Makrozytäre Anämien Diagnostik des Vitamin B12- und Folsäuremangels - Limbach Gruppe

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Makrozytäre Anämien Diagnostik des Vitamin B12- und Folsäuremangels - Limbach Gruppe
LABORAKTUELL

                                              Makrozytäre Anämien
                  Diagnostik des Vitamin B12- und Folsäuremangels

Klinischer Hintergrund
Im klinischen Alltag hat sich zur Einteilung von An-              Das Wichtigste auf einen Blick
ämien das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV)                     ■ Vitamin B12- oder Folsäuremangel als mög-
der Erythrozyten bewährt, welches Bestandteil des                   liche Ursache einer makrozytären, hyper-
kleinen Blutbildes ist. Diese Einteilung in mikro-,                 chromen Anämie, einhergehend mit einem
normo- und makrozytäre Anämien grenzt die Aus-                      Retikulozyten-Produktions-Index < 2
wahl der weiteren diagnostischen Parameter sinn-                  ■ Abklärung beider Mangelerscheinungen durch
voll ein.                                                           Bestimmung von Holotranscobalamin und
                                                                    Methylmalonsäure (Vitamin B12-Stoffwechsel)
Im Rahmen der weiteren Differenzierung einer ma-                    sowie Folsäure im Serum
krozytären Anämie hat sich darüber hinaus die Mes-                ■ Ggf. ergänzende Bestimmung von Vitamin B12
sung der Retikulozyten-Anzahl und des Retikulozy-                   und Homocystein
ten-Produktions-Index (RPI) bewährt.

                                                              ■ Personen mit Resorptionsstörungen (z. B. Typ-A-
  Bei Makrozytose (MCV > 98 fl), die meist einher-                Gastritis)
  geht mit einer Hyperchromasie (MCH > 34 pg bzw.             ■ Cronisch Kranke
  2,11 fmol) und einem erniedrigten Retikulozyten-            Hier empfiehlt sich eine regelmäßige Überprüfung.
  Produktions-Index (RPI < 2), liegt mit hoher Wahr-
  scheinlichkeit ein Vitamin B12- und/oder Folsäure-          Vitamin B12-Mangel
  mangel zu Grunde.                                           In der Allgemeinbevölkerung liegt die Prävalenz von Vi-
                                                              tamin B12-(Cobalamin-)Mangel bei 5–7 %. Höhere Präva-
                                                              lenzen findet man bei älteren Menschen – in der Regel
Die Abklärung der hyperchromen Anämie muss immer              10–15 % der über 65-Jährigen und bis zu 30 % der über
den Folsäure- und Vitamin B12-Status umfassen, da die         75-Jährigen. Vitamin B12 ist als Coenzym B12 an der Nu-
Folatgabe bei gleichzeitigem Vitamin B12-Mangel die           kleotidsynthese beteiligt. Ein Mangel bei den erythropo-
neurologischen Symptome eines Vitamin B12-Mangels             etischen Vorläuferzellen führt zur Bildung sogenannter
verstärken kann. Folglich sollten Folsäure und Vitamin        Megaloblasten mit dysplastischen Kernstrukturen und
B12 auch immer gemeinsam substituiert werden. Be-             einer konsekutiven Störung der Zellreifung.
sonders bei nachfolgenden Personengruppen kann es
aufgrund geringer Zufuhr oder eines erhöhten Vita-            Ein Mangel an Vitamin B12 kann aber nicht nur die Hä-
minbedarfs zum Mangel kommen:                                 matopoese beeinträchtigen, sondern auch durch Verän-
■ Vegetarier und Vegane                                       derungen des gastrointestinalen Epithels, der Haut und
■ Frauen in der Schwangerschaft und Stillzeit                 des neuronalen Gewebes klinisch manifest werden.

