bietet für Sie ebenfalls die
     Das diabetische Fußsyndrom                           16
                                                               Möglichkeit, Punkte für das Diplom-Fortbildungs-
                                                               Programm zu erlangen.
     Amputationen und Diabetes mellitus                   21
                                                               Ein zweiter Artikel bringt ab Seite 21 eine Analyse aus
                                                               Abrechnungsdaten der österreichischen Sozialversicherung
Impressum                                                      und interessante Einblicke in die Zusammenhänge zwischen
Medieninhaber, Herausgeber und Redaktion:                      Diabetes mellitus, Beinamputationen sowie
Österreichische Gesundheitskasse                               Co-Morbiditäten. Auch daraus lässt sich die Wichtigkeit
Haidingergasse 1, 1030 Wien
www.gesundheitskasse.at/impressum                              einer guten und vor allem rechtzeitigen Diabetesprävention
                                                               ableiten. Eine Einladung zum Disease-Management-
Hersteller: ÖGK Wien,                                          Programm „Therapie Aktiv – Diabetes im Griff “ finden Sie auf
Wienerbergstraße 15-19, 1100 Wien
Fotos: Shutterstock. Satz- und Druckfehler vorbehalten.        der gegenüberliegenden Seite.

                                                               Wir wünschen Ihnen eine interessante Lektüre.

                                                                                                      Das Redaktionsteam
Im Blickpunkt Information für Vertragspartner im Burgenland Januskinasen-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis Amputationen und Diabetes mellitus ...
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Januskinasen-Inhibitoren
bei rheumatoider Arthritis
Signalkaskade des Immunsystems als Angriffspunkt
Januskinasen-Inhibitoren – kurz JAK-Inhibitoren – stellen eine relativ
neue Substanzgruppe dar. Sie wurden 2012 durch die US-amerikani-
sche Food and Drug Administration (FDA) erstmals zugelassen. Seither
gewinnen sie zunehmend an Bedeutung. Durch die Hemmung des JAK/
STAT-Signalweges nehmen sie Einfluss auf gleich mehrere Zytokine und
finden dadurch nicht nur Anwendungsfelder bei den immunvermittel-
ten Erkrankungen wie zum Beispiel der rheumatoiden Arthritis, sondern
auch bei den myeloproliferativen Neoplasien.

Beim Menschen besteht die JAK-Fa-              den „nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen“           logie-2-Abschnitt (SH2), welcher die
milie aus vier Isoenzymen, JAK1, JAK2,         (nRTKs). Die JAKs sind große Proteine,         Verbindungen mit den verschiedenen
JAK3 und Tyrosinkinase 2 (TYK2). Die           bestehend aus sieben homologen (JH1            Zytokinrezeptoren ermöglicht. [1-2]
Januskinasen (siehe Abbildung 1), wel-         bis JH7) Abschnitten (Abbildung 2).
che zur Gruppe der Tyrosin-Protein-                                                           Der JAK/STAT-Signalweg
kinasen (TPKs) gehören, sind mit den           Der JH1-Abschnitt ist der Kinase-Ab-
intrazellulären Bereichen von Typ-I-           schnitt, welcher eine katalytische Aktivi-     Die Januskinasen liegen im Zytosol
und Typ-II-Zytokinrezeptoren verge-            tät aufweist und als Ansatzpunkt für die       nahe der Zellmembran und sind an
sellschaftet und gehören damit zu              JAK-Inhibitoren dient. Daran anschlie-         Typ-I- und Typ-II-Zytokinrezeptoren
                                               ßend liegt die Pseudokinase JH2, wel-          angelagert (Abbildung 3) [1]. Die Sig-
                                               che spezifisch für die JAKs ist. Obwohl        nalkaskade wird durch die Bindung ei-
                                               diese keine katalytischen Eigenschaf-          nes Typ-I- oder Typ-II-Zytokins (siehe
                       Zytokin                 ten aufweist, hat sie eine essenzielle         nächsten Abschnitt) an ihren assoziier-
                                               regulatorische Funktion. Dies kommt            ten Rezeptor ausgelöst (1) [2].
                                               zum Beispiel bei einer Punktmutati-            Diese Bindung führt zuerst zu einer
                              Typ-I- bzw.      on innerhalb dieser Pseudokinase von           Dimerisierung des Rezeptors, was die
                              -II-Rezeptor     JAK2 zum Tragen, welche unter ande-            JAKs zusammenführt. Die aktivierten
 Zellmembran                                   rem bei einem Großteil der Patientin-          Januskinasen trans- und autophos-
                                               nen und Patienten mit Polycythaemia            phorylieren sich zunächst gegenseitig
        JAK                  JAK               vera, essenzieller Thrombozythämie             (2) und anschließend die intrazellulä-
                                               oder idiopathischer Myelofibrose zu            ren Tyrosinreste (3). Diese dienen als
                                               finden ist. Die Abschnitte JH5 bis JH7         Andockstelle für den SH2-Abschnitt
                                               entsprechen dem FERM-Abschnitt, der            von Mitgliedern der Familie der „Sig-
                                               die Interaktionen mit den Zytokinrezep-        naltransduktoren und Aktivatoren der
Abb. 1: Schematische Darstellung eines         tor-Untereinheiten vermittelt. Zwischen        Transkription“ (STATs) (4). Aktuell sind
Typ-I- beziehungsweise Typ-II-Rezeptors mit    dem FERM-Abschnitt und der Pseudo-             sieben STAT-Proteine beschrieben,
zwei angelagerten Januskinasen (JAK).          kinase liegt schließlich der Src-Homo-         STAT1-4, STAT5A, STAT5B und STAT6.

     N-Terminus      JH7         JH6         JH5      JH4        JH3               JH2                    JH1              C-Terminus
                                                                             Pseudokinase-              Kinase-     JAKi
                         FERM-Abschnitt               SH2-Abschnitt
                                                                               Abschnitt               Abschnitt

Abb. 2: Schematische Darstellung der Proteinstruktur einer Janus-Tyrosin-Kinase. Darstellung des Ansatzpunktes der JAK-Inhibitoren (JAKi);
FERM (Protein 4.1, Ezrin, Radixin und Moesin), SH2 (Src Homologie 2); Modifizierte Abbildung [1]
Im Blickpunkt Information für Vertragspartner im Burgenland Januskinasen-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis Amputationen und Diabetes mellitus ...
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                                                                                             Kategorisierung der Zytokine

                                                                                             Zytokine sind regulatorische Proteine
                                                                                             (Botenstoffe), die ihre Wirkung über
                                                                                             Zytokinrezeptoren auslösen. Zu dieser
                                                                                             Gruppe von strukturell unterschiedli-
                                                                                             chen Proteinen gehören Interleukine
                                                                                             (IL), Chemokine (CCL oder CXCL),
                                                                                             Kolonie-stimulierende Faktoren (colo-
                                                                                             ny stimulating factor, CSF), Interferone
                                                                                             (IFN), der Transformierende Wachs-
Nachdem diese durch eine Phosphori-                 Anschließend wandern diese STAT-Di-      tumsfaktor (transforming growth factor,
lierung aktiviert wurden, lösen sie sich            mere vom Zytoplasma in den Zellkern      TGF) und verschiedene Tumornekrose-
vom Rezeptor und bilden entweder                    und induzieren oder unterdrücken die     faktoren (tumor necrosis factor, TNF).
Homodimere oder Heterodimere (5).                   Transkription von Genen (6). [1]         Ein gebräuchlicher Ansatz, um diese

                            Zytokin

                                     Typ-I- bzw.
                                     -II-Rezeptor
  Zellmembran

          JAK                        JAK                P     JAK                JAK     P       P     JAK                JAK     P
                                                        ATP                            ATP       ATP                            ATP
                                                                                                             P        P

 1. Bindung eines Zytokins an einen                 2. Gegenseitige Trans- und Auto-         3. Phosphorilierung der intrazellulären
 Typ-I- oder Typ-II-Rezeptor                        phosphorilierung der aktivierten JAKs    Tyrosinreste

      P     JAK                  JAK       P            P     JAK                JAK     P       P     JAK                JAK     P
      ATP                              ATP              ATP                            ATP       ATP                            ATP
                    P        P                                      P        P                               P        P

                P                P                                                             Zellkern
                                                                        P                          P              P
                                                                              STAT-Dimer
                                                                        P                         P               P

                                                                                             6. Wandern des STAT-Dimers vom Zyto-
                                                    5. Lösen der STATs vom Rezeptor und      plasma in den Zellkern und Induktion oder
 4. Aktivierung der STATs                           Bildung von Homo- oder Heterodimeren     Unterdrückung der Transkription

