Neuronuklearmedizin Axel Rominger - SVMTRA
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Neuronuklearmedizin Axel Rominger
Klinische NEURONUKLEARMEDIZIN im Überblick
Bewegungsstörungen
Demenzerkrankungen DaTSCANTM-SPECT
FDG-PET IBZM-SPECT / DMFP-PET
Amyloid-PET FDG-PET
Tau-PET Tau-PET
DaTSCANTM-SPECT
Hirntumoren
FET-PET
Epilepsie FDG-PET
DOTA-PET
ECD/HMPAO-SPECT
FDG-PET Hirntoddiagnostik
ECD/HMPAO-SPECT
Klinische NEURONUKLEARMEDIZIN im Überblick
Bewegungsstörungen
Demenzerkrankungen DaTSCANTM-SPECT
FDG-PET IBZM-SPECT / DMFP-PET
Amyloid-PET FDG-PET
Tau-PET Tau-PET
DaTSCANTM-SPECT
Hirntumoren
FET-PET
FDG-PET
Epilepsie DOTA-PET
ECD/HMPAO-SPECT
Hirntoddiagnostik
FDG-PET
ECD/HMPAO-SPECT
ICD-10-Definition Demenz (ICD-10-Code: F00-F03) ist ein Syndrom als Folge einer meist chronischen oder fortschreitenden Krankheit des Gehirns mit Störung vieler höherer kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen im Sinne der Fähigkeit zur Entscheidung. Das Bewusstsein ist nicht getrübt. Für die Diagnose einer Demenz müssen die Symptome nach ICD über mindestens 6 Monate bestanden haben. Die Sinne (Sinnesorgane, Wahrnehmung) funktionieren im für die Person üblichen Rahmen. Gewöhnlich begleiten Veränderungen der emotionalen Kontrolle, des Sozialverhaltens oder der Motivation die kognitiven Beeinträchtigungen; gelegentlich treten diese Syndrome auch eher auf. Sie kommen bei Alzheimer-Krankheit, Gefäßerkrankungen des Gehirns und anderen Zustandsbildern vor, die primär oder sekundär das Gehirn und die Neuronen betreffen.
Übersicht der Demenzformen
Lewy-Körperchen Demenz
Gemischte Demenz
5%
~ 10% Alzheimer Demenz
Frontotemporale
Demenzen, ~ 55%
Parkinson,
Normaldruck- ~15%
Hydrocephalus,
HIV-Enzephalopathie
häufigste
~ 15% psychiatrische
Vaskuläre Demenz Erkrankung > 65 Jahre
FTD:
Behaviorale Variante
PPA-Varianten: nicht-flüssige, agrammatische PPA, semantische PPA,
logopenische PPA
Derzeitige Situation von Alzheimer-Patienten
in Deutschland - Jährliche Inzidenz: ca. 300 000
- Prävalenz: ca.1,5 Mio
Aber nur:
30% werden diagnostiziert
70% werden von Hausärzten betreut
ohne adäquate Diagnostik und
Behandlung
Ein relevanter Prozentsatz der
Patienten mit Initialdiagnose AD hat
eine behandelbare Ursache für die
Demenz (z.B. vaskulär; Depression, Vit. B12
Mangel)
Daten: Deutsche Alzheimergesellschaft
- Altersabhängige Prävalenz
- Erhöhte Lebenserwartung
- Derzeit keine kausale Behandlungsmöglichkeit
Alzheimer-Demenz
Ein Kontinuum der Erkrankung
Proteinablagerungen
▪ Amyloid-Plaques
▪ Hyperphosphorylierte
Tau-Bündel
Proteinablagerungen – ein pathologisches Merkmal
aller neurodegenerativer Erkrankungen
Alzheimer
AD Creutzfeldt-Jakob Parkinson FTLD
Frontotemporale Erkrankungen
Klinische Neuropsychologie
▪ → Erfassung der geistigen Leistungsfähigkeit mit Hilfe von eigens dafür entwickelten
Aufgaben
▪ z.B.: Gedächtnistest, Test zur Aufmerksamkeitsprüfung
▪ → An gesunden Menschen entwickelt und erprobt
▪ → Leistung des Einzelnen wird mit Leistung gleichaltriger Gesunder verglichen
Mini-Mental Status Uhrentest
Test (Shulman, 1993)
(Folstein, 1975)
Nachteile:
▪ Große Überlappung bei unterschiedlichen Demenzformen
▪ selbst die renommiertesten Demenzexperten liegen in ca. 25% der Fälle daneben
Untersuchung des Nervenwassers
Nachteile
▪ Invasiv
▪ Nicht bei jedem Patienten durchführbar
▪ Wenig standardisiertZeit (Jahre)
Proteinablagerungen Fehlfunktion der Gehirnzellen bis
Amyloid-Plaques hin zum Funktionsverlust Schrumpfung des Gehirns
Tau-Bündel (synaptische Dysfunktion) (Atrophie)
…?
