NOAK als alternative Therapieoption bei tumorassoziierter venöser Thromboembolie
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MEDIZIN
Übersichtsarbeit
NOAK als alternative Therapieoption bei
tumorassoziierter venöser Thromboembolie
Jan Beyer-Westendorf, Robert Klamroth, Stephan Kreher, Florian Langer, Axel Matzdorff, Hanno Riess
T
iefe Beinvenenthrombosen und Lungenarterien-
Zusammenfassung embolien, zusammengefasst als venöse Throm-
boembolien (VTE), tragen erheblich zur Morbi-
Hintergrund: Krebspatienten haben im Vergleich zur Normalbevölkerung ein 4- bis
dität und Mortalität von Tumorpatienten bei (1, 2). Es
7-fach erhöhtes Risiko, eine venöse Thromboembolie (VET) zu erleiden. Unter Anti-
wird geschätzt, dass etwa 20–30 % aller erstmaligen
koagulation sind sie zudem häufiger von Blutungskomplikationen und VTE-Rezidi-
VTE eine Tumorassoziation haben (2); das absolute
ven betroffen. Patienten empfinden die Therapie mit niedermolekularen Heparinen
Risiko einer VTE (kumulative Inzidenz) bei Tumor-
(NMH) oft als belastend; circa 20 % brechen die Therapie in den ersten sechs Mo-
naten ab.
patienten wird mit 1–8 % angegeben. Sie haben im
Vergleich zur Normalbevölkerung ein 4- bis 7-fach
Methoden: Nach nichtsystematischer Literatursuche wurden interdisziplinär (Häma- erhöhtes Risiko, eine venöse Thromboembolie zu er-
tologie, Onkologie, Hämostaseologie und Angiologie) Handlungsempfehlungen zur leiden, bedingt durch lokale Kompressionssyndrome,
Therapie von tumorassoziierten Thrombosen mit nicht-Vitamin-K-antagonisierenden Immobilität, prokoagulatorische Effekte durch den
oralen Antikoagulanzien (NOAK) erarbeitet. Tumor und die Tumortherapien sowie die Langzeit-
anwendung von Portsystemen (2). Die Antikoagulati-
Ergebnisse: Patienten-, tumor- und tumortherapiespezifische Faktoren sowie klini-
onsbehandlung der venösen Thromboembolie erhöht
sche Situationen wurden identifiziert, welche die Therapieentscheidung im konkre-
das vorbestehende Blutungsrisiko der aktiven Krebs-
ten Einzelfall steuern sollten. NOAK können eine Alternative darstellen, die zur Re-
erkrankungen zusätzlich, was die VTE-Therapie bei
duktion von VTE-Rezidiven (allerdings auf Kosten vermehrter Blutungen), aber nicht
Tumorpatienten besonders schwierig macht (3, 4).
zu einem Mortalitätsbenefit führen. Zu beachten sind zahlreiche Faktoren, die eine
Daher wird dieses Krankheitsbild auch als „tumoras-
NOAK-Therapie beeinträchtigen oder sogar unmöglich machen können.
soziierte VTE“ (CAT, „cancer-associated thrombo-
Schlussfolgerung: Es ist davon auszugehen, dass die zukünftige Therapie der tu- sis“) von der allgemeinen VTE abgegrenzt. Obwohl
morassoziierten VTE bei vielen Patienten nicht eine „NOAK versus NMH“-Entschei- keine genaue Definition des Begriffs „aktive Krebser-
dung sein wird, sondern alternative Umstellungen erfolgen werden: von NMH zu krankung“ existiert, ist es nach dem allgemeinen kli-
NOAK (in stabileren Phasen der Tumorerkrankung mit geringem Komplikationsrisiko nischen Verständnis, aber auch nach den in dieser In-
und hohem Stellenwert der Lebensqualität) sowie von NOAK zu NMH (beispielswei- dikation durchgeführten jüngeren Studien sinnvoll,
se bei Erbrechen oder Thrombozytopenie, wenn die Langzeiterfahrungen mit NMH, hierunter neben einer Krebsdiagnose innerhalb der
die parenterale Applikation oder eine stufenweise Dosisanpassung von Vorteil sind). vergangenen 6–24 Monate auch rezidivierende, lokal
fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen so-
Zitierweise
wie eine innerhalb der letzten sechs Monate durchge-
Beyer-Westendorf J, Klamroth R, Kreher S, Langer F, Matzdorff A, Riess H:
führte Krebstherapie und hämatologische Malignome
Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOAC) as an alternative treatment
ohne vollständige Remission zu subsumieren.