Abb. 3: Schematische Darstellung des JAK/STAT-Signalweges; Januskinase (JAK), Phosphat (P), Adenosintriphosphat (ATP), Signaltransdukto-
ren und Aktivatoren der Transkription (STAT)
Im Blickpunkt Information für Vertragspartner im Burgenland Januskinasen-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis Amputationen und Diabetes mellitus ...
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                    JAK-abhängige Zytokinrezeptoren und Liganden mit ihren vergesellschafteten Januskinasen

Rezeptor-Familie                                        Ligand/Zytokin                                  Assoziierte Januskinase
Typ I
gemeinsame γ-Kette                                      IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21            JAK1, JAK3
IL-4Rα-Untereinheit                                     IL-13                                           JAK1, JAK2, JAK3, TYK2
gemeinsame β-Kette                                      IL-3, IL-5, GM-CSF                              JAK2
gp-130                                                  IL-6, IL-11, IL-27                              JAK1, JAK2, TYK2
                                                        IL-12, IL-23                                    JAK2, TYK2
                                                        GH, EPO, TPO, Leptin, G-CSF                     JAK2
Typ II
IFN-Rezeptor Typ I                                      IFNα, IFNβ                                      JAK1, TYK2
IFN-Rezeptor Typ II                                     IFNγ                                            JAK1, TYK2
IFN-Rezeptor Typ III                                    IL-28, IL29                                     JAK1, TYK2
IL-10-Familie                                           IL-10, IL-19, IL-20, IL-22                      JAK1, JAK2, TYK2
                                                        IL-24                                           JAK1

Abb. 4: Auszug von JAK-abhängigen Rezeptoren und Liganden mit ihren vergesellschafteten Januskinasen; Interleukin (IL), Growth Hormone
(GH), Erythropoetin (EPO), Thyreoperoxidase (TPO), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Granulozyten-
Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Interferon (IFN); Modifizierte Tabelle [2]

große Gruppe von Zytokinen zu kate-           ren binden [3]. Abbildung 4 zeigt eine           Typ-II-Rezeptoren entweder abhängig
gorisieren, betrifft den entsprechenden       Übersicht der Typ-I- und -II-Zytokinre-          von JAK1 beziehungsweise von JAK2.
Rezeptor, an den sie sich binden. Dabei       zeptorfamilien, mit einem Auszug von             TYK2 tritt dahingegen nur gemeinsam
weisen von den verschiedenen Rezep-           Liganden und ihren assoziierten Janus-           mit JAK1 oder JAK2 auf. JAK3 ist im Ver-
torgruppen die Typ-I- und die Typ-II-Re-      kinasen.                                         gleich zu den anderen drei Mitgliedern
zeptorfamilie eine JAK-Abhängigkeit                                                            relativ selten. [1]
auf. [1]                                      Die Typ-I- und -II-Zytokinrezeptoren
                                              können entweder eines oder verschie-             Signalkaskade
Zytokine, die sich an Typ-I- und Typ-II-      dene Isoenzyme der JAK-Familie für die           als Ansatzpunkt
Zytokinrezeptoren binden, lösen durch         Signalübermittlung benötigen (Abbil-
ihre Rezeptorbindung einen JAK/               dung 5).                                         Die Bedeutung der JAKs und STATs in
STAT-Signalweg aus. Aktuell sind ins-                                                          der Signalkaskade des Immunsystems
gesamt 29 Faktoren beschrieben, die           Die Januskinasen treten dabei entweder           sowie der bereits erfolgreiche Einsatz
an Typ-I-Zytokinrezeptoren und 28             als Homodimer oder als Heterodimer               von Biologika zur Hemmung von Zyto-
Faktoren, die an Typ-II-Zytokinrezepto-       auf. Generell sind aber alle Typ-I- und          kinen sind zwei der Gründe, warum die

                         Schematische Darstellung der Typ-I- (grün) und Typ-II- (orange) Zytokinrezeptoren
                                       mit den verschiedenen Mitgliedern der JAK-Familie

     JAK 1       JAK 3       JAK 1    TYK 2     JAK 2        JAK 2        TYK 2       JAK 2     TYK 2      JAK 1     JAK 2       JAK 1

                            JAK 2

Abb. 5: Schematische Darstellung der Typ-I- (grün) und Typ-II- (orange) Zytokinrezeptoren mit den verschiedenen Mitgliedern der JAK-Fa-
milie; Modifizierte Abbildung [2, 3]
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                                               Übersichtstabelle über JAK-Inhibitoren

Wirkstoff (Handelsname)                           Studienlage/Zulassung (EU)                  Assoziierte Januskinase
Erste Generation
Ruxolitinib (Jakavi) [8]                          Zugelassen für MF, PV                       JAK1, JAK2
Tofacitinib (Xeljanz) [9]                         Zugelassen für RA, PsA, CU                  JAK1, JAK2, JAK3
Baricitinib (Olumiant) [10]                       Zugelassen für RA, AD                       JAK1, JAK2
Zweite Generation
Upadacitinib (Rinvoq) [11]                        Zugelassen für RA, PsA, SpA                 JAK1
Filgotinib (Jyseleca) [12]                        Zugelassen für RA                           JAK1
Itacitinib                                        Phase III                                   JAK1
Abrocitinib                                       Phase III                                   JAK1
Ritlecitinib                                      Phase III                                   JAK3
BMS-986165                                        Phase III                                   TYK2
Brepocitinib                                      Phase II                                    JAK1, TYK2
                           Ausblick: Auszug von weiteren Indikationen, die in Studien geprüft werden
Juvenile Arthritis                                Alopecia areata                             Leukämie
Vaskulitis                                        Vitiligo                                    Sklerodermie
Morbus Crohn                                      Lupus erythematodes                         Graft-versus-Host-Erkrankung
Uveitis                                           Sjögren-Syndrom                             Malignom solider Organe
Acne inversa                                      Chron. Handekzem                            Psoriasis

Abb. 6: Übersichtstabelle über JAK-Inhibitoren; Myelofibrose (MF), Polycythaemia vera (PV), rheumatoide Arthritis (RA), Psoriasis-Arthritis
(PsA), Colitis Ulcerosa (CU), Atopische Dermatitis (AD), Spondylitis ankylosans (SpA), grün: in der EU
zugelassen, gelb: es gibt mindestens eine laufende Phase-III-Studie, orange: es gibt mindestens eine laufende Phase-II-Studie

