SYNDROME SPEICHERERKRANKUNGEN - PARANEOPLASTISCHE ENDOKRINE HYPO- UND HYPERVITAMINOSEN

PARANEOPLASTISCHE ENDOKRINE
         SYNDROME
 HYPO- UND HYPERVITAMINOSEN
   SPEICHERERKRANKUNGEN

 Dr. med. Peter Igaz PhD DSc

 Klinik II. der Inneren Medizin
 Medizinische Fakultät
 Semmelweis Universität

Hauptcharakteristika von
        paraneoplastischen endokrinen
                  Syndromen
•   Hormonsekretion ist selten zu hemmen.
•   Meistens bei fortgeschrittenen
    Tumorkrankheiten zu finden.
•   Hormone sind nicht effektiv als
    Tumormarker.
•   Im Hintergrund von paraneoplastischen
    endokrinen Syndromen ist oft nicht das
    charakterischtises Hormon zu finden,
    sondern andere ähnlich wirkende
    Mediatoren.

Die wichtigsten Hormone in
   paraneoplastischen Syndromen
• Mediatoren verursachend Hyperkalzämie
   – Parathormon like peptide (PTHrP)
   – Vitamin D
   – PTH
• ADH
• ACTH
• IGF-II
• Andere GHRH, Kalcitonin, hCG, GH, CRH,
  Eritropoetin, ANP, Endothelin, Renin, GI
  Hormone (GIP, Somatostatin, PP, VIP stb.)

Kriterien der Feststellung der Diagnose

• Klinische Kriterien
   – 1. Hormonsekretion ist im Zusammenhang von Tumoren zu
     bringen
   – 2. ungewöhnlich hohe Hormonkonzentrationen im Blut oder
     Urine
   – 3. Hormonproduktion ist nicht zu hemmen
   – 4. anderen Ursachen ausgeschlossen
   – 5. Krankheit ist durch die Entfernung der Tumor zu

• Forschungskriterien
   – 1. Hormon oder mRNA ist im Tumor zu finden.
   – 2. Hormon ist sezerniert von Zellenkultur isoliert von Tumor.
   – 3. Konzentrationsgradient zwischen arteriellen und venösen
     Seite des Tumors.

Die wichtigsten paraneoplastischen
        endokrinen Syndrome

• 1. Tumorassoziierte Hyperkalzämie
• 2. SIADH: syndrome of inappropriate
  secretion of antidiuretic hormone
• 3. ectopisches ACTH Syndrom
• 4. Tumorassozieirte Hypoglykämie

Tumorassoziierte Hyperkalzämie
• Häufigstes paraneoplastische endokrine
  Syndrom.
• In 5 % von allen Tumoren zu finden.
• Mit schnellen Beginn, führt zu schwierigen
 Hyperkalzämie: Konfusion, Stupor, Koma, Erbrechen,
 Dehydration.
• Sehr schlechte Prognose: allgemeines
  Überleben nach Entstehen: 4-8 Wochen
• Ursachen:
  – PTHrP
  – Vitamin-D
  – Direkte osteolytische Effekte der Tumoren

Häufigste Tumorarten assoziiert mit
                Hyperkalzämie

•   Lungen (meistens Kleinzellen) cc.
•   Brustcc.
                                      60 % aller
•   Myeloma multiplex                 Fällen
•   Kopf-Hals cc.
•   Harnwegtumoren
•   Speiseröhrencc.
•   Lymphoma – Vitamin-D

Diagnose von Tumorassoziierten
           Hyperkalzämie
• Serum Kalzium hoch, Phosphat niedrig.
• In schwierigen Fällen se Ca > 3.5 mmol/l
• Wichtig!!!: Se gesamt Ca Konzentration
  hängt von Serum Albumin und
  TotalProtein. Korrektion!!!
• Wenn Serum TP ist mit 1 g/dl niedriger,
  man muss zu den gemessenen Se Ca 0.2
  zugeben!!!
• Serum PTH niedrig

Therapie
• Rehydration, Flüssigkeitszufuhr
• Furosemid
• Vermeiden von Tiazid Diuretika und
  Litium
• Bisphosphonate (z.B. Pamidronat 60-90
  mg, Zoledronat 4-8 mg i.v.)
• Kalcitonin – schnelle Verminderung von
  Hyperkalzämie
• Gallium nitrát
• Mithramycin

SIADH

• Wahrscheinlich das zweithäufigste endokrine
  paraneoplastische Syndrom.
• Überproduktion von ADH (Vasopressin)
• Folgen:
   – Schwierige Hyponaträmie (Se Na oft

Neoplastische Ursachen von
             SIADH
• Kleinzelliges Lungencc. – in 5-15 % von
  allen Patienten mit dieser Tumorart zu
  finden.
• Andere Lungentumoren.
• Karcinoide, prostatacc., cervixcc.