Mikrozytäre Anämie: < 6 μm           Normozytäre Anämie: 7–8 μm                Makrozytäre Anämie: 10 μm
Makrozytäre Anämien Diagnostik des Vitamin B12- und Folsäuremangels - Limbach Gruppe
Folsäuremangel
Ein Mangel an Folsäure als Vorstufe der hepatogen            CAVE: Bei einem ausschließlich intra-erythrozytär
synthetisierten Tetrahydrofolsäure (THF) führt eben-         erniedrigten Folsäurewert ist dagegen von einem
falls zur Beeinträchtigung von DNA- und RNA-Synthe-          Vitamin B12-Mangel auszugehen, da ein Mangel
se mit konsekutiver hyperchromer, makrozytärer An-           an Vitamin B12 auch bei ausreichend vorhandener
ämie. Da die endogenen Folsäurespeicher verglichen           Folsäure die intrazelluläre Folatspeicherung beein-
mit Vitamin B12 erheblich geringer sind, lässt sich ein      trächtigt.
Folsäuremangel schon nach wenigen Wochen unzurei-
chender Zufuhr nachweisen.
                                                           Verlaufsdiagnostik unter Substitution
Diagnostik des Vitamin B12- und Folsäuremangels            Die Wirksamkeit der Substitution zeigt sich an einem
Vitamin B12 liegt im Blut in einer aktiven und einer       sprunghaften Anstieg der Retikulozytenzahl, die der
inaktiven Form vor. Eine Bestimmung der Gesamtkon-         Korrektur des Hb-Wertes um Tage bis Wochen voraus-
zentration von Vitamin B12 zur frühzeitigen Diagnose       geht. In der Restitutionsphase muss auf eine ausrei-
eines Mangels ist nicht sensitiv genug und sollte durch    chende Eisenversorgung geachtet werden (diagnosti-
Laborparameter mit deutlich besserer diagnostischer        sche Abklärung von Ferritin, Retikoluzytenhämoglobin
Aussagekraft ersetzt werden.                               und ggf. löslichem Transferrinrezeptor oder Transferrin-
                                                           sättigung). Als sensitivster Verlaufsparameter für die
■ Besonders geeignet als früher Marker eines Vitamin       Vitamin B12-Versorgung empfiehlt sich die Methylma-
  B12-Mangels ist Holotranscobalamin (Holo-TC) als         lonsäure. Die Bestimmung von Folsäure im Plasma ist
  biologisch aktive Transportform des Vitamin B12, da      dagegen für die Verlaufskontrolle nicht geeignet, da
  eine Verringerung im Serum bereits beginnt, wenn         es unter Substitution zu einem sprunghaften Anstieg
  die hepatischen Vitamin B12-Speicher sich leeren         kommt.
  und die Gesamtkonzentration an Vitamin B12 im
  Serum noch normal ist. Auch kurzzeitige Vitamin          Indikation
  B12-Substitutionen beeinflussen Holo-TC nicht.           Die gleichzeitige Bestimmung von Holotranscobalamin,
■ Fehlt Vitamin B12, reichern sich als Substrate der       Methylmalonsäure und Folsäure, ggf. erweitert durch
  entsprechenden Reaktionen Methylmalonsäure               Vitamin B12 und Homocystein, ist indiziert bei Pati-
  (MMA) und Homocystein an und sind im Serum               enten mit einer makrozytären, hyperchromen Anämie
  frühzeitig erhöht zu finden. Die Messung der MMA         (MCV > 98 fl; MCH > 34 pg bzw. 2,11 fmol) und einem er-
  ist methodisch etwas aufwendiger, aufgrund der           niedrigten Retikulozyten-Produktions-Index (RPI < 2).
  Sensitivität aber sowohl für die Initialdiagnostik als
  auch zum Monitoring einer Substitutionstherapie          Weitere Indikationen sind übersegmentierte Granu-
  besonders geeignet.                                      lozyten im Differenzialblutbild, chronisch atrophische
                                                           Gastritis, Malabsorptionssyndrome, unerfüllter Kinder-
                                                           wunsch, vorausgegangene Schwangerschaftskompli-
  CAVE: Bei Patienten mit chronischen Nierenerkran-        kationen, chronische Lebererkrankungen, periphere
  kungen ist zu beachten, dass trotz normaler Vitamin      Polyneuropathie, Demenz und kognitive Störungen.
  B12- und Holo-TC-Werte die Werte für MMA erhöht
  sein können. Dem liegt ein intrazellulärer Vitamin       Die Einnahme von Protonenpumpenhemmern und
  B12-Mangel zu Grunde, bedingt durch eine vermin-         H2-Rezeptor-Antagonisten beeinträchtigt die Aufnah-
  derte Holo-TC-Aufnahme in die Zelle. Homocystein         me von Vitamin B12. Eine vegetarische, vegane oder
  entsteht bei Vitamin B12- oder Folsäuremangel            makrobiotische Ernährung ist ebenfalls als Risikofak-
  ebenfalls vermehrt, erhöhte Werte werden aber z.         tor für eine ungenügende Versorgung zu betrachten.
  B. auch bei normalem Vitamin B12- und Folsäures-
  tatus gefunden, etwa bei genetischer Prädispositi-       Befundbewertung
  on (MTHFR-Mutation).                                     Der Nachweis eines Vitamin B12-Mangels liegt bei er-
                                                           niedrigten Werten von Holotranscobalamin und/oder
                                                           Vitamin B12 sowie bei erhöhten Werten von Methyl-
Latenter versus manifester Folsäuremangel                  malonsäure vor. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen
■ Bei mangelnder Zufuhr von Folsäure ist zunächst          kann ein Vitamin B12-Mangel lediglich durch erhöhte
   eine Verminderung der Serumkonzentration zu             Werte für Methylmalonsäure und/oder Homocystein
   beobachten.                                             auffallen. Jedoch verbleibt bei dieser Patientengruppe
■ Zusätzlich erniedrigte intra-erythrozytäre Folsäu-       auch nach Substitution vielfach eine Vitamin B12-resis-
   rewerte weisen einen manifesten intrazellulären         tente Methylmalonsäure-Erhöhung durch die gestörte
   Mangel aus.                                             Nierenfunktion.
Ein Folsäuremangel liegt bei verringerter Plasma-          Die Ursachen eines Folsäuremangels sind ebenso viel-
konzentration von Folsäure vor. Ist bei erniedrigten       fältig. Beispiele hierfür sind Mangelernährung (wenig
Folsäurewerten im Plasma die intra-erythrozytäre           Gemüse), Alkoholabusus, intestinale Malabsorption
Folsäurekonzentration noch normal, liegt ein latenter      (z. B. M. Crohn, tropische Sprue, Zöliakie) sowie eine
Folsäuremangel vor. Sind dagegen beide Werte er-           verminderte Aufnahmekapazität durch Medikamen-
niedrigt, ist der Folsäuremangel manifest.                 teneinnahme (Antimetaboliten, Antikonvulsiva, orale
                                                           Kontrazeptiva).
Weitere differenzialdiagnostische Abklärung
Ursache eines Vitamin B12-Mangels kann insbeson-           Präanalytik
dere bei fleischloser Ernährung eine unzureichende         Die Blutentnahme sollte vor allem bei Bestimmung
Bereitstellung mit der Nahrung sein. Auch Erkrankun-       der Folsäure nüchtern erfolgen. Die Proben sollten
gen des terminalen Ileums wie Morbus Crohn, Zöliakie       insbesondere bei der Homocystein-Bestimmung
oder tropische Sprue können zu einem Mangel führen,        möglichst zeitnah nach Entnahme zentrifugiert und
ebenso wie bakterielle Fehlbesiedlung oder Fisch-          das Serum in ein separates Röhrchen ohne Zusät-
bandwurmbefall, säurehemmende Medikamente,                 ze transferiert werden. Alternativ kann zur Bestim-
sowie eine autoimmun verursachte chronisch atrophi-        mung von Homocystein ein spezielles Röhrchen ver-
sche Gastritis (Typ-A-Gastritis). Bei dieser Erkrankung    wendet werden, welches bei Ihrem Labor erhältlich
richtet das körpereigene Immunsystem Antikörper ge-        ist. Folsäure ist lichtempfindlich. Die Bestimmung
gen Parietalzellen der Magenschleimhäute sowie den         der intra-erythrozytären Folsäure erfolgt aus EDTA-
Intrinsic Factor (Parietelzell-Antikörper und Intrinsic-   Blut. Der Probentransport kann bei Raumtemperatur
Factor-Antikörper).                                        erfolgen.
LABORAKTUELL