Entzündliche Prozesse
Keine Beschwerden Leichte kognitive Störung Manifeste Demenz
MRT/(CT)
Zucker-PET
Amyloid-PET (FDG-PET)MRT
Beurteilung von
▪ Veränderungen der weißen Substanz
▪ Hippocampus-Atrophie
▪ Erweiterung der hippokampalen Fissur
▪ Ausschluss behandelbarer Ursachen (Tumor, gefäßbedingte
Veränderung, Entzündung, Hydrocephalus)FDG-PET
▪ Glukosestoffwechsel des Gehirns
▪ Surrogat für die synaptische Funktion oder den neuronalen
Schaden
▪ Verwendung von radioaktiv markiertem Zucker (nüchtern!)
▪ Regionale Muster erlauben den Rückschluss auf bestimmte
ErkrankungenFDG-PET - Ablauf
Überweisung geeigneter Patienten durch Psychiater / Neurologe
Patient muss nüchtern sein → BZFDG-PET des Gehirns zur Messung der Local Metabolic Rate of Glucose Ann Neurol 1979; 6: 371-388
FDG-PET
Raw data
Rotation
correction
Stereotactic
normalization
Stereotactic
normalized PET
3D stereotactic surface
projection (3D-SSP)FDG PET - Artefakte / unerwünschte Aktivierungen
FDG-PET GESUND ALZHEIMER-DEMENZ schlechte gute Funktion Funktion
FDG-PET GESUND FRONTOTEMPORALE DEMENZ schlechte gute Funktion Funktion
FDG-PET
TRANSAXIAL SLICE 3D-SSP
TRUE POSITIVE FRACTION
Expert1
Expert2
Beginner1
Beginner2
1
FALSE POSITIVE FRACTION
Burdette et al., Radiology 1996Unauffälliges FDG PET
Alzheimer-Erkrankung
Hypometabolismus:
➢ parietotemporal
➢ post. Gyrus cinguli
fortgeschrittenes Stadium:
➢ frontal
Erhaltener Metabolismus:
➢ Zentralregion
➢ okzipital
➢ cerebellär
➢ subcortikalFrontotemporale Demenz
Surface Projection
Hypometabolismus:
➢ orbitofrontal
right lateral top left lateral
➢ dorsolateral frontal
Vergleich mit Normkollektiv
➢ anterior temporal
fortgeschrittenes Stadium:
➢ posterior temporal
➢ parietalFDG-PET
Sensitivität und Spezifität von FDG-PET 86%
AD versus gesunde Kontrollen (Metaanalyse)FDG-PET
AD versus andere Demenztypen
→ niedrigere SpezifitätFDG-PET: Hypometabolismusmuster Neurodegenerativer
Erkrankungen
R LAT L LAT SUP INF ANT POST R MED L MED
Alzheimer
Demenz
Fronto-Temporale
Demenz
Progressive
supranukläre BP
Primär Progressive
Aphasie
Cortikobasale
Degeneration
Demenz mit
Lewy-KörperchenLimitationen der FDG-PET ➢ unspezifisch bzgl. der Kausalpathologie ➢ relativ spät in der Krankheitskaskade auffällig
Amyloid-PET
10-15 Jahre
▪ Nicht-invasive Erfassung von Amyloid-Ablagerungen
▪ Früh in der Krankheitskaskade positiv
▪ Differentialdiagnostik (Alzheimer versus frontotemporal versus Depression)
▪ Patientenselektion für anti-Amyloid TherapiestudienAmyloid-PET Tracer
