MDR, XDR, PDR - Infektionen durch multiresistente Erreger adäquat therapieren - PEG-Symposien
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MDR, XDR, PDR –
Infektionen durch multiresistente Erreger
adäquat therapieren
Virtuelles Bad Honnef Symposium - 12.04.2021
- Dr. med. T. Rahmel -
Oberarzt der Klinik für Anästhesiologie,
Intensivmedizin und Schmerztherapie
Universitätsklinikum
Knappschaftskrankenhaus Bochum
Seite 1
Interessenkonflikte
Beratertätigkeit / Referentenhonorare
• Astellas Pharma GmbH
• Bayer AG
• Biotest AG
• BRAHMS GmbH
• MSD SHARP & DOHME GmbH
• Pfizer AG
Reisekostenunterstützung / Forschungsunterstützung
• Astute Medical GmbH
• Biomerieux Ag
• Biotest AG
• Fresenius Medical Care
• MSD SHARP & DOHME GmbH
Seite 2
Agenda
• Über „WEN“ sprechen wir
• Die Problemfelder aus klinischer Sicht:
• Entwicklungen im Bereich von MRGN
• Effektivität einer Antibiotika-Therapie bei Multiresistenz
• „WIE“ können wir noch bzw. sollen wir behandeln?
• Bisherige Optionen
• Nutzen neuer Antibiotika
• Rationaler Einsatz der „neuen“ Antibiotika
Seite 3
Agenda
• Über „WEN“ sprechen wir
• Die Problemfelder aus klinischer Sicht:
• Entwicklungen im Bereich von MRGN
• Effektivität einer Antibiotika-Therapie bei Multiresistenz
• „WIE“ können wir noch bzw. sollen wir behandeln?
• Bisherige Optionen
• Nutzen neuer Antibiotika
• Rationaler Einsatz der „neuen“ Antibiotika
Seite 4
Das „dreckige Sextett“ der
Multiresistenz (MRE)
Bad bugs, no drugs:
No ESKAPE!
• E Enterococcus faecium (VRE)
• S Staphylococcus aureus (MRSA)
• K Klebsiella pneumoniae
• A Acinetobacter baumannii
• P Pseudomonas aeruginosa
• E E.coli (+ andere Enterobakterien)
Rice et al. CID 2008, Boucher et al. CID 2009 Seite 5
Warum ist die Resistenzlage bei
gram(-) Erregern so kompliziert?
grampositive gramnegative
Bakterien Bakterien
2 Spezies >10 Spezies
VRE E. coli
A. pittii E. aerogenes
MRSA K. pneumoniae
P. mirabilis
S. marcescens
P. aeruginosa K.oxytoca
E.cloacae
A. baumanii C. freundii
Seite 6
Warum ist die Resistenzlage bei
gram(-) Erregern so kompliziert?
grampositive gramnegative
Bakterien Bakterien
Wenige & funktionell
ähnliche Resistenz-
mechanismen
VAN-A
>200
VAN-B Resistenzen
VAN - C bis VAN-N
mecA
mecC
Seite 7
Resistenzmechanismen
ESBL
• CTX-M, TEM, SHV
AMP C
• FOX, DHA, CMY,
MOX, LAT
MBL
• NDM-1, VIM, IMP
KPC
OXA 48
Porin Expression
Sherrard et al, The Lancet, Vol384, p703–713, 23 August 2014 Seite 8
CRE – ein führendes Problem https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/threats-report/ Abruf am 10.04.2021 Seite 9
Anteil von Carbapenemasen
bei CREs
Enterobacterales => Cephalosporinasen + Porin-Verlust
=> Carbapenemasen
P. aeruginosa => Porin-Verlust
=> Efflux-Pumpen
=> Carbapenemasen
Acinetobacter spp. => Cephalosporinasen + Porin-Verlust
=> Carbapenemasen
Epidemiologisches Bulletin 07/2020 Seite 10Agenda
• Über „WEN“ sprechen wir
• Die Problemfelder aus klinischer Sicht:
• Entwicklungen im Bereich von MRGN
• Effektivität einer Antibiotika-Therapie bei Multiresistenz
• „WIE“ können wir noch bzw. sollen wir behandeln?
• Bisherige Optionen
• Nutzen neuer Antibiotika
• Rationaler Einsatz der „neuen“ Antibiotika
Seite 11Entwicklung bei CRPA
Anteil ca. ~15%
Seite 12Entwicklung bei K. pneumoniae
AnteilEntwicklung bei E. coli
Anteil < 0.5%
Seite 14Agenda
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• Effektivität einer Antibiotika-Therapie bei Multiresistenz
• „WIE“ können wir noch bzw. sollen wir behandeln?