Hemmung des JAK/STAT-Signalweges                Gegensatz zu Biologika, die gentech-            pan-JAK-Inhibitoren bezeichnet (Ab-
als Ansatzpunkt bei der Behandlung              nisch hergestellt werden und in der Re-         bildung 6). Mit den JAK-Inhibitoren
von Autoimmunerkrankungen sowie                 gel subcutan oder intravenös appliziert         der zweiten Generation wird versucht,
entzündlichen Erkrankungen dient,               werden.                                         durch eine isoformselektivere Hem-
bzw. Gegenstand von aktuellen For-                                                              mung Nebenwirkungen zu reduzieren
schungsprojekten ist (Abbildung 6). [3]         Selektive Wirkung                               und dabei die Behandlungseffektivität
                                                                                                zu erhalten bzw. zu verbessern.
Das Potenzial, die Hemmung der Ja-              Von den sieben homologen Abschnit-
nuskinasen als Therapieansatz zu ver-           ten (JH1 bis JH7) der Januskinase dient         Kontrollen vor
wenden, wurde bereits in den 1990ern            aktuell der Abschnitt JH1 als Hauptan-          Therapiebeginn
erkannt. 2011 und 2012 wurden die ers-          satzpunkt der JAK-Inhibitoren. Die
ten zwei JAK-Inhibitoren von der FDA            meisten JAK-Inhibitoren hemmen dort             Vor dem Beginn einer Therapie mit ei-
zugelassen, Ruxolitinib für die Behand-         kompetitiv die Bindungsstellen der              nem JAK-Inhibitor muss unter anderem
lung der Myelofibrose und Tofacitinib           Adenosintriphosphate. Da die JH1-Ab-            auf gewisse Faktoren geachtet werden.
für die Behandlung der rheumatoiden             schnitte der JAK-Isoformen eine große           Zum einen sollten eine virale Hepatitis,
Arthritis (RA). [2] Wobei Tofacitinib erst      Homologie untereinander aufweisen,              eine aktive oder latente Tuberkulosein-
2017 die EU-Zulassung erhielt. Bis heu-         wirken die JAK-Inhibitoren zwar selektiv        fektion sowie eine bestehende Schwan-
te folgten viele weitere Phase-II- und          aber nicht spezifisch. [4]                      gerschaft ausgeschlossen werden und
Phase-III-Studien zu neuen JAK-In-                                                              zum anderen ist es wichtig, dass bei
hibitoren. Aktuell sind insgesamt fünf          Die ersten JAK-Inhibitoren weisen eine          den Patientinnen und Patienten keine
JAK-Inihibitoren (Tofacitinib, Baricitinib,     hemmende Wirkung auf jedes der vier             aktiven Infektionen – einschließlich lo-
Ruxolitinib, Upadacitinib und Filgotinib)       JAK-Mitglieder auf, jedoch in unter-            kaler Infektionen – bestehen. Weiters
in der EU zugelassen (Abbildung 6).             schiedlicher Intensität. Diese ist abhän-       müssen vor Beginn und dann regelmä-
                                                gig von der Dosierung, dem Zelltyp, der         ßig während der Therapie die absolute
Während Biologika spezifisch den                Gewebsdurchgängigkeit sowie von der             Lymphozyten- sowie Neutrophilenzahl,
JAK-Signalweg komplett hemmen, re-              Genetik des Individuums. [4] Dadurch            das Hämoglobin und die Leberparame-
duzieren JAK-Inhibitoren reversibel             ergeben sich unterschiedliche Wir-              ter kontrolliert werden. Ergänzend sollte
die Aktivität von einem oder mehre-             kungen sowie Nebenwirkungen. Die                davor der Impfstatus überprüft und ent-
ren JAK-Isoformen [4]. JAK-Inhibito-            JAK-Inhibitoren der ersten Generation           sprechend den aktuellen Impfempfeh-
ren werden chemisch hergestellt und             werden aufgrund der Hemmung von                 lungen die erforderlichen Impfungen
können oral eingenommen werden, im              gleich mehreren Januskinasen auch als           nachgeholt werden. Ergänzend muss
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                                TYP-I-Zytokine                                       TYP-II-Zytokine                         JAK-
                                                                                                                         unabhängige
                                                                                                                           Zytokine
   IL-2, IL-4, IL-7,           IL-6           EPO, TPO,        IL-12, IL-23       IFNα, IFNβ             IFNγ               TNFα, TNFβ,
  IL-9, IL-15, IL-21                         GM-CSF, GH,                                                                  TGFβ, EGF, CCL,
                                               IL-3, IL-5                                                                  IL-1, IL-17, IL-18

     JAK1    JAK3       JAK1          TYK2   JAK2    JAK2     TYK2      JAK2      TYK2     JAK1      JAK2       JAK1

                        JAK2

 T-Zellen-             Akute-Phase-      Hämatopoese         Th-1- und Th-17-   Antivirale          Th-1-                 Wirkung über
 Wachstum,             Reaktion          Wachstum            Differenzierung    Antwort             Differenzierung       andere
 -Differenzierung      Lymphozyten-      Anabolismus                            NK zytolytische     Makrophagen-          Signalwege
 und -Gedächtnis       Wachstum und                                             Aktivität           Aktivierung
 NK-Wachstum           -Aktivierung                                                                 NK und CD8
 und zytolytische      Katabolismus                                                                 zytolytische
 Aktivität             Fettstoffwechsel                                                             Aktivität
 B-Zellen-             Knochenresorption
 Funktion

     Potenzielle Nebenwirkungen:
     Infektionen, thrombembolische Ereignisse, Blutbildveränderungen,
     Leberwerterhöhung, Dyslipidämien, Maligne Erkrankungen

Abb. 7: Schematische Darstellung von wichtigen Typ-I- und Typ-II-Zytokine gemeinsam mit ihren Signalwegen sowie ein Auszug von einigen
JAK-unabhängigen Zytokinen; Chemokine (CCL), Cluster of Differentiation (CD), Epidermal-Growth-Factor (EGF), Erythropoetin (EPO),
Growth Hormone (GH), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Interferon (IFN), Interleukin (IL), natürliche
Killerzelle (NK), Transformierender Wachstumsfaktor (TGF), T-Helferzelle (Th), Tumornekrosefaktor (TNF), Thyreoperoxidase (TPO); Modifi-
zierte Abbildung[1-3].

bei der Anwendung von zweimal täglich               tion und Fertilität bei Männern bzw. de-         ventional synthetic Disease Modifying
10 mg Tofacitinib (Indikation: Colitis Ul-          ren Reversibilität sind aktuell noch unbe-       Antirheumatic Drugs). [7]
cerosa) ein erhöhtes Risiko für eine Lun-           kannt. Daher sollte das potentielle Risiko
genembolie ausgeschlossen werden.                   einer verringerten Fertilität oder Infertili-    Blutbild und Veränderungen
                                                    tät mit den Patienten vor Therapiebeginn         der Leberwerte
Nebenwirkungen                                      besprochen werden. [12] Diese Thematik
                                                    ist Gegenstand laufender Studien.                Durch die Therapie mit einem JAK-In-
Die Nebenwirkungen der für die RA zu-                                                                hibitor kann es zu Veränderungen des
gelassenen JAK-Inhibitoren lassen sich              Infektionen                                      Blutbildes sowie zu einer Erhöhung der
teilweise von der Hemmung der ent-                                                                   Leberwerte kommen. Zwischen den
sprechenden Zytokine ableiten (siehe                Durch die Hemmung mehrerer Zytokine              einzelnen Inhibitoren zeigen sich in den
Abbildung 7). Für den klinischen Alltag             sind Infektionen eine zu erwartende Ne-          Zulassungsstudien Unterschiede. Ins-
spielen unter anderem Infektionen,                  benwirkung von JAK-Inhibitoren. Dabei            gesamt konnte bei allen zugelassenen
Blutbildveränderungen, Leberwerter-                 ist zu beachten, dass die Anzahl an In-          JAK-Inhibitoren Lymphopenien vom
höhungen (Cave: Leberzirrhose), Dysli-              fektionen in Studien abhängig von Do-            Grad 4 sowie Anämien beobachtet wer-
pidämien, maligne Erkrankungen sowie                sis, Erkrankung und Patientenpopulati-           den, daher werden diesbezüglich Kont-
thromboembolische Ereignisse eine                   on ist. Insgesamt werden am häufigsten           rollen empfohlen. Eine Neutropenie vom
wichtige Rolle. [9-12]                              Infektionen der oberen Atemwege fest-            Grad 3 wurde bei Tofacitinib, Baricitinib
                                                    gestellt. Die am häufigsten beobachtete          sowie Filgotinib gelegentlich und bei
Zudem zeigten sich bei Filgotinib in                schwerwiegende Infektion ist bei Filgo-          Upadacitinib häufig beschrieben. Zu-
tierexperimentellen Studien eine ver-               tinib und Upadacitinib die Pneumonie,            dem konnte bei allen für die Indikation
ringerte Fertilität, eine eingeschränkte            welche bei Tofacitinib sowie Baricitinib         RA zugelassenen JAK-Inhibitoren, außer
Spermatogenese sowie histopathologi-                ebenso zu den häufigsten zählt. [9-12]           bei Filgotinib, gelegentlich bis häufig ein
sche Auswirkungen auf die männlichen                Zudem scheint, dass die Inzidenz von             Transaminasenanstieg (GPT und GOT)
Fortpflanzungsorgane. Die potentiellen              Herpes Zoster höher ist als bei den ak-          über das Dreifache des oberen normalen
Auswirkungen auf die Spermienproduk-                tuellen Biologika oder csDMARDs (con-            Grenzwertes beobachtet werden. [9-12]
Im Blickpunkt Information für Vertragspartner im Burgenland Januskinasen-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis Amputationen und Diabetes mellitus ...
02_2021    9

         Keine Kontraindikation gegen MTX                                                           Kontraindikation gegen MTX
                                                           Klinische Diagnose einer RA

                       Beginn mit MTX              +   Kurzzeitige Kombination mit GC      +        Beginn Leflunomid oder Sulfasalazin
  PHASE I

                                                          Verbesserung nach 3 Monaten
                                                               oder Zielerreichung             ja         Therapie beibehalten
                                                                nach 6 Monaten?

                                                                                                       Bei anhaltender Remission
                                                                                                             Dosisreduktion
                                                                      nein

                                       JAKi
                                                      Ungünstige             Keine ungünstigen
                                                   Prognosefaktoren*         Prognosefaktoren*
                     bDMARD oder JAKi                                                                      Zweites csDMARD
                        dazugeben                                                                        (Wechsel oder Zugabe)
  PHASE II

                                                          Verbesserung nach 3 Monaten
                                                               oder Zielerreichung             ja         Therapie beibehalten
                                                                nach 6 Monaten?