option in tumor-related venous thromboembolism. Dtsch Arztebl Int 2019; 116:
Das VTE-Risiko ist abhängig von der Tumorentität
31–8. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0031
(höher bei den eher selteneren Pankreas-, Hirn- und
Magentumoren sowie beim Myelom unter immunmo-
dulierender Therapie; niedriger bei den wesentlich
häufigeren Prostata-, Zervix-, Uterus- oder Brusttu-
moren), vom lokalen Tumorstadium und dem Aus-
maß der Metastasierung, was insbesondere auch für
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Bereich Hämatologie und Hämostaseologie, Universitätsklinikum das VTE-Rezidivrisiko gilt (relative Risikoerhöhung
Carl Gustav Carus Dresden; King‘s Thrombosis Service, Department of Hematology, King‘s College durch Metastasierung etwa 1,4) (5).
London: PD Dr. med. Jan Beyer-Westendorf
Aufgrund der verbesserten Sensitivität von Com-
Klinik für Innere Medizin – Angiologie und Hämostaseologie, Vivantes Klinikum im Friedrichshain,
Berlin: PD Dr. med. Robert Klamroth putertomografie und Magnetresonanztomografie
Hämatologisch-onkologische Schwerpunktpraxis, Bad Liebenwerda: PD Dr. med. Stephan Kreher steigt der Anteil asymptomatischer oder unerwarteter
VTE-Ereignisse bei bildgebenden Tumorverlaufs-
II. Medizinische Klinik und Poliklinik, Hubertus Wald Tumorzentrum – Universitäres Cancer Center
Hamburg (UCCH), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf: PD Dr. med. Florian Langer kontrollen (6). Die Prävalenz derartiger Befunde wird
Medizinische Klinik II, Asklepios Klinikum Uckermark, Schwedt: Prof. Dr. med. Axel Matzdorff mit etwa 2–6 % angegeben (7), und es wird empfoh-
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin: len, diese Zufallsbefunde bei Malignompatienten wie
Prof. Dr. med. Hanno Riess eine symptomatische VTE zu therapieren, da auch
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TABELLE 1
Studienergebnisse für NMH versus VKA in der Therapie der tumorassoziierten venösen Thromboembolie*
Studie N Therapieschema VTE-Rezidive schwere Blutungen
NMH NMH versus VKA NMH versus VKA
CANTHANOX (17) 146 Enoxaparin 1,5 mg/d 2,8 vs. 4,0 % 7,0 vs. 16,0 %
CLOT (12) 676 Dalteparin 200 IE/kg/d für 4 Wochen, 8,0 vs. 15,8 % 5,6 vs. 3,6 %
danach 150 IE/kg/d
ONCENOX (18) 102 Enoxaparin 1 und 1,5 mg/d 6,6 vs. 10 % 8,9 vs. 2,9 %
LITE (16) 200 Tinzaparin 175 IE/kg/d 6,0 vs. 10 % 7,0 vs. 7,0 %
CATCH (13) 900 Tinzaparin 175 IE/kg/d 6,9 vs. 10 % 2,7 vs. 2,4 %
* modifiziert nach Ay et al. (32)
NMH, niedermolekulare Heparine; VKA, Vitamin-K-Antagonisten; VTE, venöse Thromboembolien
diese Befunde klinisch relevant sind (8–11). Trotz- In den zurückliegenden zwei Dekaden konnten Stu-
dem ist bei allen Therapieentscheidungen der Schwe- dien sowohl für die Initialtherapie als auch für die Se-
regrad der VTE (symptomatisch versus asymptoma- kundärprophylaxe der tumorassoziierten VTE das
tisch; Lungenembolie versus proximale Thrombose überlegene klinische Nutzen-Risiko-Profil von NMH
versus distale Thrombose) unbedingt mit einzubezie- im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin (UFH)
hen, um eine Übertherapie zu vermeiden. In diesem nachweisen (14).