Alzheimer- Keine
Erkrankung Alzheimer-
Erkrankung
[18F]Florbetapir [18F]Florbetaben [18F]Flutemetamol
Amyvid ® Neuraceq ® Vizamyl ®
- zugelassen - - zugelassen - - zugelassen -Amyloid-PET Tracer
[18F]
Vizamyl® Amyvid® Neuraceq®Amyloid-PET Diagnostik
[18F]-Florbetapir Phase III
▪ Prospektiver Trial
▪ N=35, 80 (55-103J), MMSE 19.9 ± 10
▪ Autopsie innerhalb 99d (1-377d)
▪ 51.7% histopath. AD Diagnose
▪ 96% Agreement visuelles Rating
pos/neg vs Immunhisto
▪ Quantitative Korrelation
R=0.78 [CI95%: 0.58-0.89]
Clark et al 2011 JAMAAmyloid-PET - Ablauf
Auswahl geeigneter Patienten durch Psychiater / Neurologe
Patient muss nicht nüchtern sein
i.v. Injektion von 185-300 MBq Amyloid Tracer
80-100min Wartezeit, Patient kann lesen, gehen, etc.
Akquisition über 20 minAkquisition und Rekonstruktion - examplarisch i.v. Injektion von 185 MBq [18F]flutemetamol low-dose CT zur Schwächungskorrektur (20 mA, 120 kV, rotation time 0.8 sec axial scan) 90-110 min p.i. Akquisition in list-mode, 1 bed-position, Reconstruction parameters for GE Discovery 690: VUE Point HD 5 iterations 36 subsets Filter cutoff 4.5mm z-axis filter light DFOV 30cm Matrix 256 Measured attenuation correction MAC
Amyloid-PET und andere Demenzformen
HC, healthy controla; PD, Parkinson‘s Disease; DLB, Dementia with Lewy Bodies; MCI, mild cognitive impairment;
AD, Alzheimer‘s Disease, FTLD, frontotemporal lobe dementia; VaD, vascular dementia.
Villemagne et al., (2011) J Nucl MedRelevanz der klinischen Information
Positive [18F]-Amyloid-PET Scans
?
HC AD MCI
AD MCI MCI
AD HCFallbeispiel
67J, f
MMSE 29
FDG-PET
MRT
Keine relevanten
Auffälligkeiten
Zukunft Patient + überweisender
Amyloid-PET
? Arzt beunruhigt
Patient + überweisender Arzt „entspannt“,
Demenz vom Alzheimer-Typ ist in den
kommenden Jahren unwahrscheinlichEarly-Phase Amyloid-PET Akquisition
Early-
71J, klinisch V.a. AD phase
Amyloid
0-5 min
[18F]FDG
Z
0 55
80J, klinisch V.a. FTD Early-
phase
Amyloid
0-5 min
[18F]FDG
Därr et al., Neuroimage Clin 2016 Tiepolt et al., EJNMMI 2016
Meyer et al., JNM 2011 Rostomian et al., JNM 2011
Hsiao et al.,EJNMMI 2012Therapiestudien
Derzeit >100 klinische Multicenter Trials weltweit
Source: CBS News
Amyloid PET als Einschlusskriterium für TherapiestudienTherapiestudien
Mangialasche et al, 2010 Lancet NeurolGescheiterte Therapiestudien
Beispiel: Bapineuzumab-Studie:
AK-Therapiestudie, Einschluss von > 2000 Patienten mit klinischer Alzheimer-Demenz.
