Fieber beim Tropenrückkehrer - Berner Infektiologie Symposium, Inselspital, 6. Dezember 2012 Christoph Hatz Schweiz. Tropen- & Public Health ...

Fieber beim Tropenrückkehrer

        Berner Infektiologie Symposium,
          Inselspital, 6. Dezember 2012
                           Christoph Hatz
                     Schweiz. Tropen- &
            Public Health Institut, Basel

                                        1

Diagnosegruppen und ausgewählte spezifische
 Diagnosen bei Tropenrückkehrern mit Fieber (6957
 von 24,820 kranken Reisenden) Wilson M et al. CID 2007:44
          Diagnose         % der            %
System. febrile Erkr.     Kranken      hospitalisiert

Alle                      2451 (35)         46
Malaria                   1454 (21)         52
Dengue                     430 (6)          29
Rickettsien                113 (2)          20
Akute Diarrhö             1027 (15)          5
Respiratorisch            978 (14)          24
Urogenitale Diagnose       277 (4)          29
Dermatologisch             266 (4)          45
Akute Hepatitis            90 (1)           59
Unspezifiziertes Fieber   1504 (22)         10
                                                        2

Fieber bei Tropenrückkehrern :
     Vorgehen bei Differentialdiagnose

1.   Akute, lebensbedrohliche und therapierbare
     Krankheiten beurteilen
2.   Ausschluss von ‘exotischen’ Krankheiten mit
     Übertragungs-Risiko
3.   Ausschluss häufiger, nicht-tropischer Krankheiten
4.   An weniger akute Krankheiten denken, die
     behandelbar sind
5.   Krankheiten ohne verfügbare spezifische Therapie
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Fieber nach Tropenrückkehr

  Bedrohlichkeit         Häufigkeit
  Meningitis               Atemwegserkrankungen
  Viral. hämor. Fieber     Diarrhöe
  Malaria                  Hautinfekte
  Typhus abdominalis       Dengue
  Amöben-Leberabszess      Urosepsis
  Urosepsis, Pneumonie     Malaria
  Dengue-Fieber            Typhus abdominalis
  Diarrhöe                 Meningitis

Anamnese erheben: Exposition

Baden in Süsswasser      Bilharziose
Reise in Endemiegebiet   Malaria, Dengue,
                         VHF, Meningitis

Zeckenstich              Rickettsiose
Nahrungsmittel           GI-Infekte

                                            5

Laboruntersuchungen bei Fieber nach
         Tropenaufenthalt
Leukozyten                Transaminase
  Differenzial-Blutbild   Kreatinin
CRP; Hb                   Serologien (0-Serum)
Thrombozyten              (Rickettiose, Dengue,
                          Amoeben)
Malaria (Dicker
  Tropfen, Ausstrich,     Blutkultur
  Antigentest)
                          Stuhlkultur
Urinstatus
                          (Lumbalpunktion)

Fall 1

Therapie Durchfall mit Fieber und
Abdominalkrämpfen: ja oder nein?
Ciprofloxazin-resistente Campylobacter-
infektion (Asien!!)
Azithromycin = Therapie der Wahl
Status nach Mononukleose: Diagnose im
November 2007

                                          7

Fall 2
27.7.-12.8. auf den Philippinen.
9.8. Juckendes Erythem , von Beinen
aufsteigend. Ab 11.8. Rückenschmerzen,
Gelenkschwellungen (Knie, Fuss, Finger),
Temp. 37,6°C axillär. Kommt am 30.9. wegen
Gelenkschmerzen beim Sport

Philippinenaufenthalt Aug./Sept.
Diagnose: Dengue-AK: < 1:10
       Chikungunya-V-AK: > 1:320
Therapie: Paracetamol, Ibuprofen, Diclofenac

                                               8

Chikungunya: Epidemiologie

„daswas dich
zusammen-
krümmt“
„der gekrümmt
Gehende“
„sich verdrehen“
(Kisuaheli)

                                9

Was?

RNA-Virus

Familie: Toga-Viren
Alphavirus
 (wie Ross-River, Sindbis, O‘nyong-nyong)

                                            10

Wie (übertragen)?

Mücken: Aedes, Culex (Asien)
            (Anopheles, Mansonia)
            tags und nachts!