Autoren:
Dr. rer. nat. P. Schranz, PD Dr. med. M. Volkmann, Limbach Gruppe
Literatur:
1. Clarke R, Grimley EJ, Schneede J et al.: Vitamin B12 and folate deficiency
   in later life. Age Ageing 2004; 33: 34–41.
2. Herrmann W, Obeid R: Ursachen und frühzeitige Diagnostik von Vitamin
   B12-Mangel. Dtsch Arztebl 2008; 105 (40). 680–685.
3. Herrmann W, Obeid R, Schorr H, Geisel J: Functional vitamin B12 defi-
                                                                                                                                Herausgeber: © Limbach Gruppe SE – 09/2020_V2

   ciency and determination of holotranscobalamin in populations at risk.                                Ihr Ansprechpartner:
   Clin Chem Lab Med 2003; 41: 1478–1488.
4. Nexo E, Hoffmann-Lücke E: Holotranscobalamin, a marker of vitamin                 autoimmundiagnostik@limbachgruppe.com
   B-12 status: analytical aspects and clinical utility. Am J Clin Nutr. 2011 Jul;
   94 (1): 359–365.
5. Pawlak R, Parrott SJ, Raj S, Cullum-Dugan D, Lucus D: How prevalent is
   vitamin B12 deficiency among vegetarians? Nutrition Reviews 2013; 71:
   110–117.
Stand: September/ 2020
Für Sie vor Ort
Laboratorien
Aachen                                         Mönchengladbach                                Hamburg
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www.labor-aachen.de                            www.labor-stein.de                             www.rheuma-hh.de