Problem: 36% Amyloid-negative Patienten
Salloway S, et al, NEJM 2014, 370(4):322-333Neue Ansätze - A4 Studie
Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s study
60 Studienzentren in USA, Canada und
Australien
Einschlusskriterien:
➢ 65 bis 85 Jahre
➢ MMSE weitgehend unauffällig
➢ Positiver Amyloid-PET Scan
N=1150 Wahrscheinlich >4000 PETs notwendig
weltweit 6 Befunder
Prophylaktische Behandlung mit Antikörper (Solanezumab) vs. Placebo
Unterschiede in der Kognition nach 5 Jahren in den beiden Gruppen?
Source: „Clinical Trial of Solanezumab for Older Individuals Who May be at Risk for Memory Loss (A4)”
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008357?term=solanezumab+A4&rank=1Klinische NEURONUKLEARMEDIZIN im Überblick
Bewegungsstörungen
Demenzerkrankungen DaTSCANTM-SPECT
FDG-PET IBZM-SPECT / DMFP-PET
Amyloid-PET FDG-PET
Tau-PET Tau-PET
DaTSCANTM-SPECT
Hirntumoren
FET-PET
FDG-PET
Epilepsie DOTA-PET
ECD/HMPAO-SPECT
Hirntoddiagnostik
FDG-PET
ECD/HMPAO-SPECTParkinson-Syndrom 3 Kardinalsymptome ▪ Rigor ▪ Ruhetremor ▪ Posturale Instabilität Fakultative Begleitsymptome ▪ sensorische Symptome (Dysästhesien, Schmerzen, Hyposmie) ▪ vegetative Symptome (Störungen von Blutdruck und/oder Temperaturregulation, Blasen- und Darmfunktion sowie sexuellen Funktionen) ▪ psychische Symptome (vor allem Depression), Schlafstörungen kognitive Symptome (frontale Störungen, in fortgeschrittenen Stadien Demenz)
Parkinson-Syndrom
Klassifikation
▪ Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS, Parkinson-
Krankheit, ca. 75% aller PS),
▪ Genetische Formen des Parkinson-Syndroms
Monogenetische Formen (PARK 1-16)
▪ Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer
neurodegenerativer Erkrankungen (atypische Parkinson
Syndrome)
Multisystematrophie (MSA): Parkinson-Typ (MSA-P)
oder zerebellärer Typ (MSA-C)
Demenz vom Lewy-Körper-Typ (DLK)
progressive supranukleäre Blickparese (PSP)
kortikobasale Degeneration (CBD)
▪ Symptomatische (sekundäre) PS: medikamenteninduziert,
posttraumatisch, metabolisch,Einordnung nach pathologischen Kriterien
Amyloid-PET
Tau-PET
1Moussaud et al., Molecular Neurodegeneration 2014DaTSCAN - Allgemeines
▪ PD Patienten haben ein dopaminerges
nigrostriatales Defizit
▪ PD ist eine klinische Diagnose, DaTSCAN
diagnostiziert nicht PD, assistiert jedoch in der
Diagnose
▪ Viele PD Patienten benötigen keinen DaTSCAN
▪ DaTSCAN kann sensitiv und spezifisch
dopaminerges Defizit nachweisen (ab 30%
Neuronenuntergang; klinisch apparent bei ca.
60% Neuronenuntergang)
Cummings et al., Brain (2011) Djang et al., JNM (2012)Imaging der dopaminergen Neurotransmission
PET SPECT
[123I]FPCIT
[123I]ß-CIT
[123I]IPT
[123I]PE2I
[99mTc]TRODAT
[123I]IBZM
[123I]IBF
[123I]Epidepride
[123I]Iodospiperone
[123I]IodolisurideDaTSCAN Indikationen
▪ Bestätigung bzw. Ausschluss eines neurodegenerativen
Parkinson-Syndroms bei CUPS (clinically uncertain Parkinsonian
syndromes )
▪ Differenzialdiagnostik der Lewy-Body-Demenz
▪ Frühzeitige Diagnosestellung
▪ Beurteilung des Ausmaßes der Neurodegeneration
▪ Verlaufsbeobachtung
DAT SPECT - Pitfalls and Borderline CasesDaTSCAN nicht sinnvoll
▪ Klinische Symptome ermöglichen eine klare Diagnose
▪ Bei Response auf dopaminerge Therapie
▪ Zur Differenzialdiagnose idiopathisches Parkinsonsyndrom vs.