Übertragung durch Aerosol in Labor
 bekannt

Inkubation: 2-4 Tage (bis 12)

                                     11

Diagnose
Klinische Diagnose
Antikörpernachweis (oder Virusisolierung)
   möglich:
   1. Kreuzreaktionen
   2. Kein Einfluss auf Therapie
   Deshalb selten notwendig
Leukopenie, Thrombopenie
erhöhte Leberwerte

Differentialdiagnose: Dengue, Alpha-Viren,
  Malaria
                                             12

Therapie, Prognose
Symptomatische Therapie (Paracetamol,
  Ibuprofen, Diclofenac)

Die Gelenkbeschwerden können in schweren
  Fällen
  monate- bis jahrelang persistieren, speziell
  nach körperlicher Anstrengung.
Meist gutartiger Verlauf, (Letalität: 0.4%)
  (bei Kleinkindern höher)

                                                 13

Klinische Zeichen von Dengue & Chikungunya
                              Dengue   Chikungunya

Fieber                        ++++     ++++

Kopfschmerzen                 +++      ++

Hausausschlag                 ++       ++

Retroorbitaler Schmerz        ++       -

Muskelschmerzen               ++       -

Gelenkschmerzen/-schwellung   +        ++++

Gastrointestinale Sy.         +        ++

Pruritus / Dysästhesie        ++       +

Petechien                     +        -

Spontane Blutungen            +        +

                                           Blum & Hatz, 2009   14

Wiederholte Blutuntersuchungen
können notwendig sein, um die
Parasiten nachzuweisen.

Antigen ‚RDT‘ (rapid diagnostic tests,
Schnelltest) sind als erster
diagnostischer Schritt sinnvoll, wenn
kein Labor mit Expertise vorhanden ist

Anamnese entscheidend

 Reisen in eindemische Länder
in den vergangenen 3? Monaten
   Kongenitale Malaria (Migranten)
  Bluttransfusionen, Transplantationen
       Flughafenmalaria (Sommer)

             Nadelstichverletzungen

Malaria: Zeitintervall bis Krankheitsausbruch
 P.malariae

    P.ovale

    P.vivax

    P.falcip

n=1384         0%   10%   20%   30%   40%   50%    60%   70%   80%   90%   100%

                          während Reise
                          < 1 Monat               P. falciparum
                          1-6 Monate              > 12 Monate: 0.5%
                          6-12 Monate
                          > 12 Monate                    CID 2004, MMWR 2006

                                                                           17

In Europa registrierte Medikamente zur
     Therapie der unkomplizierten Malaria
    Atovaquon /
     Proguanil
    Artemether /
     Lumefantrin

    Dihydroartemisinin/
     Piperaquin (EU 2012)

    Mefloquin

    Chloroquine

Therapie der unkomplizierten falciparum- Malaria

 Artemether/Lumefantrin (Riamet®)
   5-14 kg: 6x1 Tbl. 0, 8, 24, 32, 48, 56h
   15-24 kg: 6x2 Tbl
   25-34 kg: 6x3 Tbl.
   > 35 kg: 6x4 Tbl

 Patienten fühlen sich rascher besser
 Wenige und milde uAM
 Parasitämie verschwindet rascher              (Tag 7: 100%)

 Therapieversager nach 2-4 Wochen
   (Rekrudeszenz: 3/57)
                          Price, CID 2006; Ratcliff, 2007; Hatz, 2008

Therapie der unkomplizierten falciparum- Malaria

 Atovaquone/Proguanil (Malarone®)
   5-8 kg: 2 Tbl. täglich Malarone Junior x 3 Tage
   9-10 kg: 3 Tbl. täglich Malarone Junior x 3 Tage
   11-20kg: 1 Tablette täglich x 3 Tage
   21-30kg: 2 Tabletten täglich x 3 Tage
   31-40kg: 3 Tabletten täglich x 3 Tage
   >40 kg: 4 Tabletten täglich x 3 Tage

 Ideales Notfall-Selbsttherapiemedikament
   (uAW, Wirksamkeit gegen alle Malaria-
   formen, Haltbarkeit, auch zur medik.
   Prophylaxe geeignet).