                                                                                                       Bei anhaltender Remission
                                                                                                       Dosisreduktion/Intervalls-
                                                                                                             Verlängerung
                                                   nein

                                       JAKi

                Wechsel auf bDMARD                        Verbesserung nach 3 Monaten
                     oder JAKi                                 oder Zielerreichung             ja               fortsetzen
              (andere oder selbe Substanzklasse)                nach 6 Monaten?
  PHASE III

                                                                                                       Bei anhaltender Remission
                                                                                                       Dosisreduktion/Intervalls-
                                                   nein
                                                                                                             Verlängerung

Abb. 8: Vereinfachte Darstellung des Therapiealgorithmus für die rheumatoide Arthritis (RA) aus dem 2020 veröffentlichten EULAR-Update
[17]; * siehe angegebene Quelle [17], biologisches DMARD (bDMARD), konventionell synthetisches DMARD (csDMARD), Glucocorticoide
(GC), Januskinasen-Inhibitoren (JAKi), Methotrexat (MTX)

Venöse Thromboembolie                                  citinib bei Personen, die ein erhöhtes        Eine aktuelle Meta-Analyse zeigte, dass
                                                       Risiko für Lungenembolien aufweisen,          es unwahrscheinlich ist, dass die aktuell
In einem Review der EMA zeigte sich,                   kontraindiziert [9]. Es wurden auch die       für die bei RA zugelassenen JAK-Inhibi-
dass Patientinnen und Patienten, die mit               anderen JAK-Inhibitoren auf ein erhöh-        toren im Vergleich zu Placebo das Risiko
Tofacitinib behandelt werden, dosisab-                 tes Thromboembolierisiko untersucht.          einer venösen Thromboembolie (VTE)
hängig ein erhöhtes Risiko haben eine                  In den Studien zeigten sich zwar throm-       substanziell erhöhen [18]. Inwieweit die
schwere venöse Thromboembolie, ein-                    boembolische Ereignisse, man muss             JAK-Inhibitoren das Risiko nun tatsäch-
hergehend mit einer Pulmonalembolie,                   aber beachten, dass auch die Grunder-         lich erhöhen, bleibt aber noch offen.
zu entwickeln [13]. Daher ist die Anwen-               krankung, z. B. eine aktive rheumatoide       Bei allen vier JAK-Inhibitoren wurde ein
dung von zweimal täglich 10 mg Tofa-                   Arthritis, das Thromboserisiko erhöht.        Warnhinweis in der Fachinformation
Im Blickpunkt Information für Vertragspartner im Burgenland Januskinasen-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis Amputationen und Diabetes mellitus ...
10    02_2021

                                                                                           nisch-entzündliche systemische Au-
                                                                                           toimmunerkrankung mit Synovialitis
                                                                                           und konsekutiver Polyarthritis sowie ex-
                                                                                           traartikulären Manifestationen an inne-
                                                                                           ren Organen, Augen und Gefäßen [16].
                                                                                           Der Krankheitsverlauf und die Ausprä-
                                                                                           gung der Symptomatik können dabei
                                                                                           sehr unterschiedlich sein. Entscheidend
                                                                                           für die weitere Prognose sind dabei eine
                                                                                           frühzeitige Erkennung und eine leitlini-
                                                                                           engerechte Therapie. Dieser Abschnitt
                                                                                           gibt einen Überblick über den Einsatz
                                                                                           der JAK-Inhibitoren in der rheumatoi-
                                                                                           den Arthritis.

                                                                                           Kurzer Rückblick
vermerkt und es wird empfohlen, die             die mit einem TNFα-Hemmer behandelt
Patientinnen und Patienten auf Zeichen          wurden, erhöht. Unter zweimal täglich      In den späten 1990ern setzte Me-
einer Thromboembolie zu überwachen.             5 mg erkrankten 62 von 1.455 (4,26 %)      thotrexat (MTX), welches bereits seit
                                                bzw. bei zweimal täglich 10 mg 60 von      1950 als Chemotherapeutikum An-
Maligne Erkrankungen                            1.456 (4,12 %) der Patientinnen und Pa-    wendung fand, als konventionell syn-
                                                tienten an Krebs im Vergleich zu 42 von    thetisches DMARD (csDMARD) einen
Studien zeigten, dass Patientinnen und          1.451 (2,89 %) unter den TNFα-Hemmern.     Meilenstein in der Therapie der rheu-
Patienten mit rheumatoider Arthritis im         (Hazard Ratio lag bei der gemeinsamen      matoiden Arthritis. In den Folgejahren
Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ei-          Auswertung beider Dosierungen bei          erweiterten Biologika (bDMARD) wie
nerseits ein mäßig erhöhtes Risiko haben        1,48; 95 % Konfidenzintervall 1,04-2,09    TNFα-Blocker, IL-1-Rezeptor-Antago-
generell eine maligne Erkrankung zu ent-        im Vergleich zu TNFα-Hemmern). [14]        nisten, IL-6-Rezeptor-Antikörper und
wickeln, speziell ein erhöhtes Risiko für ein   Bei Baricitinib, Upadacitinib sowie Fil-   Antikörper gegen das CD20-Oberflä-
Lungenkarzinom und Lymphom, ande-               gotinib laufen derzeit Langzeitevaluie-    chenantigen von B-Zellen sowie deren
rerseits aber unter anderem ein vermin-         rungen zur Sicherheit. [10-12]             Biosimilars die therapeutischen Opti-
dertes Risiko für kolorektale Karzinome.                                                   onen. [5] MTX als Monotherapie sowie
                                                Gastrointestinale                          als Kombinationstherapie mit einem
Um die zugrundeliegenden Mechanis-              Perforationen                              bDMARD bilden hierbei wichtige Säulen
men für das erhöhte bzw. verminderte                                                       in der Therapie der RA.
Malignomrisiko besser zu verstehen,             In klinischen Studien zeigten sich bei     Die JAK-Inhibitoren stellen nun als
werden weitere Studien benötigt, wel-           Tofacitinib und Baricitinib Fälle von      zielgerichtete synthetische DMARDs
che spezifischen Aspekte wie zum                gastrointestinalen Perforationen. Daher    (tsDMARD) eine weitere Substanzgrup-
Beispiel Behandlungen, Rauchen und              sollten diese Wirkstoffe bei Patientin-    pe für die Behandlung der rheumatoiden
andere Lifestyle-Faktoren berücksich-           nen und Patienten mit einem erhöhten       Arthritis dar. Sie sind die erste oral einzu-
tigen. [19]                                     Risiko für gastrointestinale Perforati-    nehmende Langzeittherapie, die von der
                                                onen bzw. einer bereits bestehenden        Wirksamkeit vergleichbar mit den bereits
Nun zeigten Ende Jänner 2021 Ergeb-             Divertikel-Erkrankung mit Vorsicht an-     bekannten bDMARDs ist. Aktuell sind mit
nisse der ORAL-Surveillance-Studie,             gewendet werden. [9, 10]                   den Wirkstoffen Baricitinib (Medikament:
dass Tofacitinib das Krebsrisiko (mit                                                      Olumiant), Tofacitinib (Medikament: Xel-
Ausnahme von nicht melanozytärem                Rheumatoide Arthritis                      janz), Filgotinib (Medikament: Jyseleca)
Hautkrebs) bei Patientinnen und Pati-                                                      sowie Upadacitinib (Medikament: Rin-
enten mit rheumatoider Arthritis im Ver-        Die rheumatoide Arthritis (RA) ist         voq) vier JAK-Inhibitoren für die Therapie
gleich zu Patientinnen und Patienten,           eine ätiologisch noch unklare, chro-       der RA in der EU zugelassen worden.
02_2021      11