Berlin                                         München                                        Langenhagen
MDI Limbach Berlin                             MVZ Labor Limbach München                      Kinderwunschzentrum Langenhagen-Wolfsburg MVZ
www.mdi-limbach-berlin.de                      www.labor-limbach-muenchen.de                  Praxis für Reproduktionsmedizin, Endometriose
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Cottbus                                        Münster                                        www.kinderwunsch-langenhagen.de
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www.labor-cottbus.de                           Dr. Löer, Prof. Cullen und Kollegen            Leipzig
                                               www.labor-muenster.de                          MVZ Stoffwechselmedizin
Dessau                                                                                        www.stoffwechselmedizin-leipzig.de
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Labor Dessau                                   MVZ Labor Limbach Nürnberg                     Leipzig
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MVZ Labor Limbach Erfurt                       www.medlabor.de                                www.gerinnungszentrum-md.de
www.labor-erfurt.de
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MVZ Labor Eveld & Kollegen                     www.laboraerzte-schweinfurt.de                 www.hormonzentrum-muenster.de
www.labor-eveld.de
                                               Schwerin                                       Wuppertal
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Labor Dr. Haas, Dr. Raif & Kollegen
                                                                                              www.endokrinologie-wuppertal.de
www.labor-clotten.de
                                               Stralsund
                                               MVZ Labor Limbach
Hannover
                                                                                              Humangenetische
                                               Vorpommern-Rügen
MVZ Medizinisches Labor Hannover
                                               www.labor-stralsund.de
www.mlh.de

Hannover
MVZ Labor Limbach Hannover
                                               Suhl
                                               MVZ Gemeinschaftslabor Suhl                    Beratung
                                               Dr. Siegmund & Kollegen
www.labor-limbach-hannover.de
                                               www.labor-suhl.de                              Berlin
                                                                                              MVZ Humangenetik Limbach Berlin
Heidelberg
                                               Ulm                                            www.mvz-humangenetik-limbach-berlin.de
MVZ Labor Dr. Limbach & Kollegen
                                               MVZ Humangenetik Ulm
www.labor-limbach.de
                                               www.humangenetik-ulm.de                        Ingolstadt
                                                                                              MVZ Humangenetik Ulm | Standort Ingolstadt
Hofheim
                                                                                              www.humangenetik-ulm.de
MVZ Medizinisches Labor Main-Taunus
www.labor-hofheim.de
                                               Klinische Zentren                              Karlsruhe
                                                                                              MVZ Labor PD Dr. Volkmann und Kollegen
Karlsruhe
                                               Freiburg                                       www.laborvolkmann.de
MVZ Labor PD Dr. Volkmann und Kollegen
www.laborvolkmann.de                           Infektionsmedizin Freiburg
                                               Zweigpraxis MVZ Clotten                        Leipzig
Kassel                                         www.infektionsmedizin-freiburg.de              Praxis für Humangenetik
MVZ Medizinische Labore Dessau Kassel                                                         www.genetik-praxis.de
Labor Kassel                                   Füssen
www.labor-kassel.de                            MVZ Limbach Füssen                             Mainz
                                               Zentrum für Nieren- und Hochdruckkrankheiten   Medizinische Genetik Mainz
Leipzig                                        www.nierenzentrum-fuessen.de                   www.medgen-mainz.de
MVZ Labor Dr. Reising-Ackermann und Kollegen
www.labor-leipzig.de                           Hamburg                                        Passau
                                               MVZ Praxis im Chilehaus                        MVZ Humangenetik Ulm | Standort Passau
Ludwigsburg                                    Praxis für Innere Medizin, Endokrinologie,     www.humangenetik-ulm.de
MVZ Labor Ludwigsburg                          Andrologie, Kinder- und Jugendmedizin
www.mvz-labor-lb.de                            und Pädiatrische Endokrinologie                Ulm
                                               www.praxis-chilehaus.de                        MVZ Humangenetik Ulm
Mainz                                                                                         www.humangenetik-ulm.de
Medizinische Genetik Mainz
www.medgen-mainz.de

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