Kontext sollte auch beachtet werden, dass die für In einer kürzlich publizierten Netzwerk-Metaanaly-
CAT-Patienten statistisch gut belegte Übersterblich- se konnte für NMH gegenüber VKA eine Reduktion
keit (im Vergleich zu Tumorpatienten ohne Thrombose) des VTE-Rezidivrisikos bei vergleichbaren Blutungs-
nicht allein durch das Auftreten tödlicher Lungen- raten gezeigt werden (15). Unterschiede in der Ge-
embolien zu erklären ist, sondern auch Ausdruck einer samtmortalität zwischen beiden Untersuchungsarmen
besonders aggressiv verlaufenden Grunderkrankung konnten in beiden Studien nicht nachgewiesen wer-
sein kann. den. Die Interpretation dieser Daten wird dadurch li-
mitiert, dass diese unter den standardisierten Bedin-
CAT-Therapie mit niedermolekularem Heparin gungen und dem überwachten Vorgehen klinischer
oder Vitamin-K-Antagonisten Studien erhoben wurden, weshalb die Übertragbarkeit
Der bisherige VTE-Therapiestandard umfasste die ini- auf den klinischen Versorgungsalltag kritisch zu hin-
tiale Behandlung mit einem schnell wirksamen paren- terfragen ist.
teralen Antikoagulans (in der Regel niedermolekulares Auf Basis der Ergebnisse von CLOT und CATCH
Heparin, NMH) über ≥ 5 Tage gefolgt von einer über- sowie weiterer kleinerer Studien (Tabelle 1) wurde in
lappend begonnenen 3- bis 6-monatigen oralen Sekun- nationalen und internationalen Leitlinien für die Se-
därprophylaxe mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA). kundärprophylaxe der tumorassoziierten VTE vorran-
Das therapeutische Vorgehen bei Patienten mit aktiver gig NMH gegenüber VKA empfohlen (11, 19, 20), ob-
Tumorerkrankung unterscheidet sich in wesentlichen wohl in den methodisch zuverlässigsten NMH-Studi-
Aspekten vom Vorgehen bei Nichttumorpatienten. en (12, 13, 21, 22) die Rate an VTE-Rezidiven bei
Durch eine veränderte Pharmakokinetik bei kachekti- 10–15 % und die Rate an schweren Blutungen bei
schen Patienten, kritische Leber- und Nierenfunktions- 2,5–4 % lag und somit bei tumorassoziierten VTE
einschränkungen, krankheits- oder therapieassoziierte auch unter leitlinienkonformer Behandlung mit NMH
Thrombozytopenien, Medikamenteninteraktionen sowie relativ häufig Komplikationen auftreten. Die Beob-
durch eine veränderte orale Bioverfügbarkeit aufgrund achtungszeit in diesen Studien lag bei sechs Monaten,
gastrointestinaler Infekte oder therapiebedingtem Er- weshalb die Datenlage für die Phase nach der derzeit
brechen kann die Einstellung des therapeutischen regelhaft empfohlene prolongierte Sekundärpräventi-
INR-Zielbereichs (INR, „international normalized on über 3–6 Monate (10, 11) schwach ist.
ratio“) bei der Anwendung von VKA schwierig sein. So Die Anwendung von NMH ist mit verschiedenen
lag die „time in therapeutic range“ (TTR) der INR bei Limitationen verbunden. Die Notwendigkeit der fort-
den mit Warfarin behandelten Patienten der CLOT- und dauernden subkutanen Applikation, das Risiko einer
CATCH-Studie nur bei 46 beziehungsweise 47 % (12, Heparin-induzierten Thrombozytopenie und Kosten-
13). Demgegenüber weisen NMH aufgrund ihrer guten gründe können Ursachen für die limitierte Therapie-
Bioverfügbarkeit und der geringen Plasmaeiweißbin- treue unter parenteraler Antikoagulation sein. In einer
dung nur geringe interindividuelle Dosis-Wirkungs- nichtrepräsentativen Umfrage deutscher Hämatolo-
Schwankungen und Medikamenteninteraktionsmög- gen, Onkologen und Angiologen (6 % Rücklaufquote)
lichkeiten auf. gaben 76 % der Befragten an, bei der Initialtherapie
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TABELLE 2
Übersicht über die Charakteristika der NOAK Dabigatran, Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban *1
NOAK Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban
Wirkprinzip direkte Thrombinhemmung direkte Faktor-Xa-Hemmung direkte Faktor-Xa-Hemmung direkte Faktor-Xa-Hemmung
Dosierintervall 2 × täglich 2 × täglich 1 × täglich 1 × täglich
Pharmakokinetik/ dosisproportional dosisproportional dosisproportional dosisproportional
Pharmakodynamik (10–400 mg 3 × tgl.) (2,5–25 mg 3 × tgl.) (10–150 mg) (5–30 mg 3 × tgl.)