EULAR-Empfehlungen

Das American College of Rheumatolo-
gy (ACR) sowie die European League
                                                         Fazit
Against Rheumatism (EULAR) haben
übereinstimmende Leitlinien für die           JAK-Inhibitoren bieten durch die Hemmung des JAK/STAT-Signalweges und
Therapie der RA erarbeitet, die auf Da-       einer damit einhergehenden Reduktion von multiplen Zytokinen eine neue,
ten systemischer Literaturrecherchen          vielversprechende Therapieoption für immunvermittelte Erkrankungen,
und daraus resultierender Experten-           wie z. B. rheumatoide Arthritis, myeloproliferative Neoplasien, Atopische
meinungen basieren (Abbildung 8) [5].         Dermatitis, Spondylitis ankylosans, Psoriasis-Arthritis oder Colitis Ulcerosa.
                                              Aufgrund der Tatsache, dass es sich um eine relativ neue Medikamenten-
2020 erhielten die JAK-Inhibitoren            gruppe handelt, fehlen im Vergleich zu bereits etablierten Medikamenten
im veröffentlichten Update der EU-            Langzeitdaten für ein noch besseres Verständnis über deren Wirkungen
LAR-Empfehlungen im Vergleich zu              und Nebenwirkungen.
2016 einen höheren Stellenwert. Unter
anderem gab es zwei wichtige Ände-            JAK-Inhibitoren werden chemisch hergestellt und können oral eingenom-
rungen, welche für Patientinnen und           men werden.
Patienten mit ungünstigen Prognosefak-        Im 2020 veröffentlichten EULAR-Update werden JAK-Inhibitoren in der
toren gelten. Wenn im Falle einer unge-       Indikation rheumatoide Arthritis Biologika gleichgestellt.
nügenden Zielerreichung unter einem
konventionell synthetischen DMARD             Folgende Kontrollen müssen unter anderem vor der JAK-Therapie durchge-
(csDMARD) ein biologisches DMARD              führt werden:
(bDMARD) oder ein zielgerichtetes             • Ausschluss einer viralen Hepatitis sowie einer aktiven oder latenten
synthetisches DMARD (tsDMARD) da-                Tuberkulose
zugegeben wird, wird nun keinem der           • Ausschluss aktiver Infektionen
neuen Kombinationspartner Priorität           • Ausschluss einer bestehenden Schwangerschaft
gegenüber dem jeweils anderen einge-          • Kontrolle der absoluten Lymphozyten- und Neutrophilenzahl, des
räumt. Als zweite Neuerung wird nun die          Hämoglobins und der Leberparameter
Zugabe eines bDMARD oder tsDMARD              • Leitliniengerechte Überprüfung des Impfstatus
explizit empfohlen anstatt wie bisher nur
„erwogen“ und stützt daher die Kombi-         Die einzelnen JAK-Inhibitoren unterscheiden sich durch die unterschiedli-
nationstherapie stärker, als dies zuvor der   che Hemmung des JAK/STAT-Signalweges in ihren Nebenwirkungen.
Fall war. [17]
                                              Wichtige potenzielle Nebenwirkungen sind:
Aktuell gibt es aber noch keine direkten      • Infektionen
Vergleichsstudien zwischen den einzel-        • thromboembolische Ereignisse
nen JAK-Inhibitoren. Die Zulassungsstu-       • Blutbildveränderungen
dien belegen aber die Wirksamkeit im          • Leberwerterhöhung
Vergleich zu Placebo, MTX (csDMARD)           • Dyslipidämien
sowie Adalimumab (bDMARD) [5].                • gastrointestinale Perforationen (Tofacitinib und Baricitinib)
Insgesamt zeigen alle vier JAK-Inhi-          • maligne Erkrankungen
bitoren, Tofacitinib (ORAL-Strategy),         • Infertilität (Filgotinib)
Baricitinib (RA-BEAM), Upadacitinib
(SELECT-COMPARE) und Filgotinib               Die JAK-Inhibitoren unterscheiden sich im Preis (Abbildung 9). Bitte ver-
(FINCH 1), die aktuell für die rheuma-        wenden Sie bei der Verordnung von JAK-Inhibitoren das Ökotool.
toide Arthritis zugelassen sind in Kombi-     TNFα-Blocker sind in der Indikation rheumatoide Arthritis mit Ausnahme
nation mit MTX, zu Adalimumab + MTX           von Cimzia, Simponi kostengünstiger als JAK-Inhibitoren.
vergleichbare Ansprechraten. [9-12]
12     02_2021

Ökonomietabelle                                        modellen ökonomisch gereiht. Die aktu-                 Rezeptiersoftware-Lösungen berück-
                                                       elle Reihung finden Sie auch im Ökotool                sichtigt und monatlich aktualisiert.
In der unten angeführten Tabelle wer-                  des Dachverbandes der Sozialversiche-                  Aktuell ist die Gruppe der JAK-Inhibito-
den die in der EU für die Indikation RA                rungsträger (www.erstattungskodex.at).                 ren auf Basis des Preisstandes Mai 2021
zugelassenen JAK-Inhibitoren auf Basis                 Seit dem 01.10.2020 werden Preismo-                    in der Indikation rheumatoide Arthritis
des Preisstandes Mai 2021 sowie unter                  delle im Ökotool und den auf Daten-                    teurer als die TNFα-Blocker (Ausnah-
Berücksichtigung von aktuellen Preis-                  basis des Dachverbandes beruhenden                     men: Cimzia und Simponi).

                                                        Ökonomietabelle zu JAK-Inhibitoren

Medikamente im EKO                 Wirkstoff                     Stärke               Packungsgröße                Dosierung               Preisreihung
Jyseleca PM                        Filgotinib                    200 mg                   30 Stk.                    1 x tägl.
Olumiant PM                        Baricitinib                      4 mg                  28 Stk.                    1 x tägl.
Rinvoq PM                          Upadacitinib                    15 mg                  28 Stk.                    1 x tägl.
Xeljanz PM                         Tofacitinib                      5 mg                  56 Stk.                    2 x tägl.                  teurer

Abb. 9: Ökonomietabelle über die für die rheumatoide Arthritis zugelassenen JAK-Inhibitoren; Preisstand: 05/2021, Preismodell (PM)

Lecture Board:                                         [6] Kerschbaumer A, Sepriano A, Smolen JS, et          [15] Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for
                                                            al. Efficacy of pharmacological treatment in           immune-mediated inflammatory diseases:
Priv.-Doz. Dr. Rudolf Puchner, MSc MBA                      rheumatoid arthritis: a systematic literature          What can we learn from their use in rheu-
FA für Innere Medizin, Rheumatologie und                    research informing the 2019 update of the              matoid arthritis, spondyloarthritis, systemic
Gastroenterologie                                           EULAR recommendations for management                   lupus erythematosus, psoriasis, Crohn‘s
                                                            of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis                 disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis
Dr. Manfred Linkesch
                                                            2020;79:744–59.                                        2018;77:175–87.
FA für Innere Medizin und Rheumatologie                [7] Sunzini F, McInnes I, Siebert S. JAK               [16] Pschyrembel online. Rheumatoide Arthritis,
Assoz. Prof. Priv.-Doz Dr. xxxxxx xxxxxx                    inhibitors and infections risk: focus on               2019. (https://www.pschyrembel.de/
                                                            herpes zoster. Ther Adv Musculoskelet Dis              Rheumatoide%20Arthritis/K02XB).
                                                            2020;12:1759720X20936059.                         [17] Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al.
                                                       [8] European Medicines Agency. Zusammenfas-                 EULAR recommendations for the manage-
                                                            sung der Merkmale des Arzneimittels Jakavi             ment of rheumatoid arthritis with synthetic
                                                            (Ruxolitinib), 2021. (https://www.ema.europa.          and biological disease-modifying antirheu-
                                                            eu/en/documents/product-information/                   matic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis
                                                            jakavi-epar-product-information_de.pdf)                2020;79:685–99.
                                                       [9] European Medicines Agency. Zusammenfas-            [18] Yates M, Mootoo A, Adas M, et al. Venous
                                                            sung der Merkmale des Arzneimittels Xeljanz            Thromboembolism Risk With JAK Inhibitors: A
Dieser Artikel bietet Ihnen die Mög-                        (Tofacitinib), 2021. (https://www.ema.europa.          Meta-Analysis. Arthritis Rheumatol 2020.
lichkeit zum Erwerb von Punkten für                         eu/en/documents/referral/xeljanz-                 [19] Simon TA, Thompson A, Gandhi KK, Hoch-
das Diplom-Fortbildungs-Programm                            article-20-procedure-annex-i-ii-iii_de.pdf)            berg MC, Suissa S. Incidence of malignancy
der Österreichischen Ärztekammer.                      [10] European Medicines Agency. Zusammen-                   in adult patients with rheumatoid arthritis: a
Sie haben auf www.meindfp.at die                            fassung der Merkmale des Arzneimittels                 meta-analysis. Arthritis Res Ther 2015;17:212.
Möglichkeit, den Artikel zu lesen und                       Olumiant (Baricitinib), 2021. (https://www.       [20] Harigai M. Growing evidence of the safety
                                                            ema.europa.eu/en/documents/product-                    of JAK inhibitors in patients with rheu-
die zugehörigen Testfragen online zu                        information/olumiant-epar-product-                     matoid arthritis. Rheumatology (Oxford)
beantworten. Bei richtiger Beantwor-                        information_de.pdf)                                    2019;58:i34-i42.
tung wird Ihnen der DFP-Punkt auto-                    [11] European Medicines Agency. Zusammenfas-
matisch auf Ihr ÖÄK-Online-Fortbil-                         sung der Merkmale des Arzneimittels Rinvoq
                                                            (Upadacitinib). 2021. (https://www.ema.
dungskonto gutgeschrieben.                                  europa.eu/en/documents/product-
                                                            information/rinvoq-epar-product-
Quellen:                                                    information_de.pdf)
                                                       [12] European Medicines Agency. Zusammen-
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02_2021   13

Einfluss von Biosimilars auf
die Preisentwicklung
Eine Datenauswertung von Humira, Neulasta und ihre Biosimilars

Im Jahr 2006 wurde Omnitrope als erstes Biosimilar in Europa
zugelassen [1]. Seitdem kommen nach Patentablauf jährlich
neue Biosimilars auf den Markt.