Diagnose von SIADH

• Hipoosmoläles Serum, konzentrierte
  Urine.
• Hyponaträmie im Serum, hohe urinale
  Natrium Konz..
• Ödémák hiánya.
• Mangel von Ödemen: Hypothyreose,
  Addison-Krankheit,
  Hypophyseninsuffienz, Medikamente
  (psychiatrische Medikamente, Diuretika),
  ZNS Krankheiten.

Therapie von SIADH
• Schwieriger Fall (se Na < 120 mmol/l)
  – Hypertonische Salzinfusion
  – Mit oder ohne Furosemid
  – Ziel: 125 mmol/l
  – Die Gewschwindigkeit der Erhöhung soll
    nicht über 0.5 mmol/l/h gehen, sonst Gefahr
    von Zentralen Pontin Myelinolyse.
• Milder Fall (se Na > 120 mmol/l)
  – Beschränkte Flüssigkeitszufuhr (< 800-1000
    ml/Tag) - Urea
  – In chronischen Fällen: Demeclocyclin –
    hemmt die renale Effekte von ADH.
  – Tolvaptan – ADH V2 R Antagonist

Ektopisches ACTH-Syndrom

• 10-20 % von allen Cushing Fällen.
• Häufiger in Männer.
• Im Gegensatz zu klassischen Cushing-
  Syndrom: Verlauf ist schnell, proximale
  Myopathie häufig, Ödemen, Hypokalämie,
  IGT, Diabetes mellitus.
• Klassische phenotypische Zeichen von
  Cushing sind oft nicht zu sehen.
• Hyperpigmentation durch die hohen
  serum ACTH Konzentrationen.

Die häufigste Tumorarten im Hintergrund
        von ektopischen ACTH-Syndrom

• 45-50 % kleinzelliges Lungencc.
•   15 % Thymus Karcinoid
•   10 % Bronchus Karcinoid
•   10 % GEP Tumoren
•   5 % andere Karcinoid Tumorarten
•   2 % Phäochromocytoma
•   1 % Ovarium Adenocc.

Diagnose von ektopischen ACTH-
             Syndrom
• Hormonale Diagnose
  – Hohe Kortisolwerte (mangelhafte
    Tagesrhythmus)
  – Nicht hemmbar durch Dexamethason
  – Nicht durch CRH zu stimulieren
  – hohes ACTH
  – In dubiösen Fällen Kathetherisation von
    Sinus petrosus inferior
• Andere Peptide auch möglich zu finden.
• Hypokalämia, Alkalose häufig HSD11B2

Bildgebende Verfahren

• 1. Rutinuntersuchungen: Thorax Rtg.,
  Bauch US.
• 2. Thorax CT.
• 3. Bauch CT.
• 4. Somatostatin Rezeptor Scintigraphia.

Behandlung von ektopischen ACTH-
             Syndrom
• 1. Entfernung oder Behandlung der Tumor
  (Kemo-, Radiotherapie).
• 2. Somatostatin Analoge
• 3. Hemmer der Glukokortikoiden
  Biosynthese – Ketokonazol, Mitotan,
  Aminogluthetimid
• 4. Bilaterale Adrenalektomie

Tumorassoziierte Hypoglykämie
• Die Hypoglykämie ist nicht durch Insulinom
  oder gesteigerten Glukosenverbrauch von
  verbreiteten Metastasen oder grossen primären
  Tumoren verursacht.
• Meistens verbunden mit Produktion von Insulin
  like Growth Factor 2 (IGF-2).
• Ursachen: mesenchymale Tumoren – 50%
  (Fibrosarkom, Rhabdomyosarkom,
  Leiomyosarkom, Mesotheliom), Hepatozelluläre
  Tumoren – 25%
• 1/3 retroperitoneal, 1/3-a intraabdominal,
  andere intrathoracal.

