Neuronuklearmedizin Axel Rominger - SVMTRA
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
Klinische NEURONUKLEARMEDIZIN im Überblick Bewegungsstörungen Demenzerkrankungen DaTSCANTM-SPECT FDG-PET IBZM-SPECT / DMFP-PET Amyloid-PET FDG-PET Tau-PET Tau-PET DaTSCANTM-SPECT Hirntumoren FET-PET Epilepsie FDG-PET DOTA-PET ECD/HMPAO-SPECT FDG-PET Hirntoddiagnostik ECD/HMPAO-SPECT
Klinische NEURONUKLEARMEDIZIN im Überblick Bewegungsstörungen Demenzerkrankungen DaTSCANTM-SPECT FDG-PET IBZM-SPECT / DMFP-PET Amyloid-PET FDG-PET Tau-PET Tau-PET DaTSCANTM-SPECT Hirntumoren FET-PET FDG-PET Epilepsie DOTA-PET ECD/HMPAO-SPECT Hirntoddiagnostik FDG-PET ECD/HMPAO-SPECT
ICD-10-Definition Demenz (ICD-10-Code: F00-F03) ist ein Syndrom als Folge einer meist chronischen oder fortschreitenden Krankheit des Gehirns mit Störung vieler höherer kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache, Sprechen und Urteilsvermögen im Sinne der Fähigkeit zur Entscheidung. Das Bewusstsein ist nicht getrübt. Für die Diagnose einer Demenz müssen die Symptome nach ICD über mindestens 6 Monate bestanden haben. Die Sinne (Sinnesorgane, Wahrnehmung) funktionieren im für die Person üblichen Rahmen. Gewöhnlich begleiten Veränderungen der emotionalen Kontrolle, des Sozialverhaltens oder der Motivation die kognitiven Beeinträchtigungen; gelegentlich treten diese Syndrome auch eher auf. Sie kommen bei Alzheimer-Krankheit, Gefäßerkrankungen des Gehirns und anderen Zustandsbildern vor, die primär oder sekundär das Gehirn und die Neuronen betreffen.
Übersicht der Demenzformen Lewy-Körperchen Demenz Gemischte Demenz 5% ~ 10% Alzheimer Demenz Frontotemporale Demenzen, ~ 55% Parkinson, Normaldruck- ~15% Hydrocephalus, HIV-Enzephalopathie häufigste ~ 15% psychiatrische Vaskuläre Demenz Erkrankung > 65 Jahre FTD: Behaviorale Variante PPA-Varianten: nicht-flüssige, agrammatische PPA, semantische PPA, logopenische PPA
Derzeitige Situation von Alzheimer-Patienten in Deutschland - Jährliche Inzidenz: ca. 300 000 - Prävalenz: ca.1,5 Mio Aber nur: 30% werden diagnostiziert 70% werden von Hausärzten betreut ohne adäquate Diagnostik und Behandlung Ein relevanter Prozentsatz der Patienten mit Initialdiagnose AD hat eine behandelbare Ursache für die Demenz (z.B. vaskulär; Depression, Vit. B12 Mangel) Daten: Deutsche Alzheimergesellschaft - Altersabhängige Prävalenz - Erhöhte Lebenserwartung - Derzeit keine kausale Behandlungsmöglichkeit
Alzheimer-Demenz Ein Kontinuum der Erkrankung Proteinablagerungen ▪ Amyloid-Plaques ▪ Hyperphosphorylierte Tau-Bündel
Proteinablagerungen – ein pathologisches Merkmal aller neurodegenerativer Erkrankungen Alzheimer AD Creutzfeldt-Jakob Parkinson FTLD Frontotemporale Erkrankungen