Zeit bis zur maximalen 1,25–1,5 h 3–4 h 1–3,5 h 2–4 h
Plasmakonzentration *2
Halbwertzeit *2 12–17 h 8–15 h 9–10 h 6–9 h
Elimination renal: > 80 % renal: 24,5–28,8 % renal: 35 % renal: 36 %
(nach oraler Gabe) biliär/intestinal: 62 % fäkal: 7 %
Metabolismus: < 25 %
Einfluss von Nahrung auf kein Einfluss kein Einfluss minimaler EInfluss erhöhte Bioverfügbarkeit
Bioverfügbarkeit höherer Dosierungen bei
Einnahme mit Nahrung
Medikamenteninteraktionen relevant für starke Hemmer relevant für starke Hemmer relevant für starke Hemmer relevant für starke Hemmer
oder Induktoren von P-GP oder Induktoren von CYP3A4 oder Induktoren von P-GP oder Induktoren von CYP3A4
und/oder P-GP und/oder P-GP
publizierte multizentrische – – HOKUSAI-VTE-Cancer (21) SELECT-D (22)
RCT zur Therapie
tumorassoziierter VTE
*1 adaptiert nach (30); *2 gesunde Probanden, verschiedene Dosierungen
CYP3A4, Cytochrom P450 3A4; NOAK, nicht-Vitamin-K-antagonisierende orale Antikoagulanzien; P-GP, Glykoprotein;
RCT, randomisierte kontrollierte Studie; VTE, venöse Thromboembolien
venöser Thromboembolien NMH einzusetzen, wohin- CAT-Therapie mit den neuen oralen
gegen 22 % bereits in den ersten drei Monaten auf ei- Antikoagulanzien
ne orale Antikoagulation mit VKA oder direkt wirken- Seit 2011 haben sich vier verschiedene NOAK in der
den nicht-Vitamin-K-antagonisierenden oralen Anti- Therapie der VTE etabliert, welche jedoch unterschied-
koagulanzien (NOAK) wechseln (e1). Nur knapp die liche pharmakologische Charakteristika aufweisen:
Hälfte der Tumorpatienten wurde in der 3- bis 6- Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban wirken als di-
monatigen Sekundärprophylaxe überhaupt mit einem rekte Hemmer des aktivierten Faktors X (FXa), Dabi-
NMH behandelt, davon fast die Hälfte nur in halb- gatran wirkt als direkter Thrombinhemmer (Tabelle 2).
therapeutischer Dosierung. Als häufigster Grund In den vergangenen Jahren wurden für diese NOAK
für einen (vorzeitigen) Wechsel auf ein orales Anti- große Phase-III-VTE-Therapiestudien mit mehr als
koagulanz wurden Patientenvorbehalte gegenüber der 25 000 eingeschlossenen VTE-Patienten publiziert,
subkutanen Applikationsweise der NMH genannt. von denen allerdings weniger als fünf Prozent der Stu-
„Real-World-Daten“ aus Frankreich sowie den USA dienteilnehmer als Malignompatienten und noch weni-
bestätigen eine mangelnde Leitlinienadhärenz insbeson- ger als Patienten mit „active cancer“ einzustufen waren
dere mit fortdauernder Antikoagulationsdauer (23, 24). (e3–e10). Daher sind diesbezügliche Subgruppenanaly-
Nach einer aktuellen Publikation aus den USA er- sen mit erheblichen Unsicherheiten behaftet, weshalb
hält nach sechs Monaten nur noch circa ein Drittel der dezidierte randomisierte kontrollierte Studien (RCT)
Tumorpatienten ein NMH, wohingegen die Therapie- zum Vergleich NOAK versus NMH bei der Behand-
persistenz bei den oralen Antikoagulanzien fast dop- lung der tumorassoziierten VTE erforderlich sind. In
pelt so hoch ist (23), was neben den pharmakologi- der HOKUSAI-VTE-Cancer-Studie (einer großen in-
schen Unterschieden aber auch der Patientenbeteili- ternationalen, offenen Nicht-Unterlegenheitsstudie mit
gung an den hohen NMH-Medikamentenkosten im > 1 000 CAT-Patienten) wurde über einen Zeitraum