Diagnose und Behandlung

• Diagnose
  – Hypoglykämie (glu

Die wichtigsten Vitamine
• Wasserlösliche Vitamine
  – B-Vitamine (B1 (Thiamin), B2 (Riboflavin),
    Nikotinsäure, B6 (Pyridoxin), Folsäure, B12
    (Cyanocobalamin)
  – Vitamin C (Ascorbinsäure)
  – Biotin
• Fettlösliche Vitamine
  – Vitamin A
  – Vitamin D
  – Vitamin E
  – Vitamin K

Die wichtigsten Vitaminmangelkrankheiten

                 Beri-Beri
                 (Mangel an Vitamin B1)
                 Müdigkeit, Neurasthenie,
                 Hypotonie, Muskelschwäche,
                 Polyneuropathie, Beinödeme,
                 Herzinsuffizienz,
                 Krampfanfälle,
                 Enzephalitis-syndrome
                 (Wernicke-Enzephalopathie)

                 Alkoholiker
                 Reis

Mangel an Vitamin B2

• Ursachen: gestörte Resorption,
  Alkoholismus,
  Schilddrüsenunterfunktion
• Symptome: tiefrote, glatte, glänzende
  Lippen, Cheilosis, Stomatitis, Dermatitis,
  Glossodynie, seborrhoische
  Hautveränderungen, Photophobie,
  abnehmende Sehschärfe, verlangsamtes
  Wachstum, hypochrome mikrozytäre
  Anämie.

Mangel an Nikotinsäure

• Pellagra
• 4D Syndrom: Dermatitis, Diarrhö, Demenz,
  Death (Tod).
• Ursachen: Eiweißmangel, Leberzirrhose,
  Alkoholismus, gestörte Resorption, INH,
  Karzinoid
• Symptome: schmetterlingsförmige Dermatitis
  im Gesicht, Glossitis, Stomatitis, Ösophagitis,
  Magen- und Duodenalulzera, Konjunktivitiden,
  Urethritiden, Polyneuropathie,
  Organpsychosen, Depressionen,
  Hyperkeratosen

Mangel an Vitamin B6
• Ursachen: INH, Östrogene, Progesteron,
  Penicillamin, Hydralazin, verminderte
  Resorption
• Symptome: Appetitlosigkeit, Übelkeit,
  Brechreiz, Cheilosis, Glossitis, Konjunktivitis,
  seborrhoische Dermatitis, Polyneuropathie,
  Krämpfe, Hyperästhesie, bei Kindern und
  Heranwachsenden epileptische Anfälle

Mangel an B12: perniziöse Anämie
(atrophische Gastritis, Ikterus, Anorexie),
funikulare Myelose
Mangel an Folsäure:
makrozytäre Anämie, Glossitis, aphtöse Stomatitis

Mangel an Vitamin C, Skorbut
• Ursachen: verminderte Zufuhr,
  herabgesetzte Resorption
• Symptome: Gewichtsabnahme,
  Schwellung des Gaumens, ödematöses
  Zahnfleisch mit Blutungen,
  Hyperkeratosen, Pili recurvati, schlechte
  Wundheilung, Petechien,
  Knochenschmerzen (Osteoporose,
  Periostalablösung), selten Parenchym-
  oder Hirnblutungen,
  Epiphysenvergrößerungen,
  Herzrhytmusstörungen, Hypotonie.

Mangel an Vitamin A
• Ursachen: verminderte Zufuhr,
  verringerte Fettresorption, Mangel an
  Retinolbindendem Protein.
• Symptome: Nachtblindheit, gestörtes
  Dämmerungsehen, Trockenheit von
  Konjunktiven und Hornhaut
  (Xerophtalmia), Hornhauterosionen mit
  Sekundärinfektionen, Perforation (Verlust
  des Auges), Follikuläre Hyperkeratose,
  Tracheitis, Bronchitis, Einschränkung des
  Riechvermögens, Amenorrhö,
  Nierensteine, Pyelonephritiden.

Mangel an Vitamin D
      Rachitis und Osteomalazie 1.

• Rachitis: bei Kinder, Osteomalazie: bei
  Erwachsenen.
• Ursachen: mangelhafte Versorgung mit
  Vitamin D, Mangel an Licht,
  Stoffwechselkrankheiten,
  Selten: Mangel an 1α-Hydroxylase,
  Vitamin-D-Rezeptor Mutationen

Mangel an Vitamin D
      Rachitis und Osteomalazie 2.
• Symptome
 – Bei Kinder: Knochendeformitäten und
   Minderwuchs, bei Erwachsenen:
   Knochendeformitäten (Kyphose, Skoliose) +
   Knochenschmerzen, Muskelerschöpfung
 – Labordiagnostik: alkalische Phosphatase
   hoch, Se Ca niedrig, P hoch, 25-OHD3 niedrig
 – Rtg.-Aufnahmen: Rosenkranz (Schwellung im
   Bereich der Knorpel-Knochen-Grenze der
   Rippen), Knochenverbiegungen,
   Knochendeformitäten.