Klinische Neuropsychologie ▪ → Erfassung der geistigen Leistungsfähigkeit mit Hilfe von eigens dafür entwickelten Aufgaben ▪ z.B.: Gedächtnistest, Test zur Aufmerksamkeitsprüfung ▪ → An gesunden Menschen entwickelt und erprobt ▪ → Leistung des Einzelnen wird mit Leistung gleichaltriger Gesunder verglichen Mini-Mental Status Uhrentest Test (Shulman, 1993) (Folstein, 1975) Nachteile: ▪ Große Überlappung bei unterschiedlichen Demenzformen ▪ selbst die renommiertesten Demenzexperten liegen in ca. 25% der Fälle daneben
Untersuchung des Nervenwassers Nachteile ▪ Invasiv ▪ Nicht bei jedem Patienten durchführbar ▪ Wenig standardisiert
Zeit (Jahre) Proteinablagerungen Fehlfunktion der Gehirnzellen bis Amyloid-Plaques hin zum Funktionsverlust Schrumpfung des Gehirns Tau-Bündel (synaptische Dysfunktion) (Atrophie) …? Entzündliche Prozesse Keine Beschwerden Leichte kognitive Störung Manifeste Demenz MRT/(CT) Zucker-PET Amyloid-PET (FDG-PET)
MRT Beurteilung von ▪ Veränderungen der weißen Substanz ▪ Hippocampus-Atrophie ▪ Erweiterung der hippokampalen Fissur ▪ Ausschluss behandelbarer Ursachen (Tumor, gefäßbedingte Veränderung, Entzündung, Hydrocephalus)
FDG-PET ▪ Glukosestoffwechsel des Gehirns ▪ Surrogat für die synaptische Funktion oder den neuronalen Schaden ▪ Verwendung von radioaktiv markiertem Zucker (nüchtern!) ▪ Regionale Muster erlauben den Rückschluss auf bestimmte Erkrankungen
FDG-PET - Ablauf Überweisung geeigneter Patienten durch Psychiater / Neurologe Patient muss nüchtern sein → BZ
FDG-PET des Gehirns zur Messung der Local Metabolic Rate of Glucose Ann Neurol 1979; 6: 371-388
FDG-PET Raw data Rotation correction Stereotactic normalization Stereotactic normalized PET 3D stereotactic surface projection (3D-SSP)
FDG PET - Artefakte / unerwünschte Aktivierungen
FDG-PET GESUND ALZHEIMER-DEMENZ schlechte gute Funktion Funktion
FDG-PET GESUND FRONTOTEMPORALE DEMENZ schlechte gute Funktion Funktion
FDG-PET TRANSAXIAL SLICE 3D-SSP TRUE POSITIVE FRACTION Expert1 Expert2 Beginner1 Beginner2 1 FALSE POSITIVE FRACTION Burdette et al., Radiology 1996
Unauffälliges FDG PET
Alzheimer-Erkrankung Hypometabolismus: ➢ parietotemporal ➢ post. Gyrus cinguli fortgeschrittenes Stadium: ➢ frontal Erhaltener Metabolismus: ➢ Zentralregion ➢ okzipital ➢ cerebellär ➢ subcortikal
Frontotemporale Demenz Surface Projection Hypometabolismus: ➢ orbitofrontal right lateral top left lateral ➢ dorsolateral frontal Vergleich mit Normkollektiv ➢ anterior temporal fortgeschrittenes Stadium: ➢ posterior temporal ➢ parietal
FDG-PET Sensitivität und Spezifität von FDG-PET 86% AD versus gesunde Kontrollen (Metaanalyse)
FDG-PET AD versus andere Demenztypen → niedrigere Spezifität
FDG-PET: Hypometabolismusmuster Neurodegenerativer Erkrankungen R LAT L LAT SUP INF ANT POST R MED L MED Alzheimer Demenz Fronto-Temporale Demenz Progressive supranukläre BP Primär Progressive Aphasie Cortikobasale Degeneration Demenz mit Lewy-Körperchen
Limitationen der FDG-PET ➢ unspezifisch bzgl. der Kausalpathologie ➢ relativ spät in der Krankheitskaskade auffällig