• Bisherige Optionen
• Nutzen neuer Antibiotika
• Rationaler Einsatz der „neuen“ Antibiotika
Seite 15chanism Fully one-quarter of all non-IAAT fell into this category
when there was no evidence of empiric
Risikofaktoren fürtreatment within
eine ineffektive
P value antibiotische Therapie
Table 4 Predictors of receiving initially inappropriate
antibiotic therapyaRisikofaktoren für Sterblichkeit bei MRGN-Infektionen:
• inappropriate empirical treatment - 1.37
• inappropriate definitive treatment - 2.05
Conclusion:
Significant diversity and statistical heterogeneity was observed.
Beyond comorbidity and severity scores, MDR and inappropriate
treatment were also identified as predictors of mortality.
Vardakas, Journal of Infection (2013) 66, 401e414 , Martin 2018 Open Forum Inf. Dis. Seite 17Cassini Lancet Inf. Dis 2019 Seite 18
Agenda
• Über „WEN“ sprechen wir
• Die Problemfelder aus klinischer Sicht:
• Entwicklungen im Bereich von MRGN
• Effektivität einer Antibiotika-Therapie bei Multiresistenz
• „WIE“ können wir noch bzw. sollen wir behandeln?
• Bisherige Optionen
• Nutzen neuer Antibiotika
• Rationaler Einsatz der „neuen“ Antibiotika
Seite 19Konventionelle Therapieoptionen
E. coli / K. pneumoniae / P. aeruginosa
• Penicilline/ BLI Kombinationen
• 2. und 3. bzw. 4. Generations-Cephalosporine
• Fluorchinolone
ESBL, CS-GNB
• Carbapeneme (Hochdosis/prolongiert)
CR-GNB
• Colistin
• Tigecyclin, Amioglykoside, Fosfomycin
• Double-Carbapenem Therapie
• ???
Seite 20Colistin vs. Meropenem bei VAP
Magic Bullet Studie
40 p= 0.012
Nierenversagen %
RIFLE- Risk-Injury-Failure
Nierenersatzverfahren
COL – 9%
20
MER – 2%
0
Meropenem Colistin
2g q8h* 3 Mio IE q8h*
* + 0,5g Levofloxacin q12h
COL Loading Dose 4,5 Mio IE
Cisneros et al., Crit Care, 28.11.2019 Seite 21Agenda
• Über „WEN“ sprechen wir
• Die Problemfelder aus klinischer Sicht:
• Entwicklungen im Bereich von MRGN
• Effektivität einer Antibiotika-Therapie bei Multiresistenz
• „WIE“ können wir noch bzw. sollen wir behandeln?
• Bisherige Optionen
• Nutzen neuer Antibiotika
• Rationaler Einsatz der „neuen“ Antibiotika
Seite 22Auswahl aus der Pipeline von neuen
Antibiotika…
Quelle: www.contagionlive.com Seite 23Wirkspektrum neuer Antibiotika Doi; 2019; CID Seite 24
In vitro activity of ceftazidime/avibactam
against isolates of Enterobacteriaceae
Kazmierczak, JAC 2018 Seite 25Ceftazidim-Avibactam 2,5g i.v. q8h
PK-PD-Zielerreichung im populationsbasierten
PK Modell
---------------- -----
Wahrscheinlichkeit, %
Anteil Isolate, %
MHK, mg/l (Enterobakterien, n=34.068)
Das et al., Antimicrob Ag Chemother, 2019 Seite 26Neue BL/BLI-Kombinationen vs. K.
pneumoniae
INFORM Surveillance USA 2016-2018
100
ESBL
n=614
Empfindlichkeit, %
80
60
40
20 CRE
n=161
0 0
0
CEF-TAZ MER AMI COL CAZ-AVI
Sader et al., Microbiol Drug Res, 12.3.2021 Seite 27Phase-3-Studien zu CAZ/AVI bei cIAI,
cUTI und HAP/VAP
Akronym Indikation Fallzahl Intervention Primäre Endpunkte
REPROVE study:
RECLAIM cIAI n=2058 CAZ-AVI Nicht unterlegen im
(+Metronidazol) Hinblicki te n
auf“die klinische
„b r e
vs. MeropenemzurHeilungsrate
v o ll e rn r r e g
t n
sin vs. ES B E
L-unterlegenein
RECAPTURE cUTI n=1020 . ni c h
CAZ-AVI o n Nicht e i n
Patienten z . Z t ng v )
% die
0auf
h l a n d Ceftazidime-avibactam
n d l
Doripenemu ( 2
Bezug
≥
a 2h-infusionisikokombinierteTOC
≥18 yrs. e u ts c B e h - R klinische und
I+n D ie l te n
2,5 q8h via
CR E
n /g e z h e m mikrobiologische Heilung
l i e r te i g h o ti o n (Test of cure)
k a l k
nosokomiale u
i c h z ei t l l e O p
REPRISE cUTI g le n=305 nvo CAZ-AVI vs. höhere Heilungsrate in
f. b e i s i n 21 bis 25 Tage
gg
Pneumonie BAT
Meropenem
Bezug auf die
nach
(incl. VAP) kombinierte klinische und
1g q8h via 30min KI Randomisierung
mikrobiologische Heilung
REPROVE HAP/VAP n=870 28-Tages Sterblichkeit
nicht unterlegen
Seite 28Zulassung von CAZ-AVI
Erwachsene und pädiatrische Patienten ab einem
Alter von 3 Monaten
Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI)
Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI)
Nosokomiale Pneumonien (HAP, VAP)
Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger
bei Patienten mit begrenzten Therapieoptionen
Nur Erwachsene:
• Bakteriämie im Zusammenhang mit einer der o.g. Infektionen
Eudralink_Zavicefta II15_EC Decision_29Oct2020.pdf Seite 29Agenda
• Über „WEN“ sprechen wir
• Die Problemfelder aus klinischer Sicht:
• Entwicklungen im Bereich von MRGN
• Effektivität einer Antibiotika-Therapie bei Multiresistenz
• „WIE“ können wir noch bzw. sollen wir behandeln?