Atypisches Parkinsonsyndrom (PSP, MSA, DLB, CBD)DaTSCAN - Ablauf
▪ Schilddrüsenblockade (z.B. Perchlorat 1000mg mind. 30 min vor Injektion)
▪ Aktivität: 185 MBq [123I]FP-CIT
▪ Effektive Dosis: 0,024 mSv/MBq (4,4 mSv/185MBq)
▪ Akquisition: 3-6h p.i. (LMU 4h p.i.)
▪ SPECT-Kamera: Mehrkopfkamera (Drei- oder Zweikopf)
▪ Gesamtcounts: >3 Mio.
▪ Kollimator: LEHR oder LEUHR, Fanbeam besser als Parallellochkolli
▪ Gesamtscanzeit: bei Dreikopfkamera 40 min (z.B. 120 Projektionen; 40 Projektionen pro Kopf, 50-60
sec/Projektion)
▪ Filter: Low-pass Filter (z.B. Butterworth)
▪ Schwächungskorrektur: nach Chang oder basierend auf CT (bei SPECT/CT)Frühdiagnostik
PS vs essentieller Tremor
PS vs unspezifische Gangstörung/Bradykinesie bei Älteren
PS vs Depression/Angststörung
PS vs Demenz
Visuelle Beurteilung ausreichend
Semiquantitativ fakultativ unterstützend
Kein Hinweis auf neurodegeneratives ParkinsonsyndromDaT IMAGING: Frühdiagnostik
8 Binding Ratio Striatum Controls Hemi-Parkinsonism
Controls PD
6
No overlap
4
Reduced on both sides
2
Marek et al. Neurology 1996 [123I]β-CIT
contralateral ipsilateral Tissingh et al. J Nucl Med 1998 [123I]FP-CIT
0 Schwarz et al. Arch Neurol 2000 [123I]IPT
N= 102 106 Huang et al. J Nucl Med 2001 [99mTc] TRODAT-1
DAT SPECT - Pitfalls and Borderline CasesHemiparkinson: Vorliegen einer Parkinson-Erkrankung?
A B
Clinical symptoms on the right side Clinical symptoms on the left side
DAT SPECT - Pitfalls and Borderline CasesHemiparkinson: Vorliegen einer Parkinson-Erkrankung?
A B
Clinical symptoms on the right hemisphere Clinical symptoms on the left hemisphere
YES NO
R 3.2 L 2.5 R 5.2 L 5.6
Cut-off normal: 3.4
DAT SPECT - Pitfalls and Borderline CasesEANM PROCEDURE GUIDELINES PITFALLS AND SOURCES OF ERROR ▪ Altersabhängigkeit ▪ Technische Probleme ▪ Medikamenteninteraktion
PHYSIOLOGY: ALTERSABHÄNGIGKEIT
[123I]-CIT binding ratio
in thalamus / hypothalamus
[123I]FP-CIT
6,0
y = - 0.038 x + 5.3
r = - 0.80
5,0 p < 0.001
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Age [y]
- 4-7% DAT Reduction pro Dekade
DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases
Varrone et al. EJNMMI 2013 (ENC DAT)TECHNICAL: REORIENTATION (LATERAL TILT)
DAT SPECT - Pitfalls and Borderline CasesCave: Medikamenteninterferenz
Gängige Anti-Parkinson-Medikamente (L-Dopa und
Dopaminagonisten in Standarddosierungen)
beeinflussen die DAT-Bindung nicht wesentlich und
müssen nicht abgesetzt werden.