Amyloid-PET 10-15 Jahre ▪ Nicht-invasive Erfassung von Amyloid-Ablagerungen ▪ Früh in der Krankheitskaskade positiv ▪ Differentialdiagnostik (Alzheimer versus frontotemporal versus Depression) ▪ Patientenselektion für anti-Amyloid Therapiestudien
Amyloid-PET Tracer Alzheimer- Keine Erkrankung Alzheimer- Erkrankung [18F]Florbetapir [18F]Florbetaben [18F]Flutemetamol Amyvid ® Neuraceq ® Vizamyl ® - zugelassen - - zugelassen - - zugelassen -
Amyloid-PET Tracer [18F] Vizamyl® Amyvid® Neuraceq®
Amyloid-PET Diagnostik [18F]-Florbetapir Phase III ▪ Prospektiver Trial ▪ N=35, 80 (55-103J), MMSE 19.9 ± 10 ▪ Autopsie innerhalb 99d (1-377d) ▪ 51.7% histopath. AD Diagnose ▪ 96% Agreement visuelles Rating pos/neg vs Immunhisto ▪ Quantitative Korrelation R=0.78 [CI95%: 0.58-0.89] Clark et al 2011 JAMA
Amyloid-PET - Ablauf Auswahl geeigneter Patienten durch Psychiater / Neurologe Patient muss nicht nüchtern sein i.v. Injektion von 185-300 MBq Amyloid Tracer 80-100min Wartezeit, Patient kann lesen, gehen, etc. Akquisition über 20 min
Akquisition und Rekonstruktion - examplarisch i.v. Injektion von 185 MBq [18F]flutemetamol low-dose CT zur Schwächungskorrektur (20 mA, 120 kV, rotation time 0.8 sec axial scan) 90-110 min p.i. Akquisition in list-mode, 1 bed-position, Reconstruction parameters for GE Discovery 690: VUE Point HD 5 iterations 36 subsets Filter cutoff 4.5mm z-axis filter light DFOV 30cm Matrix 256 Measured attenuation correction MAC
Amyloid-PET und andere Demenzformen HC, healthy controla; PD, Parkinson‘s Disease; DLB, Dementia with Lewy Bodies; MCI, mild cognitive impairment; AD, Alzheimer‘s Disease, FTLD, frontotemporal lobe dementia; VaD, vascular dementia. Villemagne et al., (2011) J Nucl Med
Relevanz der klinischen Information Positive [18F]-Amyloid-PET Scans ? HC AD MCI AD MCI MCI AD HC
Fallbeispiel 67J, f MMSE 29 FDG-PET MRT Keine relevanten Auffälligkeiten Zukunft Patient + überweisender Amyloid-PET ? Arzt beunruhigt Patient + überweisender Arzt „entspannt“, Demenz vom Alzheimer-Typ ist in den kommenden Jahren unwahrscheinlich
Early-Phase Amyloid-PET Akquisition Early- 71J, klinisch V.a. AD phase Amyloid 0-5 min [18F]FDG Z 0 55 80J, klinisch V.a. FTD Early- phase Amyloid 0-5 min [18F]FDG Därr et al., Neuroimage Clin 2016 Tiepolt et al., EJNMMI 2016 Meyer et al., JNM 2011 Rostomian et al., JNM 2011 Hsiao et al.,EJNMMI 2012
Therapiestudien Derzeit >100 klinische Multicenter Trials weltweit Source: CBS News Amyloid PET als Einschlusskriterium für Therapiestudien
Therapiestudien Mangialasche et al, 2010 Lancet Neurol
Gescheiterte Therapiestudien Beispiel: Bapineuzumab-Studie: AK-Therapiestudie, Einschluss von > 2000 Patienten mit klinischer Alzheimer-Demenz. Problem: 36% Amyloid-negative Patienten Salloway S, et al, NEJM 2014, 370(4):322-333