Welche sicheren Fakten gibt es zu            verlassen bzw. unter Umständen zukünf-    ordnungszahlen von insgesamt rund
Biosimilars?                                 tig sogar von vornherein fernbleiben.     41 Mio. Euro im 2. Halbjahr 2018 auf
�● �Biosimilars sind biologische Arznei-     Die folgende Datenauswertung der          rund 23 Mio. Euro im 1. Halbjahr 2019.
    mittel, die eine sehr ähnliche Struk-    ÖGK gibt einen Überblick über die Ent-    Dies ist auf die Aufnahme von Biosimil-
    tur und Funktion wie ein anderes in      wicklung der Kosten sowie der Verord-     ars für Adalimumab in den EKO und die
    der EU vermarktetes biologisches         nungen des Wirkstoffs Adalimumab mit      damit verbundenen Preissenkungen
    Arzneimittel (= Referenzbiologikum,      dem Referenzbiologikum Humira zu-         des Referenzbiologikums Humira zu-
    Originator) aufweisen. Sie unter-        sammen mit den jeweiligen Biosimilars,    rückzuführen. Wobei zusätzliche Preis-
    scheiden sich zum Beispiel in ihren      sowie dem langwirksamen G-CSF-Me-         modelle, die auf einer vertraulichen
    Zuckerresten, welche auch inner-         dikament Neulasta (Originator, G-CSF:     Vereinbarung zwischen dem Dachver-
    halb der verschiedenen Chargen des       Granulocyte-Colony Stimulating Fac-       band der österreichischen Sozialver-
    Originators variieren. [1-4]             tor) und den entsprechenden Biosimil-     sicherungsträger und den vertriebs-
 ● Durch Studien ist nachzuweisen,           ars in Österreich. In den nachfolgenden   berechtigten Unternehmen beruhen,
    dass es keine wesentlichen klini-        Grafiken werden auf Datenbasis von        nicht berücksichtigt werden können.
    schen Unterschiede zwischen dem          Kassenrezepten der ÖGK die abge-          Der Marktanteil der Adalimumab-Biosi-
    Referenzbiologikum und dem Biosi-        rechneten Medikamente dargestellt.        milars ist immer noch sehr klein.
    milar gibt. Sicherheit und Wirksam-
    keit des Referenzbiologikums müs-        Adalimumab                                Pegfilgrastim
    sen für jede Indikation gerechtfertigt
    sein. Jedoch sind gewöhnlich nicht       Die Abbildung 1 zeigt einen deutlichen    Die Abbildung 2 zeigt einen stetigen
    für jede Indikation, für die das Refe-   Kostenrückgang bei steigenden Ver-        Rückgang der Gesamtkosten von ins-
    renzbiologikum zugelassen wurde,
    bestätigende klinische Studien er-
    forderlich [3, 4].

Einfluss der Biosimilars
auf die Preisentwicklung

Durch gesetzliche Bestimmungen be-
wirkt die Aufnahme von Biosimilars in
den EKO eine deutliche Preissenkung
des im EKO vorhandenen Referenz-
biologikums des Erstanbieters. Für das
Gesundheitssystem ist es wichtig, be-
handlungsökonomische Potenziale, bei
gleicher Behandlungsqualität, durch
den vermehrten Einsatz von Biosimi-
lars noch stärker zu nutzen. Zusätzlich
zur Kostenreduktion soll dadurch auch
verhindert werden, dass einzelne Biosi-
milar-Hersteller wegen eines zu geringen
Marktanteils den österreichischen Markt
14   02_2021

                            Kosten und Verordnungen von Adalimumab, Originator und Biosimiliars

                                       Kosten                                                      Verordnungen
     45,0 Mio. €                                                        60.000
     40,0 Mio. €                                                        50.000
     35,0 Mio. €
     30,0 Mio. €                                                        40.000
     25,0 Mio. €                                                         30.000
     20,0 Mio. €
      15,0 Mio. €                                                       20.000
     10,0 Mio. €                                                         10.000
       5,0 Mio. €
       0,0 Mio. €                                                              0
                     1

                            2

                                   1

                                          2

                                                 1

                                                                  2

                                                                   1

                                                                                    1

                                                                                           2

                                                                                                     1

                                                                                                           2

                                                                                                                     1

                                                                                                                                   2

                                                                                                                                    1
                    J0

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                                                                                   J0

                                                                                                   J0

                                                                                                                 J0

                                                                                                                                 J0
                           J0

                                         J0

                                                       J0

                                                                                          J0

                                                                                                          J0

                                                                                                                         20 J 0
                 H

                               H

                                             H

                                                             _H

                                                                                H

                                                                                                 H

                                                                                                                 H

                                                                                                                              _H
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                                                    H

                                                                                       H

                                                                                                       H

                                                                                                                       H
               7_

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                                                                                                               9_
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              1

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                                                                                                          20
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                                                                                   20
                                  20

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                                                                                                                 20
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                      n Biosimilars n Originator                                     n Biosimilars n Originator

Abb. 1: Kosten und Verordnungen von Adalimumab, Originator und Biosimilars (Datenauswertung 12.01.2021)

                            Kosten und Verordnungen von Pegfilgrastim, Originator und Biosimilars

                                       Kosten                                                      Verordnungen
      7,0 Mio. €                                                         10.000
      6,0 Mio. €                                                          9.000
                                                                          8.000
      5,0 Mio. €                                                          7.000
      4,0 Mio. €                                                          6.000
                                                                          5.000
      3,0 Mio. €                                                          4.000
      2,0 Mio. €                                                          3.000
       1,0 Mio. €                                                         2.000
                                                                           1.000
      0,0 Mio. €                                                               0
                            1

                          02

                            1

                          02

                            1

                          02

                            1

                                                                                            1

                                                                                           2

                                                                                            1

                                                                                           2

                                                                                            1

                                                                                           2

                                                                                            1
                         J0

                         J0

                         J0

                         J0

                                                                                         J0

                                                                                         J0

                                                                                         J0

                                                                                         J0
                                                                                        J0

                                                                                        J0

                                                                               20 J 0
                        J

                        J

                        J
                      _H

                      _H

                      _H

                      _H

                                                                                      _H

                                                                                      _H

                                                                                      _H

                                                                                      _H
                     _H

                     _H

                     _H

                                                                                     _H

                                                                                     _H

                                                                                     _H
             17

                   18

                   19

                  20

                                                                              17

                                                                                   18

                                                                                   19

                                                                                  20
                  17

                  18

                  19

                                                                                  17

                                                                                  18

                                                                                  19
           20

                                                                            20
                20

                20

                                                                                20

                                                                                20
               20

                                                                               20
               20

               20

                                                                               20

                                                                               20
               20

                      n Biosimilars n Originator                                     n Biosimilars n Originator