Therapie von Rachitis/Osteomalazie
• Vitamin D 10.000-50.000 E/Tag,
• Dann 1000 E/Tag für längere Periode
• Ca-Zufuhr

• Weitere Formen von Vitamin D
  – Aktivierte Formen
     • 1α-Cholecalciferol, alfacalcidiol
       (Alpha-D3)
     • 1α, 25-Cholecalciferol, Rocaltrol

Mangel an Vitamin E und Vitamin K

• Vitamin E
  – Hyperkeratosen, retrolentale
    Fibroplasie, Sehstörungen, Ataxie
• Vitamin K
  – Blutungsneigung

Hypervitaminose A
• Ursachen: iatrogen (sehr selten: nach
  Verzehr von arktischer Tiere (Eisbär)
• Symptome: Kopfschmerzen, Müdigkeit,
  Anorexie, Brechreiz, Lethargie, Koma,
  erhöhter Hirndruck mit Stauungspapille,
  Doppelbilder, trockene, spröde Haut mit
  wachsgelber Tingierung, Haarausfall,
  Schleimhautblutungen, Amenhorrhö,
  Ulcus cruris, externe und interne
  Exostosen am Schädel, Hyperurikämie,
  Thrombosenegung, Hyperkalzämie

Hypervitaminose D
• Hyperkalzämie
• Neuronale, ZNS, muskuläre,
  gastrointestinale, renale Symptome.
• Manchmal lebensgefährlich.

SPEICHERERKRANKUNGEN

Allgemeine Merkmale

• Geerbte Krankheiten.
• Akkumulation von den Substanzen
  kann zytotoxisch sein.
• Veschiedene Schwierigkeit:
  – Milde Phenotype z.B. Hämochromatose
  – Oft ZNS Manifestationen zu sehen z.B.
    Wilson-Krankheit, Mukopolysacharidosen.

Primäre Hämochromatose
• angeborene Eisenstoffwechselkrankheit
• Eisenablagerungen in Leber, Pankreas (Bronze-
  Diabetes), Herz, Gonaden, Hypophyse,
  Gelenken und andere Organe.
• Meistens autosomal rezessiv.
• Niedrige Penetranz
• Häufigste Mutation des HFE Gens (MHC-I
  Klasse) C282Y, aber andere Gene können auch
  mutiert sein z.B. Ferroportin, Hepcidin,
  Hemojuvelin. Genetisch heterogene Krankheit.
• Sehr häufig: Prävalenz von Homozygoten
  1:300-1:400, Heterozygoten: 1:10-1:20. Sehr
  verschiedene Penetranz.

Sekundäre Hämochromatose
• Anämie durch uneffektive Erythropoese
  – Thalassaemia major
  – Sideroblastische Anämie
• Chronische Lebererkrankungen
  – alkoholische Leberzirrhose
  – porto-cavaler Shung
• erhöhte orale Eisenaufnahme
  – medizinische Überdosierung
• andere erbliche oder kongenitale Störungen
  – Porphyria cutanea tarda
  – kongenitale Atransferrinämie
• Parenterale Eisenüberladung
  – bluttransfusionsbedingte Eisenüberladung
  – erhöhte parenterale Eisenzufuhr
  – Hämodialyse

Symptome von primären Hämochromatose

• Beschwerden: unspezifische Oberbauchschmerzen,
  Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit,
  Gelenkbeschwerden.
• Spätstadium: klassische Trias (Leberzirrhose, Diabetes
  mellitus, Hyperpigmentierung /Bronzdiabetes/),
  Verminderung von Libido und Potenz
• Lebererkarnkung – langsam: Siderose, Fibrose,
  Zirrhose
• verstörte Glukosestoffwechsel
• Hauptpigmentierung
• Gelenkveränderungen
• Kardiomyopathie – Eisenablagerung im Herzmuskel
• Endokrine Veränderungen: Störung der
  hypothalamisch-hypophysären Achse, der
  Nebennieren, Schilddrüse, Nebenschilddrüse

Pathogenese der Leberkrankheit bei
         primären Hämochromatose
erhöhte Eisenresorption in
                                Eisenübeladung der Hepatozyten
  Proximalen Dünndarm

                 Lipidperoxidation
                                           Stimulation der
                Membranschädigung
                                         Kollagenbiosynthese
                      Zelltod

                               Fibrose
       HCC                     Zirrhose

Laboratoriumsdiagnose von
          Hämochromatose

• Serumeisen – erhöht
• Transferrinsättigung >60% (norm. 25-50)
• Serumferritin > 300 μg/l (norm. 25-250)