Neue Ansätze - A4 Studie Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s study 60 Studienzentren in USA, Canada und Australien Einschlusskriterien: ➢ 65 bis 85 Jahre ➢ MMSE weitgehend unauffällig ➢ Positiver Amyloid-PET Scan N=1150 Wahrscheinlich >4000 PETs notwendig weltweit 6 Befunder Prophylaktische Behandlung mit Antikörper (Solanezumab) vs. Placebo Unterschiede in der Kognition nach 5 Jahren in den beiden Gruppen? Source: „Clinical Trial of Solanezumab for Older Individuals Who May be at Risk for Memory Loss (A4)” https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008357?term=solanezumab+A4&rank=1
Klinische NEURONUKLEARMEDIZIN im Überblick Bewegungsstörungen Demenzerkrankungen DaTSCANTM-SPECT FDG-PET IBZM-SPECT / DMFP-PET Amyloid-PET FDG-PET Tau-PET Tau-PET DaTSCANTM-SPECT Hirntumoren FET-PET FDG-PET Epilepsie DOTA-PET ECD/HMPAO-SPECT Hirntoddiagnostik FDG-PET ECD/HMPAO-SPECT
Parkinson-Syndrom 3 Kardinalsymptome ▪ Rigor ▪ Ruhetremor ▪ Posturale Instabilität Fakultative Begleitsymptome ▪ sensorische Symptome (Dysästhesien, Schmerzen, Hyposmie) ▪ vegetative Symptome (Störungen von Blutdruck und/oder Temperaturregulation, Blasen- und Darmfunktion sowie sexuellen Funktionen) ▪ psychische Symptome (vor allem Depression), Schlafstörungen kognitive Symptome (frontale Störungen, in fortgeschrittenen Stadien Demenz)
Parkinson-Syndrom Klassifikation ▪ Idiopathisches Parkinson-Syndrom (IPS, Parkinson- Krankheit, ca. 75% aller PS), ▪ Genetische Formen des Parkinson-Syndroms Monogenetische Formen (PARK 1-16) ▪ Parkinson-Syndrome im Rahmen anderer neurodegenerativer Erkrankungen (atypische Parkinson Syndrome) Multisystematrophie (MSA): Parkinson-Typ (MSA-P) oder zerebellärer Typ (MSA-C) Demenz vom Lewy-Körper-Typ (DLK) progressive supranukleäre Blickparese (PSP) kortikobasale Degeneration (CBD) ▪ Symptomatische (sekundäre) PS: medikamenteninduziert, posttraumatisch, metabolisch,
Einordnung nach pathologischen Kriterien Amyloid-PET Tau-PET 1Moussaud et al., Molecular Neurodegeneration 2014
DaTSCAN - Allgemeines ▪ PD Patienten haben ein dopaminerges nigrostriatales Defizit ▪ PD ist eine klinische Diagnose, DaTSCAN diagnostiziert nicht PD, assistiert jedoch in der Diagnose ▪ Viele PD Patienten benötigen keinen DaTSCAN ▪ DaTSCAN kann sensitiv und spezifisch dopaminerges Defizit nachweisen (ab 30% Neuronenuntergang; klinisch apparent bei ca. 60% Neuronenuntergang) Cummings et al., Brain (2011) Djang et al., JNM (2012)
Imaging der dopaminergen Neurotransmission PET SPECT [123I]FPCIT [123I]ß-CIT [123I]IPT [123I]PE2I [99mTc]TRODAT [123I]IBZM [123I]IBF [123I]Epidepride [123I]Iodospiperone [123I]Iodolisuride
DaTSCAN Indikationen ▪ Bestätigung bzw. Ausschluss eines neurodegenerativen Parkinson-Syndroms bei CUPS (clinically uncertain Parkinsonian syndromes ) ▪ Differenzialdiagnostik der Lewy-Body-Demenz ▪ Frühzeitige Diagnosestellung ▪ Beurteilung des Ausmaßes der Neurodegeneration ▪ Verlaufsbeobachtung DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases
