Lipidstoffwechsel und Arteriosklerose (Seminar) - Prof. Dr. med. Jerzy-Roch Nofer Zentrale Einrichtung UKM Labor
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Lipidstoffwechsel und Arteriosklerose
(Seminar)
Prof. Dr. med. Jerzy-Roch Nofer
Zentrale Einrichtung UKM Labor
Universitätsklinikum Münster
Sommersemester 2021
Fallbeispiel 1
Ein 37-jähriger Patient stellte sich in ihrer Praxis zu einer Kontrolluntersuchung vor. Er befindet
sich in einem guten Allgemeinzustand und berichtet über keine Beschwerden. Er raucht nicht,
treibt regelmäßig Sport aus, achtet auf gesunde Diät. Sein Blutdruck ist normal. Er erwähnt
allerdings, dass sowohl sein Großvater als auch sein Onkel einen Herzinfarkt erlitten haben.
Seine Basislaborwerte sind wie folgt:
Glukose 95 mg/dL (70 – 100)
HbA1c 5,1% (3.4 – 6.3)
Harnsäure 5,1 mg/dL (2 – 7)
CK 123 U/L (< 170)
GOT 23 U/L (< 50)
GPT 21 U/L (< 50)
Gesamtcholesterin 310 mg/dL (< 200)
Triglyzeride 128 mg/dL (< 150)
Wie bewerten Sie den gesundheitlichen Zustand des Patientes insbesondere
im Hinblick auf das koronare Risiko? Welche weiterführende
Laboruntersuchungen würden Sie anfordern?
Fallbeispiel 1 - Fortsetzung
Die bei dem Patient durchgeführten Laboranalysen ergaben folgende Ergebnisse:
LDL-Cholesterin 240 mg/dL (risikoabhängig)
HDL-Cholesterin 45 mg/dL (< 40 mg/dL)
Lp(a) 14 mg/dL (< 30 mg/dL)
Homocystein 6.9 µmol/L (< 12.0)
Wie bewerten Sie diese Befundkonstellation? Welche pathophysiologische
Bedeutung hat die Erhöhung der Konzentration vom LDL-Cholesterin? Wie
ist die pathophysiologische Grundlage?
Distribution Zusammen- Molekulare
von setzung (%) Masse (Da)
Apoproteinen
Dichte (g/L)
Klassifikation von Lipoproteinen
Familiäre Hypercholsterinämie
Familiäre Hypercholesterinämie
• Gesamt Cholesterin 700 – 1200 mg/dL
• erhöhtes LDL-Cholesterin
• Hautxanthome
• Sehnenxanthome
• Arcus lipoides
• Premature Arteriosklerose: Angina pectoris
im frühen Kindesalter, Aortenstenose
Mike S. Brown Joe L. Goldstein
Klinische Zeichen in FH
Struktur des LDL-Rezeptors
DOMÄNE
Ligandenbindung EGF-Homologie O-gykosylierte Transmembran
(292 Aminosäure) (400 Aminosäure) (58 Aminosäure) (22 Aminosäure)
Zytoplasmatisch
(50 Aminosäure)
LDL LDL Triglyzeride
LDL
LDL LDL
Funktion des LDL-Rezeptors
Coated pit
LDL-Rezeptor LDL
Golgi
E-plasmatisches
Reticulum
Endosom
Cholesterin
ApoB Synthese
Cholesterin
Ester Cholesterin ↓↓↓
Lysosom LDL-Rez ↓↓↓
Metabolismus des LDL-Cholesterins
Normal Familiäre Hypercholesterinämie
Aufnahme Aufnahme Aufnahme Aufnahme
durch Leber (80%) außer Leber (20%) durch Leber (20%) außer Leber (80%)
LDL-R-abhängig LDL-R-unabhängig LDL-R-abhängig LDL-R-unabhängig LDL-R-abhängig LDL-R-unabhängig LDL-R-abhängig LDL-R-unabhängig
(80%) (20%) (66%) (34%) (0%) (100%) (0%) (100%)
Cholesterinaufnahme in Makrophagen
Rolle von Scavenger-Receptoren
Klasse A
I
II
Cholesterinester III
MARCO
Freies Klasse B
Cholesterin
SR-BI/II
CD36
LDL
modifiziertes CD68 (Makrosialin)
LDL