Abb. 2: Kosten und Verordnungen von Pegfilgrastim, Originator und Biosimilars (Datenauswertung 12.01.2021)

gesamt rund 6 Mio. Euro im 1. Halb-              lars stiegen in diesem Zeitraum nur um        ●   Senkung des Medikamentenpreises
jahr 2017 auf rund 4,2 Mio. Euro im 1.           einen Prozentpunkt auf insgesamt 8 %.             des Refenzbiologikums durch Markt-
Halbjahr 2020 durch die Markteinfüh-             Wohingegen die Verordnungen der                   einführung von Biosimilars.
rung der Pegfilgrastim-Biosimilars bei           Pegfilgrastim-Biosimilars im 2. Quartal       ●   Wenn Biosimilars als Nachfolgeme-
gleichzeitigem Verordnungsanstieg.               2020 wenigstens 39 % betrugen.                    dikament bei einer guten Studienla-
                                                                                                   ge in den EKO aufgenommen wer-
Verordnung von Biosimilars                       Fazit                                             den, muss bei Aufnahme der Preis
nach Markteinführung                                                                               des Nachfolgepräparats unter den
                                                 ●   Biosimilars sind biologische Arznei-          Preis des Referenzbiologikums ge-
Die Abbildungen 3 und 4 zeigen, wie                  mittel, die eine sehr ähnliche Struk-         senkt werden.
unterschiedlich Biosimilars im Zeitraum              tur und Funktion wie ein anderes in
vom 4. Quartal 2019 und 2. Quartal                   der EU vermarktetes biologisches          Durch die Verordnung von kostengüns-
2020 verordnet wurden. Die Verord-                   Arzneimittel (= Referenzbiologikum,       tigen Biosimilars bei Einstellung auf ein
nungsanteile der Adalimumab-Biosimi-                 Originator) aufweisen. [1, 3]             Biologikum können Medikamentenkos-
02_2021      15

                                                   Verordnungen von Humira und seine Biosimilars

              Verordnungen 4. Quartal 2019                                                    Verordnungen 2. Quartal 2020
                                    Hyrimoz                                                                     Hyrimoz
           Imraldi                                          Hulio                          Imraldi                                        Hulio
                                     1,50 %                                                                      2,22 %
           1,54 %                                          0,05 %                          2,02 %                                        0,02 %
           Amgevita                                         Idacio                         Amgevita                                       Idacio
           4,14 %                                           0,01 %                         4,13 %                                         0,16 %

                                   Humira 92,76 %                                                               Humira 91,45 %

Abb. 3: Verordnungen von Humira und seine Biosimilars, 4. Quartal 2019 vs. 2. Quartal 2020 (Datenauswertung 12.01.2021)

                                                  Verordnungen von Neulasta und seine Biosimilars

              Verordnungen 4. Quartal 2019                                                    Verordnungen 2. Quartal 2020
                                                                                                                                          Fulphila
                                                          Grasustek                                                                        0,00 %
                                                            0,00 %
                Ziextenzo                                                                         Ziextenzo
                                                                                                                                       Grasustek
                14,07 %                                                                           20,74 %
                                                                                                                                          0,07 %

  Pelmeg
  7,56 %
                                                                                    Pelmeg
                                                                                    5,17 %

  Pelgraz
  12,96 %                                                                           Pelgraz
                                                                                    12,70 %

                                 Neulasta 65,41 %                                                             Neulasta 61,32 %

Abb. 4: Verordnungen von Neulasta und seine Biosimilars, 4. Quartal 2019 vs. 2. Quartal 2020 (Datenauswertung 12.01.2021)

                                                        [2] Christian K Schneider Biosimilars in rheu-      [4] European Medicines Agency. Guideline on
ten reduziert werden. Dabei unterstützt                     matology: the wind of change; Ann Rheum Dis         similar biological medicinal products containing
Sie das Ökotool – bitte beachten Sie bei                    2013;72:315–318. (https://ard.bmj.com/              biotechnology-derived proteins as active sub-
                                                            content/72/3/315)                                   stance: non-clinical and clinical issues (EMEA/
der Verordnung die Preisreihung.
                                                        [3] European Medicines Agency. Biosimilars in der       CHMP/BMWP/42832/2005 Rev1), 2014.
                                                            EU - Leitfaden für medizinische Fachkräfte,         (https://www.ema.europa.eu/en/documents/
Quellen:                                                    2019. (https://www.ema.europa.eu/en/                scientific-guideline/guideline-similar-
[1] Arzneimittelkommission der deutschen                    documents/leaflet/biosimilars-eu-                   biological-medicinal-products-containing-
    Ärzteschaft. Leitfaden „Biosimilars“ (2. Auflage,       information-guide-healthcare-professionals_         biotechnology-derived-proteins-active_en-
    Version 1.0, Januar 2021). (https://www.akdae.          de.pdf).                                             2.pdf).
    de/Arzneimitteltherapie/LF/PDF/Biosimilars.
    pdf).
16   02_2021

Das diabetische
Fußsyndrom
Der diabetische Fuß umfasst eine Ulzeration oder Infektion am Fuß bei
einer Neuropathie und/oder einer Durchblutungsstörung bei Menschen
mit Diabetes mellitus.

Epidemiologie                              steht, spielt die Neuropathie die wesent-   ist die psychologische Komponente auf-
                                           liche Rolle. Eine sensomotorische Poly–     grund der fehlenden protektiven Wahr-
Auf der Welt verliert alle 20 Sekunden     neuropathie findet sich in zumindest        nehmung und des fehlenden Schmer-
ein Mensch mit Diabetes ein Bein oder      90 % der Fälle. Überschneidungen beider     zempfindens. Dies führt bei Menschen
einen Fuß. Die Lebenszeitinzidenz liegt    Krankheitsbilder sind häufig. Durch die     mit Diabetes zu einer eingeschränkten
bei 15 – 25 % und die jährliche Inzidenz   sensorische Polyneuropathie kommt es        Körperwahrnehmung und einer Art
bei 2 % [1]. Laut einer neueren amerika-   zu einem Verlust der protektiven Wahr-      „Neglect“ (von lateinisch: neglegere =
nischen Publikation aus dem Jahr 2017      nehmung und fehlendem Schmerzemp-           nicht wissen, vernachlässigen) für das
dürften sogar 19 – 34 % der Menschen       finden. Die motorische Polyneuropathie      Problem. Daher können betroffene Per-
mit Diabetes ein Ulkus entwickeln [2].     bedingt Fußformdeformitäten aufgrund        sonen mit Neuropathie die vom Gesund-
Bei mehr als 50 % der Ulzerationen         eines muskulären Ungleichgewichts.          heitspersonal empfohlenen Maßnah-
treten Infektionen auf. Das diabetische                                                men oft nur eingeschränkt umsetzen.
Fußsyndrom ist die Hauptursache für        Menschen mit Diabetes leiden auch
nichttraumatische Amputationen. Nach       an einer Störung der Tiefensensibilität     Prävention
diabetesbezogenen          Amputationen    mit einer Veränderung des Gangbildes
liegt die 5-Jahres-Mortalität bei 70 %.    und konsekutiven Fehlbelastungen. Die       Primäres Ziel in der Diabetesbetreuung
                                           autonome Neuropathie führt zu einer         ist die Vermeidung von Folgekompli-
Pathophysiologie                           trockenen, weniger widerstandsfähigen       kationen inklusive Diabetischem Fuß-
                                           Haut. So können kleinste Verletzungen       syndrom (DFS). Dazu sollte neben der
Die Pathogenese des diabetischen Fuß-      oder durch eine Kallusbildung bedingte      regelmäßigen Inspektion der Füße von
syndroms ist komplex. Neben einer mög-     Einblutung oder Blasenbildung zu Ulze-      Menschen mit Diabetes auch ein jähr-
lichen Durchblutungsstörung, welche        rationen am Fuß führen [3]. Nicht zu ver-   liches Neuropathiescreening mittels
zumindest bei 50 % der Erkrankung be-      gessen beim diabetischen Fußsyndrom         Stimmgabel und – beziehungsweise
                                                                                       zumindest – mit dem Monofilament
                                                                                       durchgeführt werden.
                                                                                       Sollte eine diabetische Neuropathie
                                                                                       suszipiert werden, ist die Prävention von
                                                                                       Ulzerationen oberstes Gebot. Patien-
                                                                                       ten und ihre Angehörigen sollten über
                                                                                       die richtige Fußpflege, Notwendigkeit
                                                                                       von täglichen Fußkontrollen, korrek-
                                                                                       tes Schuhwerk und Hautpflege mittels
                                                                                       ureahaltigen Pflegecremen aufgeklärt
                                                                                       werden. Die Einbeziehung des sozialen
                                                                                       Umfeldes ist aufgrund der psycholo-
                                                                                       gischen Komponente der Erkrankung
                                                                                       wichtig. Es sind zahlreiche Folder dazu
                                                                                       erhältlich, welche Menschen mit Diabe-
                                                                                       tes ausgehändigt werden können.