Therapie der unkomplizierten falciparum- Malaria

   Dihydroartemisinin / Piperaquin
     (t½: Stunden / 22 Tage: Eurartesim®)
   2.25 mg/kg/18 mg/kg /Tag x 3 Tage
   Erwachsenendosierung: 120 mg/960 mg/T x 3 T
              Mayxay et al., 2006; Ratcliff, 2007; Yeka, 2008, Bassat, 2011

   Mefloquin (Lariam®, Mephaquin®)
         45 kg: 750 mg, dann 500 mg (8h)
        > 60 kg: 500 mg + 500mg + 500 mg
        (vor Dosis: Antiemetikum)

Artesunat vs Chinin (kombiniert mit Doxyzyklin) zur
          Therapie der schweren Malaria
Patienten in Burma, Bangladesh, Indien & Indonesien
eingeschlossen
Mortalität in Artesunat-Gruppe (n=730): 15%
Mortalität in Chinin-Gruppe (n=731):    22%
Absolute Reduktion:               34.7% (P=0.0002)
Weniger uAW in Artesunat als in Chiningruppe
(Hypoglykämie); Neurologische Folgezustände: Artesunat
(7) vs Chinin (3; n.s.)
Signifikant Reduktion der Todesfälle bei Erwachsenen
und Kindern (OR 0.62 und 0.75)
Schlussfolgerung: Wir sollten Artesunat verwenden!
      SEAQUAMAT group, 2005; Jones KL, Cochrane 2007; Dondorp, 2010; Sinclair, Cochrane 2011

Schweizer Standard i.v. Therapie der
                  schweren Malaria

Chinin     Dosis       Dosis         Dauer der
dihydro    Salz        (Basis)       Infusion
chlorid
Loading    7 mg/kg (5.8 mg/kg)       30 Min.
anschl.    10mg/kg (8.3 mg/kg)       4 Stunden
8-stdl.    10mg/kg (8.3 mg/kg)       4 Stunden

   Chinin ist in der Schweiz nicht (mehr)
                  registriert!

Schweizer Standard i.v. Therapie der schweren
                   Malaria

zusätzlich:
Doxyzyklin    100 mg 12-stdl.
Clindamycin 10 mg/kg bid über 30 Min
x 7 Tage (bei Schwangeren und
Kindern < 8 Jahren, weniger gut
wirksam als Doxyzyklin)

Internationale i.v. Therapie-
                                        Empfehlung bei schwerer
                                        P.f./vivax/knowlesi-Malaria
Artesunat*: Initiale Dosis 2.4 mg/kg Bolus
                                             in 3-5 ml 5% Dextrose
Anschl. 2.4 mg/kg nach 12h, 24h, dann einmal täglich
(48h, eventuell 72 h) bis zum Beginn der oralen
Abschlusstherapie mit Riamet® oder Malarone® über 3
Tage.
Alternative: 4 mg/kg/T x 3 t.; 2.4 initial, 1.2 12-h.
* Europa: named patient programme (nicht GMP) aber WHO
Präqualifizierung des i.v. Guilin-Artesunat
uAW: >10 Fälle von protrahierter Hämolyse nach iv-Th. in Europa & Tansania
      WHO, 2006, Zoller et al, 2011.; Shekalaghe SA, 2010; Sinclair D, 2011; Kremsner P, 2012; Kreeftmeijer, 2012

Multiresistente P. falciparum-Malaria

                        Laos
              Burma

Artemisinin
 Resistenz
                                 Kambodscha

                               *Pailin

                       Rayong?
                                         *Phuc Long

                                     *Artemisinin-Monotheraie
                                     über Jahre verwendet

                                  Dondoorp, 2009; Phyo, 2012

Schlussfolgerungen für die Therapie
    der schweren Malaria in der Schweiz

   Therapiebeginn sofort, vor Überweisung.
   iv Artesunat sollte zur Therapie der schweren
    P.f. (und P.v./kn.) Malaria eingesetzt werden.
    Nach mindestens 48 h und sobald Patienten
    schlucken können => Therapie mit oralem
    Kombinationspräparat in voller Dosierung.
   Hb-Bestimmungen bis 4 Wochen nach
    Therapiebeginn nach iv-Artesunat erwägen.
   (Noch) Keine Angst vor Chinin- oder Arte-
    sunat-Resistenzen bei initialer Therapie.
   Zukunft: Schwere Malaria: initial i.v. Artesunat,
    anschl. Dihydroartemisinin-Piperaquin.

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Centre de Vaccination et de Médecine des Voyages
Lausanne, Switzerland

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Danke für die
Aufmerksamkeit

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