Schaumzelle SR-CI
LOX -I
Kollagen-ähnlich Muzin-ähnlich
Cystein-reich
C-terminal Immunogen
Fettsäure-azyliert LektinModifikation von LDL
+ +
+
Modifikation von LDL
+
Natives LDL +
• Oxidation
+ +
+ + • Glykosylierung
+ +
• Phospholipase A2
Modifikation
- • Sphingomyelinase
+ • Homocystein
+
-
Modifiziertes + -
-
LDL
+
-
-
-LDL-Cholesterin und KHK-Risiko
Koronare Herzkrankheit Ischämische Schlaganfall
3 - nicht adjustiert 3 - nicht adjustiert
- adjustiert - adjustiert
Relatives Risiko
Relatives Risiko
2 2
1 1
110 150 190 230 110 150 190 230
LDL-Spiegel im Plasma (mg/dL)
Metaanalyse : 68 Studien bei 302.430 Probanden; Danesh et al., JAMA 2009;302:1993Oxidiertes LDL und KHK-Risiko
Herzinfarkt Schlaganfall
Oxidiertes LDL Oxidiertes LDL
Terzil Terzil
Kumulatives Risiko
Kumulatives Risiko
Beobachtungszeit Beobachtungszeit
(Monate) (Monate)LDL-Cholesterin: „The Lower the Better“
30 Placebo Statin 4S
Herzinfarkte (%)
25
4S
20
LIPID
15 LIPID
CARE CARE
10 HPS
HPS
TNT (10 mg of atorvastatin)
5 TNT (80 mg of atorvastatin)
0
70 90 110 130 150 170 190 210
LDL Cholesterin (mg/dl)Meta-Analyse: 14 Statin-Studien bei 90.056 Personen Die Absenkung des LDL-C mit Statinen um 1 mmol/l (39mg/dl) führt zu einer Reduktion • der Gesamtmortalität um 12%, • der koronaren Mortalität um 19%, • Koronarer Ereignisse (nicht tödlicher Herzinfarkt oder Koronartod) um 23%, • der Inzidenzrate des Schlaganfalls um 17%. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al., Lancet 2005; 366:1267-1278
LDL-Zielwerte zur Prävention der
Koronaren Herzkrankheit
Niedriges Risiko: LDL-Cholesterin < 115 mg/dL
Mässig erhöhtes Risiko: LDL-Cholesterin < 100 mg/dL
Hohes Risiko: LDL-Cholesterin < 70 mg/dL
oder
eine Reduktion um 50% von der Basislinie
Sehr hohes Risiko: LDL-Cholesterin < 70 mg/dL
oder
eine Reduktion um 50% von der Basislinie
2019 Richtlinien der Europäische Kardiologischen Gesellschaft und der
Europäischen Gesellschaft für ArterioskleroseforschungFallbeispiel 1 - Fortsetzung Welche Therapie würden Sie in Anbetracht des stark erhöhten LDL- Cholesterins bei dem Patient einsetzen? Welchen Zielwert für das LDL- Cholesterin würden Sie befürworten? Welche weiterführende Laboruntersuchungen sind bei dem Patient durchzuführen?
Familiäre Hypercholsterinämie (FH)
Diagnose
LDL-Cholesterin > 190 mg/dl (4,9 mmol/l)
Kinder unter 16 Jahren: LDL-Cholesterin > 155 mg/dl (4,0 mmol/l)
+
Positive Familienanamnese Beim Index-Patienten
Familienangehörige ersten Grades mit LDL-C > 190 Nachweis von tendinösen Xanthomen
mg/dl (4,9 mmol/l) oder vorzeitiger KHK (Frauen < 60 oder oder Arcus corneae < 45 Jahre
Jahre, Männer < 55 Jahre) oder mit Xanthomen
Klinische Diagnose: familiäre Hypercholesterinämie
Genetische Diagnostik
Sequenzierung LDL-R, Apo-B Polymorphismus 3500
G. Klose et al., Deutsches Ärzteblatt 111, 523 (2014).Koronares Risiko bei
familiärer Hypercholsterinämie (FH)
FH Patienten erleiden früher und häufiger
kardiovaskuläre Erkrankungen.