US-amerikanischen Gesundheitssystem geschuldet von zwölf Monaten die Therapie mit Edoxaban (begon-
sein kann. In einer europäischen Studie zeigten sich nen nach ≥ 5 Tagen NMH-Initialtherapie) mit einer
NMH-Abbruchraten von 21 % in den ersten sechs Mo- 12-monatigen NMH-Gabe (Dalteparin, dosiert nach
naten, vorwiegend bedingt durch NMH-Nebenwir- dem CLOT-Schema [Tabelle 1]) verglichen. Die Studie
kungen (e2), und häufig bestehen auch Abneigungen wies die Nichtunterlegenheit des kombinierten End-
von Patienten (und Behandlern) gegen monatelange punkts aus Rezidiv-VTE und schwerer Blutung mit
(Selbst-)Injektionen (25), sodass sich die Frage nach zahlenmäßig verminderter VTE-Rezidivrate unter Edo-
modernen oralen Therapiealternativen stellt. xaban (7,9 % versus 11,3 %; relatives Risiko [RR]:
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 3 | 18. Januar 2019 33MEDIZIN
TABELLE 3
Verfügbare Alltagsdaten zum Einsatz von NOAK in der Therapie der tumorassoziierten venösen Thromboembolie*
Studie/Erst- N Studiendesign Dauer VTE-Rezidive schwere Blutungen Sterblichkeit
autor
XALIA/ Rivaroxaban: 146 prospektives 6 Monate 3,5 % 1,4 % 4,8 %
Turpie (e15) Register
Ageno (e16)
Mahe unterschiedliche prospektives ~ 4,5 Monate Brustkrebs (n = 938)
(e17) Antikoagulations- Register 5,6 %/Jahr 4,1 %/Jahr [2,7; 5,9] 31 %/Jahr [26; 31]
Therapien (95-%- KI: [3,8; 8,1]
Prostatakrebs (n = 629) 13 %/Jahr [9,2; 17] 33 %/Jahr [27; 35]
6,9 %/Jahr [4,4;10]
Bott-Kitslaar Rivaroxaban: 118 prospektives ≥ 3 Monate 3,3 % 2,5 % 31 %
(e11) Register
McBane Rivaroxaban: 135 prospektives ~ 6,5 Monate Rivaroxaban: 2,8 % Rivaroxaban: 2,2 % Rivaroxaban: 30 %
(e12) NMH: 121 Register NMH: 1,7 % NMH: 5,8 % NMH: 41 %
(p = 0,45) (p = 0,20) (p = 0,047)
Mantha Rivaroxaban: 200 prospektive prospektives 4,4 % [1,4; 7,4] 2,2 % [0,0; 4,2] 17,6 % [11,3; 23,0]
(e13) Kohortenstudie Register
Khorana Rivaroxaban: 1 728 retrospektive unbekannt unbekannt 2,61 %/Jahr unbekannt
(e19) Datenbankanalyse [1,80; 3,78]
Ross NOAK: 30 retrospektive 6 Monate NOAK: 3,3 % NOAK: 13,3 % unbekannt
(e18) (Rivaroxaban in 27) Fallanalyse NMH: 5,7 % NMH: 10,6 %
NMH: 123
Pignataro Rivaroxaban: 400; retrospektive 6 Monate 3,25 % 5,5 % 29,2 %
(e14) (302 [75,5 %]) Fallanalyse
mit initialer
Enoxaparin-Vorbe-
handlung für im
Median 3 Tage)
*modifiziert nach Beyer-Westendorf; adaptiert von (28)
NMH, niedermolekulare Heparine; NOAK, nicht-Vitamin-K-antagonisierende orale Antikoagulanzien; VTE, venöse Thromboembolie; 95-%-KI, 95-%-Konfidenzintervall
0,74; 95-%-Konfidenzintervall: [0,48; 1,06]) und signi- tendenzielle Reduktion rezidivierender VTE klinisch be-
fikant vermehrten schweren Blutungsereignissen (6,9 % deutsamer sein kann als das unter dieser Therapie erhöh-
versus 4,0 %; RR: 1,77 [1,03; 3,04]) nach (21). In der te Blutungsrisiko. Weil das Auftreten eines VTE-Rezi-
SELECT-D-Studie, einer offenen, randomisierten Pilot- divs unter therapeutischer Antikoagulation oft zu einer
studie an 406 CAT-Patienten, wurde für Rivaroxaban weiteren Erhöhung der Antikoagulationsintensität führt
(2 × 15 mg/Tag für 21 Tage gefolgt von 1 × 20 mg/Tag) (verbunden mit einer weiteren Steigerung des Blutungs-
im Vergleich zu Dalteparin (dosiert nach dem risikos) und weil die notwendige lückenlose, intensive