Darcourt J, et al. EANM procedure guidelines for brain Booij J & Kemp P.Dopamine transporter imaging with [123I]FP-
DAT SPECT
neurotransmission SPECT using 123I-labelled dopamine- Pitfalls and CIT SPECT:
Borderline potential effects of drugs. Eur J Nucl Med Mol
Cases
transporter ligands, version 2.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Imaging. 2008FDG-PET des Gehirns bei Morbus Parkinson
Ann Neurol 1984; 15(suppl): S119-S125FDG-PET des Gehirns bei Parkinson: wissenschaftliche Literatur
Parkinson & FDG
– 14.11.2015
Eckert et al., Neuroimage 2005
(162 Zitierungen)FDG-PET des Gehirns bei Parkinson: Mustererkennung
Neuroimage 2005;
6: 371-388 IPS
(idiopathisch)
MSA
Multisystematrophie
PSP
progressive supranukleäre
Blickparese
CBD
corticobasale DegenerationFDG-PET: Hypometabolismusmuster Neurodegenerativer
Erkrankungen
R LAT L LAT SUP INF ANT POST R MED L MED
Alzheimer
Demenz
Fronto-Temporale
Demenz
Progressive
supranukläre BP
Primär Progressive
Aphasie
Cortikobasale
Degeneration
Demenz mit
Lewy-KörperchenAktuelle Forschung und Ausblick
Image of the Year 2014 at SNM
Okamura et al 2014
Rominger et al 2016
Toxic
Zimmer et al. 2014 J Neuroinflammation
„Pas de trois?“
Brendel,…,Rominger 2016 J Nucl MedAktuelle Tau-Tracer → Second-Generation Tau-Tracer
18F-AV-1451
Neuroinflammation - TSPO PET Liganden
[18F]-DPA714 in AD
Hamelin et al., 2016 BrainZUSAMMENFASSUNG –
STATUS DER TRACERENTWICKLUNG IM DEMENZBEREICH
FDA/EMA
Präklinisch Zulassung Erstattung
FDG
Amyloid
Tau
Inflammation
α-SynucleinTAKE-HOME MESSAGE
▪ Große Fortschritte in der Diagnostik in den letzten Jahren
▪ K(l)eine Fortschritte in der Therapie in den letzten Jahren
▪ PET ist die Methode der Wahl bei der Abklärung von neurodegenerativen
Erkrankungen
▪ Sobald prophylaktische nebenwirkungsarme/-freie Medikamente verfügbar
sein werden wird der Markt explodieren
MORGEN UND ÜBERMORGEN
▪ Tau-PET
▪ Entzündungs-(Inflammation)-PET
▪ Alpha-Synuclein PETVielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Preclinical Challenges
Human Maus
5 cm
image resolution?
…
perfect mouse models?SWEDD Scans without evidence of dopaminergic deficit 10-15 % von Patienten, welche in klinische Studien eingeschlossen werden, haben einen unauffälligen Scan (SWEDD) In Follow-up Untersuchungen bleiben diese Patienten in der Regel stabil Felicio et al., J Neurol Sci (2010) Zubal et al., J Nucl Med (2007) Marek et alk., Neurology (2005)
Wesentliche NM Befunde
Dopaminerge Tracer (Striatum) Kardiale Bildgebung Funktionelle Tracer
Entität Präsynaptisch Postsynaptisch MIBG; HED FDG; ECD
M. Parkinson ↓ (bes. Putamen) normal ; ↑ ↓ Normal (ohne kogn. Beeinträcht.)
MSA ↓ ↓ normal ↓ Striatum, ↓ Zerebellum
PSP ↓ ↓ normal ↓ Frontal, Striatum, Hirnstamm
CBD ↓ Asymmetrie normal ; ↓ ↓ Kortex, Striatum; Asymmetrie
DLB ↓ ? ↓ ↓ temporoparietal, okzipital
M. Huntington (↓) ↓ ↓↓ Striatum, ↓ Frontal
Hereditäre Ataxien (↓) (↓) ↓ (SCA Typen)
Neurol M. Wilson (↓) ↓ ↓ Striatum, auch kortikal
Dystonie normal (↓) DYT1: ↑ - ↓ (DYT-Typen, DRD)
Berti et al, Ann N Y Acad Sci 2013Sie können auch lesen