Therapie von Hämochromatose

• Ziel: Entspeicherung der Eisendepots des
  Körpers
• Aderlässe von 500 ml Blut entziehen 250
  mg Eisen. 1-2 wöchentliche Aderlässe in
  16-24 Monaten – Reduktion de
  Serumferritinspiegels unter 50 μg/l,
  Normalisierung der Transferrinsättigung,
  Abfall des Hämoglobins auf 12 g/dl.
• Chelatbildner Desferoxamin 25-50 mg/kg
  im Fall von Anämie

M. Wilson
• Erbliche Krankheit des Kupferstoffwechsels.
• Kupferspeicherung in Leber, ZNS, andre
  organe.
• Chronische Hepatitis, Zirrhose mit
  neurologischen und psychiatrischen
  Symptomen.
• Freies Kupfer: Hämolyse, fulminante Hepatitis
• Diagnose: erniedrigte Serumkupferspiegel,
  erniedrigte Coeruloplasmin, erhöhte
  Kupferausscheidung durch den Urin
• Therapie: Kupferchelatbildner: D-Penicillamin

M. Wilson
     Genetik und Pathophysiologie

• Selten, autosomal rezessiv vererbt.
• Prävalenz: 1:30.000 (Heterozygoten: 1:200 –
  1:300)
• Mutationen des ATP7B Gens.
• Kupferüberladung: hepatobiliäre Sekretion des
  Kupfers gestört ist.
• Erniedrigte Coeruloplasminspiegel, Erhöhung
  an Albumin gebundenen Kupfers.
• Kupferüberladung der Organe

Befunde bei M. Wilson 1.
• Leberschädigung: chronisch-aktive Hepatitis,
  Leberzirrhose, fulminante Hepatitis
• Hämolytische Anämie: bei 15% erstes Zeichen
• Neurologische Erkrankung: muskuläre
  Hypertonie, Rigidität, Dysarthrie, Dysphagie,
  Hypersalivation, Spastik, Beugekontrakturen,
  Verlust der Analsphinkterfunktion
• Psychiatrische Manifestation: Agressivität,
  Psychoneurosen, manisch-depressive oder
  schizophrene Osychose, organische Demenz.

Befunde bei M. Wilson 2.
• Augenbeteiligung: Kayser-Fleischer-
  Kornealring, gold brauner Ring am Rand der
  Kornea, Kupferablagerung in der Descemet-
  Membran
• Nierenbeteiligung: Kupferablagerung in den
  proximalen Tubuli – Aminoazidurie, Glukosurie,
  Urikosurie, Hyperphosphaturie, Hyperkalzurie,
  Nierensteinbildung, Spätmanifestation.
• Skelettmanifestationen: Demineralisation des
  Knochens, Osteomalazie, Spontanfrakturen,
  subartikuläre Zysten, Osteochondritis
  dissecans, Chondromalazia
• Herzbeteiligung: Kardiomyopathie,
  Rhythmusstörungen.

Laboratoriumsbefunde bei m. Wilson

• Serumkupferspiegel < 12.6 μmol/l (norm.
  12.6-18.9 μmol/l)
• Serumcoeruloplasminkonzentration 
  100 μg
• Kupfergehalt der Leber > 250 μg/g

Therapie von m. Wilson
• D-Penicillamin: 1.5 g/Tag, später 1 g/Tag
  (neurologische, psychiatrische
  Symptomatik und Leberschädigung
  bilden sih zurück, Leberzirrhose nicht
  mehr), mit Vitamin B6
• Zinkazetat – verhindert intestinale
  Kupferresorption
• Kupferarme Diät
• Lebertransplantation

Lysosomale Specichelerkrankungen
• Mucopolysaccharidosen z.B. Hurler
  Krankheit
• Gangliosidose z.B. Tay-Sachs Krankheit
• Neutrale Sphingolipidosen z.B. Fabry
  Krankheit, Gaucher Krankheit, Niemann-
  Pick
• Glykoproteinosen z.B. Fucosidose,
  Mannosidose
• Mucolipidosen
• Leukocystrophien

Tay-Sachs Krankheit
• Hexosamanidase A Defizienz
• Häufig in Ashkenazi Juden
• Neurodegenerative Krankheit,
  Makrokephalie, motorische Dysfunktionen,
  Dementia. Infantilform fatal.
• Cherry Red Spot.

Gaucher-Krankheit
• Autosomal rezessiv Krankheit.
• β-Glukosidase Defizienz.
• Typ 1. – keine neurologische Manifestationen,
  Hepatosplenomegalie, Gaucher-Zellen,
  Knochenmarkinfiltration
• Typ 2. und Typ 3. sehr selten, ZNS
  Manifestationen.