CLOT-Schema) eine verminderte VTE-Rezidivrate Antikoagulation nicht selten auch Tumorresektionen
(4 % versus 11 %; RR: 0,43 [0,19; 0,99]) bei vermehrter oder Chemotherapien verzögert, ist die konsequente Ver-
Blutungstendenz (schwere Blutungen 6 % versus 4 %; hinderung thromboembolischer Komplikationen essen-
RR: 1,83 [0,68; 4,96]) berichtet (22). Inzwischen ist ei- ziell für eine planmäßige Durchführung der Tumorthera-
ne Metaanalyse beider Studien verfügbar, die für eine pie. Demgegenüber scheint das durch Edoxaban und Ri-
Therapie mit Edoxaban oder Rivaroxaban gegenüber varoxaban statistisch signifikant erhöhte Blutungsrisiko
Dalteparin einen Trend zu weniger VTE-Rezidiven auf zumeist gut beherrschbare Schleimhautblutungen
(5,8 % versus 8,8 %; RR: 0,65 [0,42; 1,01]; „numbers begrenzt und somit aus klinischer Sicht mit deutlich we-
needed to treat“: 33) zeigt, allerdings auf Kosten eines niger Konsequenzen behaftet. So zeigte eine Detailaus-
signifikant erhöhten Risikos für schwere Blutungen wertung aus der HOKUSAI-VTE-Cancer-Studie, dass
(5,5 % versus 3,2 %; RR: 1,74 [1,05; 2,88]; „numbers die Rate lebensbedrohlicher Blutungen zwischen beiden
needed to harm“: 44) und klinisch relevante nicht- Therapiearmen etwa gleich war (12/522 oder 2,3 %
schwere Blutungen (12,3 % versus 6,7 %; RR: 2,31 mit Edoxaban und 13/524 oder 2,5 % mit Dalteparin),
[0,85; 6,28]; „numbers needed to harm“: 18) (26). während die Differenz bei den schweren, nicht lebens-
Die Mortalität unterschied sich zwischen beiden The- bedrohlichen Blutungen unter Edoxaban vorrangig bei
rapieoptionen nicht (25,9 % versus 24,9 %; RR: 1,03 Patienten mit gastrointestinalen Tumoren beobachtet
[0,85; 1,26]). Die Autoren möchten darauf hinweisen, wurde, vor allem durch Blutungen im oberen Gastro-
dass die unter Edoxaban oder Rivaroxaban beobachtete intestinaltrakt (21, 27).
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TABELLE 4
NOAK bei tumorassoziierter venöser Thromboembolie: potenzielle Risikofaktoren
Risikofaktoren Erläuterung
Tumorerkrankung mit Es gibt etablierte Tumorsituationen mit einem bekannt hohen Blutungsrisiko:
hohem Blutungsrisiko AML, ALL, gastrointestinale Tumore, urotheliale Tumore, Gliom und Hirnmetastasen,
Pankreaskarzinom, exulcerierende Tumore
Mukositis, Mukositis (zum Beispiel nach Bestrahlung, bei Fluoropyrimidinen, MTX u. a.):
mechanisch bedingte erhöhtes Blutungsrisiko, dazu NOAK-Resorption unklar;
Schluckstörungen mechanisch bedingte Schluckstörungen (zum Beispiel bei Tumoren von Mund/Rachen,
Tumoren des oberen Gastrointestinaltraktes): NOAK-Resorption unklar
Übelkeit, Erbrechen, Nausea/Vomitus sind häufige Nebenwirkungen von Tumortherapien: NOAK-Aufnahme und Resorption unklar;
Durchfall, längerfristige Opioide verlangsamen Peristaltik und Resorption: NOAK-Resorption unklar;
Opioid-Therapie Diarrhö (zum Beispiel auch unter Tyrosinkinasehemmern u. a.), Kurzdarmsyndrom, Fisteln, Peritonealkarzinose:
NOAK-Resorption unklar
klinisch relevante Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban sind ab einer Kreatinin-Clearance < 15 mL/min nicht mehr empfohlen,
Nierenfunktionseinschränkungen Dabigatran ist ab einer Kreatinin-Clearance < 30 mL/min kontraindiziert.