DaTSCAN nicht sinnvoll ▪ Klinische Symptome ermöglichen eine klare Diagnose ▪ Bei Response auf dopaminerge Therapie ▪ Zur Differenzialdiagnose idiopathisches Parkinsonsyndrom vs. Atypisches Parkinsonsyndrom (PSP, MSA, DLB, CBD)
DaTSCAN - Ablauf ▪ Schilddrüsenblockade (z.B. Perchlorat 1000mg mind. 30 min vor Injektion) ▪ Aktivität: 185 MBq [123I]FP-CIT ▪ Effektive Dosis: 0,024 mSv/MBq (4,4 mSv/185MBq) ▪ Akquisition: 3-6h p.i. (LMU 4h p.i.) ▪ SPECT-Kamera: Mehrkopfkamera (Drei- oder Zweikopf) ▪ Gesamtcounts: >3 Mio. ▪ Kollimator: LEHR oder LEUHR, Fanbeam besser als Parallellochkolli ▪ Gesamtscanzeit: bei Dreikopfkamera 40 min (z.B. 120 Projektionen; 40 Projektionen pro Kopf, 50-60 sec/Projektion) ▪ Filter: Low-pass Filter (z.B. Butterworth) ▪ Schwächungskorrektur: nach Chang oder basierend auf CT (bei SPECT/CT)
Frühdiagnostik PS vs essentieller Tremor PS vs unspezifische Gangstörung/Bradykinesie bei Älteren PS vs Depression/Angststörung PS vs Demenz Visuelle Beurteilung ausreichend Semiquantitativ fakultativ unterstützend Kein Hinweis auf neurodegeneratives Parkinsonsyndrom
DaT IMAGING: Frühdiagnostik 8 Binding Ratio Striatum Controls Hemi-Parkinsonism Controls PD 6 No overlap 4 Reduced on both sides 2 Marek et al. Neurology 1996 [123I]β-CIT contralateral ipsilateral Tissingh et al. J Nucl Med 1998 [123I]FP-CIT 0 Schwarz et al. Arch Neurol 2000 [123I]IPT N= 102 106 Huang et al. J Nucl Med 2001 [99mTc] TRODAT-1 DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases
Hemiparkinson: Vorliegen einer Parkinson-Erkrankung? A B Clinical symptoms on the right side Clinical symptoms on the left side DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases
Hemiparkinson: Vorliegen einer Parkinson-Erkrankung? A B Clinical symptoms on the right hemisphere Clinical symptoms on the left hemisphere YES NO R 3.2 L 2.5 R 5.2 L 5.6 Cut-off normal: 3.4 DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases
EANM PROCEDURE GUIDELINES PITFALLS AND SOURCES OF ERROR ▪ Altersabhängigkeit ▪ Technische Probleme ▪ Medikamenteninteraktion
PHYSIOLOGY: ALTERSABHÄNGIGKEIT [123I]-CIT binding ratio in thalamus / hypothalamus [123I]FP-CIT 6,0 y = - 0.038 x + 5.3 r = - 0.80 5,0 p < 0.001 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Age [y] - 4-7% DAT Reduction pro Dekade DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases Varrone et al. EJNMMI 2013 (ENC DAT)
TECHNICAL: REORIENTATION (LATERAL TILT) DAT SPECT - Pitfalls and Borderline Cases
Cave: Medikamenteninterferenz Gängige Anti-Parkinson-Medikamente (L-Dopa und Dopaminagonisten in Standarddosierungen) beeinflussen die DAT-Bindung nicht wesentlich und müssen nicht abgesetzt werden. Darcourt J, et al. EANM procedure guidelines for brain Booij J & Kemp P.Dopamine transporter imaging with [123I]FP- DAT SPECT neurotransmission SPECT using 123I-labelled dopamine- Pitfalls and CIT SPECT: Borderline potential effects of drugs. Eur J Nucl Med Mol Cases transporter ligands, version 2.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Imaging. 2008