1,0
Überleben ohne Herz-Kreislauferkrankung
Differenz zu nicht-betroffenen Verwandten
0,8
LDL-Cholesterol (mg/dL)
Nicht-betroffene Verwandte
0,6 (n=1087)
0,4
Patienten mit heterozygoter FH
(n=484)
0,2
0
0 20 40 60 80
Alter (Jahre)Familiäre Hypercholsterinämie (FH)
Geschätzte Diagnoseraten in verschiedenen Länder
Deutschland – ca. 5 %Fallbeispiel 1 - Fortsetzung Die Sequenzierung des LDL-Rezeptorgens sowie die Untersuchung des ApoB-Polymorphismus 3500 führten zu keinem positiven Befund. Wie würden Sie das interpretieren?
Proprotein convertase subtilisin/kexin Typ 9 (PCSK9)
Bedeutung für LDL-Metabolismus
PCSK9
„gain-of-function“
Mutations
• Gesamt-Cholesterin
> 500 mg/dL
• Triglyzeride
< 200 mg/dL
• Anwesenheit von
Xanthomas
• Erhöhtes
Koronares Risiko
• Familiäre Hyper-
cholesterinämiePCSK9-Inhibitoren für die Behandlung von
Hypercholesterinämie: FOURIER Trial
Standardtherapie
Standardtherapie
Kumulative Inzidenz (%)
Standardtherapie
LDL (mg/dL)
Evolucumab
Evolucumab
Evolucumab
Wochen Monate nach Randomisierung
26.564 Patienten randomisiert 2:1 zu Standardtherapie (Statine oder Statine + Ezetimib)
oder Evolucumab (humanisiertes Antikörper gegen PCSK9) und beobachtet über 36 Monate
Sabatine et al. N Engl J Med 2017;376:1713Fallbeispiel 2
In Ihre internistische Praxis wird ein 47-jähriger Patient überwiesen, bei dem durch den Hausarzt erhöhte
Lipidwerte festgestellt wurden. Seit etwa 15 Jahren besteht eine arterielle Hypertonie. Wegen eines vor
einem Jahr festgestellten Vorhofflimmerns wird der Patient antikoaguliert. Der Vater des Patienten erlitt
mit 45 Jahren den ersten Herzinfarkt und verstarb mit 55 Jahren am dritten Myokardinfarkt. Der Patient ist
im guten AZ, aber mit 122 kg bei 1.79 m Körpergröße deutlich adipös. Der Blutdruck beträgt unter
antihypertensiver Medikation 140/80 mm Hg. Der Patient hat nie geraucht. Seine Basislaborwerte sind wie
folgt:
Glukose 97 mg/dL (70 – 100)
HbA1c 5,6% (3.4 – 6.3)
Harnsäure 6,2 mg/dL (2 – 7)
CK 163 U/L (< 170)
GOT 66 U/L (< 50)
GPT 71 U/L (< 50)
Gesamtcholesterin 188 mg/dL (< 200)
Triglyzeride 250 mg/dL (< 150)
HDL-Cholesterin 32 mg/dL (> 40)
LDL-Cholesterin 104 mg/dL (risikoabhängig)
Wie bewerten Sie diese Befundkonstellation? Welche pathophysiologische
Bedeutung hat die Erhöhung der Konzentration von Triglyzeriden? Wie ist
die pathophysiologische Grundlage?Transport von Lipiden im Blut
Diät-Lipide
C
Cholesterin (C)
C
Triglyzeride (TG)
LDL
VLDL C HDL
C C C
VLDL
C Chylo-
Remnant C
mikronen
Remnants
Fettgewebe
TG
Chylo- TG Makrophagen
FFS
mikronen
Periphere
Gewebe
MuskelLipolyse von triglyzeridreichen Lipoproteinen
Endothel Aufnahme von Rem-
nants in der Leber
Oberfläche-Remnants (HDL-Vorstufen)
CM LDLR
VLDL
TG
TG
TG CM-R
VLDL-R
GPI- LpL LpL Proteo-
HBP glykane ApoE-Rezeptore
Endothel (LRP1, VLDL-R)
Fettsäure Myozyten
Adipo-
CM-R – Chylomikronen-Remnants
zyten VLDL-R – VLDL-Remnants
LpL – LipoproteinlipaseProatherogene Wirkung von Triglyzeriden
Rolle von Lipoprotein-Remnants
Remnanthypothese
Lipoprotein-Remnantpartikel
ApoE-
-Rezeptor
Endothel
Schaum-
Zelle
CE – Cholesterinester, LpL - LipoproteinlipaseVLDL-Remnants sind proatherogen
Tag 0 Aufnahme von VLDL- Nicht-nüchternes
Remnants in Makrophagen Lipidprofil
Kontrollzellen
µg esterified cholesterol/mg cell protein
VLDL Remnants
Tag 2 LDL