                                                                                       Therapie des
                                                                                       diabetischen Fußsyndroms

                                                                                       Wie bei anderen Krankheiten sollte
                                                                                       auch bei Menschen mit Diabetes und
02_2021   17

                                                        DIABETES MELLITUS

                                                                                                            

           Motorische Neuropathie                     Sensorische Neuropathie                    Autonome Neuropathie
                                                                                                             
              Fußdeformationen                                                               Verringerte Schweißsekretion
                                                       Verlust der protektiven
                                                                                                              
      Biomechanische Veränderungen                            Sensibilität                        Trockene, rissige Haut

                                                                   
                                                             Kallusbildung
                                             

                                                                                        
         Repetitive Traumata                                                                                   pAVK
                                                             
                                                                    
                                                                 Blutung

                                                                    
                                                                  Ulkus
                                             

Abb. 1: Vgl. Pathogenese des DFS (modifiziert nach Armstrong DG et. al [5])             

Abb. 2: Mechanism of ulcer developing from repetitive or excessive mechanical stress
Quelle: IWGDF Guidelines on the Prevention and Management of Diabetic Foot Disease (2019), in: https://iwgdfguidelines.org/

einer Ulzeration am Fuß ein individu-          individuell auf die betroffene Person         wahl erfolgt je nach Wundstadium und
elles Therapieziel festgelegt werden.          abgestimmt werden (Abbildung 5, Seite         Exsudation. Trockene Nekrosen soll-
Therapieziel ist nicht in jedem Fall das       19).                                          ten trocken gehalten werden. Damit
vollständige Abheilen der Ulzeration.                                                        die Ulzerationen heilen können, soll-
Es kann auch die Erhaltung der Mo-             2. Peripher arterielle                        ten – falls vorhanden – Hyperkeratosen
bilität bzw. eine Amputations- und In-         Verschlusskrankheit:                          und nekrotisches Gewebe regelmäßig
fektionsvermeidung im Vordergrund              Bei jedem diabetischen Fußsyndrom             mechanisch entfernt werden.
stehen.                                        muss die Durchblutungssituation eva-
                                               luiert und wenn notwendig verbessert          5. Infektion:
1. Druckentlastung:                            werden.                                       Ulzerationen gehören regelmäßig hin-
Ist das Abheilen einer primär neuropa-                                                       sichtlich Infektionszeichen überprüft.
thischen Läsion das Therapieziel, ist die      3. Stoffwechsellage und                       Liegen lokale Infektionszeichen wie
wichtigste und für den Patienten am            kardiovaskuläre Risikofaktoren:               Rötung, Schwellung und Überwär-
schwierigsten umzusetzende thera-              Die diabetische Stoffwechsellage und          mung vor, muss eine Antibiose einge-
peutische Maßnahme die Entlastung.             kardiovaskuläre Risikofaktoren gehö-          leitet werden. Die Therapiedauer ist
Goldstandard in der Entlastung neuro-          ren optimiert.                                vom Schweregrad (Abbildung 6, Seite
pathischer Ulzerationen ist der Vollkon-                                                     20) der Infektion abhängig.
taktgips. Seine Überlegenheit wurde in         4. Lokaltherapie:
mehreren randomisiert kontrollierten           Die feuchte Wundbehandlung gehört             Milde  und   moderate   Infektio-
Studien nachgewiesen. Andere dru-              zu den Standards bei der Behandlung           nen werden im Regelfall 2 Wo-
ckentlastende Maßnahmen müssen                 von Ulzerationen. Die Verbandsaus-            chen und eine schwere Infektion
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                                            5 Schlüsselelemente zur Prävention von DFS
1. Die Identifikation, dass ein potenziell gefährdeter Fuß vorliegt
2. Regelmäßige Kontrollen und Untersuchung des gefährdeten Fußes
3. Schulung des Patienten, von dessen Familie und allen, im Gesundheitsbereich arbeitenden Personen
4. Routinemäßiges Tragen von geeignet em Schuhwerk

5. Behandlung von präulzerösen Anzeichen (z. B. Hornhautschwielen)

Abb. 3: Fünf Schlüsselelemente zur Prävention von DFS
Quelle: Vgl. IWGDF Guidelines on the Prevention and Management of Diabetic Foot Disease (2019), in: https://iwgdfguidelines.org/

Zusätzlich sollten Fußinspektionen durch professionelles Personal je nach IWGDF Risikoklassifizierung (International
Working Group on the Diabetic Foot, 2019) erfolgen.

         Risikokategorie                   Charakteristika                                    Kontrollintervall
                 0                            Keine PNP                                           1 x jährlich
                  1                              PNP                                            Alle 6 Monate
                 2                         PNP und pAVK                                       Alle 3 – 6 Monate
                                             und/oder
                                           Fußdeformität
                 3                  PNP/pAVK und Ulkus in der                                  Alle 1 – 3 Monate
                                       Voranamnese oder
                                        St.p. Amputation

Abb. 4: IWGDF 2019 Risikoklassifizierung
Quelle: Vgl. IWGDF Guidelines on the Prevention and Management of Diabetic Foot Disease (2019), in: https://iwgdfguidelines.org/
PNP: diabetische Polyneuropathie, pAVK: periphere Makroangiopathie

3 Wochen therapiert. Wenn möglich             nanzuntersuchung evaluiert werden.             0,08 % und 7,5 % [5]. Die akute diabe-
sollte immer ein Keimnachweis ange-           Kommt es nach 6 Wochen Antibiotika-            tische Neuro-Osteoarthropathie prä-
strebt werden. Eine Gewebsprobe ist           therapie nicht zu einer Chronifizierung        sentiert sich als roter, geschwollener,
einem tiefen Wundabstrich vorzuzie-           der OM oder dem Abheilen der Wun-              überwärmter Fuß meist mit einer Fuß-
hen.                                          de, muss eine chirurgische Sanierung           deformität durch Spontanfrakturen.
Eine Knochenbeteiligung im Rahmen             in Abhängigkeit vom Therapieziel beim          Es besteht die Gefahr, dass der Fuß
einer Infektion am Fuß ist häufig. Die        Patienten in Betracht gezogen wer-             komplett zusammenbricht und durch
Diagnose einer Osteomyelitis (OM)             den.                                           das Abkippen von Knochenfragmen-
gestaltet sich immer wieder schwie-           Chirurgische Interventionen auch               ten chronische Ulzerationen mit einer
rig. Primär sollte immer der „Probe to        Minor Amputationen sollten, wenn               hohen Amputationsgefahr auftreten.
bone“-Test durchgeführt werden. Mit           möglich vermieden werden, da neben             Die Diagnose erfolgt rein klinisch. Die
einer Sonde wird versucht, ob ein Kno-        Wundheilungsstörungen nach Ab-                 wichtigste Differentialdiagnose ist das
chen tastbar ist. Dieser Test ist aber        heilung der Amputationsstelle häufig           Erysipel. In der Bildgebung wie Rönt-
sehr vom Untersucher abhängig und             Transferulzerationen auftreten.                gen oder MR ist die Erkrankung nur
kann oft nicht reproduziert werden.                                                          schwer von einer Osteomyelitis zu un-
Ist der Knochen in einer Wunde nicht          Diabetische                                    terscheiden.
tastbar, ist eine Knocheninfektion eher       Charcot-Osteoarthropathie                      Die einzige Behandlungsoption ist
unwahrscheinlich.                                                                            eine absolute Druckentlastung für
                                              Die diabetische Charcot-Osteoar-               3 – 12 Monate mit einem Vollkontakt-
Als zweiter diagnostischer Schritt folgt      thropathie    (DNOAP:        diabetische       gips. Der akute Charcot-Fuß muss in
ein konventionelles Röntgen, da kos-          Neuro-Osteoarthropathie)        ist   die      eine chronische inaktive DNOAP über-
tengünstig und überall verfügbar. Wird        komplexeste und schwerwiegendste               führt werden. Dies kann angenommen
die Diagnose im Röntgen bestätigt,            Fußkomplikation. Die Ätiopathogenese           werden, wenn der Hauttemperaturun-
sind keine weiteren Untersuchungen            ist noch nicht geklärt. Sie ist eine pro-      terschied zum „gesunden“ Fuß unter 2
notwendig. Falls im Röntgen aufgrund          gressive und destruktive Arthropathie          Grad Celsius liegt. Dann kann man da-
der Latenzzeit die Osteomyelitis nicht        einzelner Gelenke und/oder Knochen.            von ausgehen, dass der Fuß in seiner
bestätigt wird, muss weiterführend            Die Prävalenz des Charcot-Fußes liegt          Integrität wieder soweit stabil ist, dass
die Durchführung einer Magnetreso-            bei Menschen mit Diabetes zwischen             eine Vollbelastung des Fußes möglich
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