FDG-PET des Gehirns bei Morbus Parkinson Ann Neurol 1984; 15(suppl): S119-S125
FDG-PET des Gehirns bei Parkinson: wissenschaftliche Literatur Parkinson & FDG – 14.11.2015 Eckert et al., Neuroimage 2005 (162 Zitierungen)
FDG-PET des Gehirns bei Parkinson: Mustererkennung Neuroimage 2005; 6: 371-388 IPS (idiopathisch) MSA Multisystematrophie PSP progressive supranukleäre Blickparese CBD corticobasale Degeneration
FDG-PET: Hypometabolismusmuster Neurodegenerativer Erkrankungen R LAT L LAT SUP INF ANT POST R MED L MED Alzheimer Demenz Fronto-Temporale Demenz Progressive supranukläre BP Primär Progressive Aphasie Cortikobasale Degeneration Demenz mit Lewy-Körperchen
Aktuelle Forschung und Ausblick Image of the Year 2014 at SNM Okamura et al 2014 Rominger et al 2016 Toxic Zimmer et al. 2014 J Neuroinflammation „Pas de trois?“ Brendel,…,Rominger 2016 J Nucl Med
Aktuelle Tau-Tracer → Second-Generation Tau-Tracer
18F-AV-1451
Neuroinflammation - TSPO PET Liganden
[18F]-DPA714 in AD Hamelin et al., 2016 Brain
ZUSAMMENFASSUNG – STATUS DER TRACERENTWICKLUNG IM DEMENZBEREICH FDA/EMA Präklinisch Zulassung Erstattung FDG Amyloid Tau Inflammation α-Synuclein
TAKE-HOME MESSAGE ▪ Große Fortschritte in der Diagnostik in den letzten Jahren ▪ K(l)eine Fortschritte in der Therapie in den letzten Jahren ▪ PET ist die Methode der Wahl bei der Abklärung von neurodegenerativen Erkrankungen ▪ Sobald prophylaktische nebenwirkungsarme/-freie Medikamente verfügbar sein werden wird der Markt explodieren MORGEN UND ÜBERMORGEN ▪ Tau-PET ▪ Entzündungs-(Inflammation)-PET ▪ Alpha-Synuclein PET
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Preclinical Challenges Human Maus 5 cm image resolution? … perfect mouse models?
SWEDD Scans without evidence of dopaminergic deficit 10-15 % von Patienten, welche in klinische Studien eingeschlossen werden, haben einen unauffälligen Scan (SWEDD) In Follow-up Untersuchungen bleiben diese Patienten in der Regel stabil Felicio et al., J Neurol Sci (2010) Zubal et al., J Nucl Med (2007) Marek et alk., Neurology (2005)
Wesentliche NM Befunde Dopaminerge Tracer (Striatum) Kardiale Bildgebung Funktionelle Tracer Entität Präsynaptisch Postsynaptisch MIBG; HED FDG; ECD M. Parkinson ↓ (bes. Putamen) normal ; ↑ ↓ Normal (ohne kogn. Beeinträcht.) MSA ↓ ↓ normal ↓ Striatum, ↓ Zerebellum PSP ↓ ↓ normal ↓ Frontal, Striatum, Hirnstamm CBD ↓ Asymmetrie normal ; ↓ ↓ Kortex, Striatum; Asymmetrie DLB ↓ ? ↓ ↓ temporoparietal, okzipital M. Huntington (↓) ↓ ↓↓ Striatum, ↓ Frontal Hereditäre Ataxien (↓) (↓) ↓ (SCA Typen) Neurol M. Wilson (↓) ↓ ↓ Striatum, auch kortikal Dystonie normal (↓) DYT1: ↑ - ↓ (DYT-Typen, DRD) Berti et al, Ann N Y Acad Sci 2013
Sie können auch lesen