Tag 5Women‘s Health Study
Kardiovaskuläres Risiko und Triglyzeride
Nüchtern Nicht-Nüchtern
HDL-C ≥1.3 mmol/L
TriglyzerideDistribution von Apo- und Lipoproteinen
Größe (g/mL)
Chylo-
VLDL mikronen
IDL
Dichte (g/mL)
Chylomikron-
LDL Remnante
HDL
Lp(a)
Gesamt-C HDL-C LDL-C Remnant-C
Nicht-HDL-C
ApoA-I ApoBAssoziation zwischen
Nicht-Nüchtern-Triglyzeriden
und Remnant-Cholesterin
Lipoprotein-Cholesterin
(mmol/l)
Triglyzeride
(mmol/l)
Zahl (n)
Varbo A et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61:427Copenhagen Heart Study und Copenhagen General Population Study
Koronare und Gesamtmortalität in Abhängigkeit von Remnant-Cholesterin und LDL-Cholesterin
Koronare Sterblichkeit
Relatives Risiko
Relatives Risiko
Remnant-Cholesterin (mmol/l) LDL-Cholesterin (mmol/l)
Gesamtsterblichkeit
Relatives Risiko
Relatives Risiko
Remnant-Cholesterin (mmol/l) LDL-Cholesterin (mmol/l)
Varbo A et al. Clin Chem. 2015;61:533–543Fallbeispiel 2 - Fortsetzung
Wie schätzen Sie das Remnant-Cholesterin bei dem Patient? Welche
prognostische und therapeutische Konsequenzen ergeben sich daraus?
Wie soll das Blut für die Untersuchung der Lipidwerte abgenommen werden?
Nicht-HDL-Cholesterin = Gesamtcholesterin – HDL-Cholesterin
188 mg/dL – 32 mg/dL = 156 mg/dL
Remnant-Cholesterin = Nicht-HDL-Cholesterin - LDL-Cholesterin
156 mg/dL – 104 mg/dL = 52 mg/dL
Sehr hoch (>10)
Hoch (>5)
Moderat (1 - 5)European Atherosclerosis Society European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Empfehlungen zur Laboruntersuchung des Lipidprofils Die Untersuchung im Nicht-Nüchternzustand wird empfohlen: • bei allen Patienten zur initialen Bestimmung des Lipidprofils • zur Einschätzung des kardiovaskulären Risikos • bei Patienten mit akuten kardiovaskulären Ereignissen • bei Folgeuntersuchungen während der Therapie mit Cholesterinsenkern • bei Kindern • bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 • bei Patienten im fortgeschrittenen Alter Die Untersuchung im Nüchternzustand wird empfohlen: • wenn Triglyzeride im Nicht-Nüchternzustand über 400 mg/dL liegen • bei Patienten mit bekannten (angeborenen) Hypertriglyzeridämien • bei Durchführung von sonstigen Tests, bei denen Nüchternzustand erforderlich ist • bei Initiierung einer Therapie, die zur Hypertriglyzeridämie führt • bei Patienten nach akuter Pankreatitis Nordestgaard et al. Clin Chem. 2016;62:930 und Eur Heart J. 2016;37:1944
Änderung der Plasmalipide
nach einer gewöhnlichen Mahlzeit
Triglyzeride
Gesamtcholesterin
LDL-Cholesterin
Remnant-Cholesterin
Nicht-HDL-Cholesterin
Lipoprotein (a) Keine Änderung
Apolipoprotein B Keine Änderung
HDL-Cholesterin Keine Änderung
Apolipoprotein A-I Keine Änderung
Abfall Anstieg
Nordestgaard et al. Clin Chem. 2016;62:930 und Eur Heart J. 2016;37:1944Fallbeispiel 2 - Fortsetzung
Lassen sich die erhöhten Triglyzeridwerte therapieren?
• Sport und Diät
t
• Fischöl
• FibrateEffekt von Supplementation mit Omega-3-ungesätiggten
Fettsäuren auf Plasmalipide und koronares Risko
Herztodt
Fischöl
Olivenöl
Relative Änderung (%)
Myokardinfarkt
Vasc Health Risk Manag. 2016 Dec 12;12:481-490
Benes et al, Vasc Health Risk Manag
2016;12;481-490Hoche Triglyzeride Fibrate
bei Patienten mit
Z=4.04; PVielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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