• Bisherige Optionen
• Nutzen neuer Antibiotika
• Rationaler Einsatz der „neuen“ Antibiotika
Seite 30CAZ-AVI bei CRKP
Rates of 30-day clinical success across treatment regimens.
Shields et al.; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2017 Seite 31CAZ-AVI bei CRKP Tumbarello et al.; Clinical Infectious Diseases 2019 Seite 32
9% 32% van Duin, Clin Infect Dis. 2018; 66(2): 163–71., Seite 33
Tsolaki et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2020 Seite 34
Therapieregime
ESBL CRE CRPA CRAB
Carbapenem CAZ/AVI TOL/TAZ or Colistin
(v.a. bei BSI) CAZ/AVI
(+) (+)
AMPc => Colistin or (+) Tigecyclin or
Cefepim Aminoglykosid or Colistin or Aminoglykosid or
Fosfomycin or Aminoglykosid or Rifampicin or
Tigecyclin or Fosfomycin or Fosfomycin or
Eravacyclin Murepavadin Eravacyclin
MBL
? Cefiderocol ?
adapted from Bassetti, Frontiers in Medicine; 2019 Seite 35Ceftazidim-Avibactam + Aztreonam
In-label gegen Metallo-β-Laktamase Bildner
CAZ-AVI ATM CAZ-AVI + ATM
K. pneumoniae
• Colistin-R : mcr-1
• Carbapenem-R: NDM-1
Streifen übereinander
Jayol et al., J Antimicrob Chemother 73: 542-544, 2018 Seite 36Falcone Clinical Infectious Diseases 2020 Seite 37
Cefiderocol vs. Beste verfügbare
Therapie
CREDIBLE-CR – Randomisierte, Phase III Studie
Cefiderocol BAT*
Population 101 49
Ø Alter 63 63
APACHE II ≥ 16 46% 45%
SOFA ≥ 7 33% 35%
Ø CCI 5,5 5,4
Ø CrCL 86 89
HAP/VAP 45% 45%
BSI/Sepsis 30% 35%
cUTI 25% 20%
*Best Available Therapy
Bassetti et al., P1271, ID Week 2020; Bassetti et al., Lancet Infect Dis, Epub 12.10.2020 Seite 38CREDIBLE-CR –
Nachgewiesene CR-Pathogene
CR mITT Cefiderocol, BAT, n/%
Population n/% / n=80 n=38
A. baumanii 37/ 46% 17/ 45%
K. pneumoniae 27/ 34% 12/ 32%
P. aeruginosa 12/ 15% 10/ 26%
Andere 11/ 15% 1/ 3%
Bassetti et al., P1271, ID Week 2020; Bassetti et al., Lancet Infect Dis, Epub 12.10.2020 Seite 39CREDIBLE-CR
Klinische Heilung – CR mITT Population, TOC
100
Cefiderocol Beste verfügbare Therapie
80
n=17
Patienten, %
n=5
60
n=40 n=19
n=23 n=14
40
20
0
cUTI HAP/VAP BSI
CR mITT, n=80/38
Bassetti et al., Lancet Infect Dis, Epub 12.10.2020 Seite 40CREDIBLE-CR - Studie Bassetti et al., Lancet Infect Dis, Epub 12.10.2020 Seite 41
APEKS-NP - Studie Wunderink et al., Lancet Infect Dis, Epub 12.10.2020 Seite 42
Therapieregime MRGN 2021
ESBL CRE CRPA CRAB
Carbapenem CAZ/AVI TOL/TAZ or Colistin
(v.a. bei BSI) CAZ/AVI
(+) (+)
AMPc => Colistin or (+) Tigecyclin or
Cefepim Aminoglykosid or Colistin or Aminoglykosid or
Fosfomycin or Aminoglykosid or Rifampicin or
Tigecyclin or Fosfomycin or Fosfomycin or
Eravacyclin Murepavadin Eravacyclin
MBL
Aztreonam + Cefiderocol ?
Avibactam
Cefepime /
Zidebactam
adapted from Bassetti, Frontiers in Medicine; 2019 Seite 43Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit
FOCUS ON THE SOLUTION,
NOT THE PROBLEM!
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