Alter, chronische Vorschädigungen, maligne Grunderkrankung (zum Beispiel Myelom), Nebenwirkungen
der Tumor- (Cisplatin u. a.) und Supportivtherapie (zum Beispiel Antibiotika) sowie Therapiekomplikationen
(Tumorlyse, Infektion, Sepsis) u. v. m. können die Nierenfunktion akut oder chronisch beeinträchtigen:
NOAK-Elimination möglicherweise beeinträchtigt; Akkumulationsgefahr und erhöhtes Blutungsrisiko
pharmakologische Für zahlreiche Tumortherapeutika sind unterschiedlich bedingte Interaktionen mit NOAK potenziell möglich
Interaktion zwischen NOAK und (z. B. Dexamethason, Tamoxifen, Vinca-Alkaloide, Tyrosinkinasehemmer u. v. m.), wobei es wenige Daten zur
Tumortherapie klinischen Relevanz und einer möglicherweise notwendigen NOAK-Dosisanpassung gibt. Die wichtigsten, für die
verschiedenen NOAK unterschiedlichen Interaktionsmöglichkeiten betreffen die Hemmung oder Induktion von
CYP3A4 und/oder P-GP. Ein Interaktionscheck wird empfohlen (zum Beispiel: www.drugs.com/drug_interactions.html
oder [33, 34]): je nach Interaktion Abschwächung oder Verstärkung der NOAK-Wirkung möglich
schwerwiegende Bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, bei intensiver, Hypoplasie-/Aplasie-induzierender Chemotherapie
Thrombozytopenie (zum Beispiel Leukämien, Myelom, Lymphome), aber auch bei soliden Tumoren mit hochdosierten oder dosisdichten
Therapien treten Thrombozytopenien häufig auf.
Ab einer Thrombozytopenie < 50 000/µL ist auch bei fehlenden Blutungszeichen eine Antikoagulation kritisch
zu hinterfragen. Es gibt Empfehlungen zur Dosierung von Heparinen bei Thrombozytopenie (35); es gibt keine
Empfehlungen zur Dosisanpassung für NOAK: erhöhtes Blutungsrisiko
keine Gesundheitskompetenz Patienten sollen in der Lage sein, die Indikation zur Antikoagulation zu erfassen und in den zum Teil komplexen
Therapieplan der Tumorerkrankung zu integrieren. Der Patient wurde aufgeklärt über die Symptome einer
Rezidiv-VTE und über das Blutungsrisiko und kann sich bei Auftreten von Komplikationen Hilfe organisieren.
ALL, akute lymphatische Leukämie; AML, akute myeloische Leukämie; CYP3A4, Cytochrom P450 3A4; MTX, Methotrexat; NOAK, nicht-Vitamin-K-antagonisierende orale Antikoagulanzien;
P-GP, P-Glykoprotein; VTE, venöse Thromboembolie
Neben den Daten aus den beschriebenen RCT zeigen Registern, so unterscheiden sich die zugrundeliegen-
zahlreiche Untersuchungen, dass die NOAK längst den Tumorentitäten merklich, was darauf hindeutet,
Einzug in den Therapiealltag von CAT-Patienten gehal- dass neben Patientenfaktoren, wie etwa Alter oder
ten haben (e11–e19). Tabelle 3 listet Beispiele für der- Nierenfunktion, vor allem auch Tumorentität und
zeit veröffentlichte Alltagsdaten auf inklusive der mit -stadium die Wahl der Antikoagulation zu beeinflus-
den Studiendaten generell vergleichbaren Raten an sen scheinen. Da orale Antikoagulanzien (inklusive
VTE-Rezidiven und schweren Blutungen unter NOAK der den NMH unterlegenen VKA) in Studien eine ge-
(28). Auf Basis all dieser wissenschaftlichen und klini- ringere Abbruchrate als NMH zeigten, ist davon aus-
schen Daten haben inzwischen erste Leitlinien Edoxa- zugehen, dass die Verordnung eines NOAK bei vielen
ban und, mit methodischen Einschränkungen, Rivaro- Patienten mit tumorassoziierter VTE zu einer relevan-
xaban als zu NMH gleichwertige Therapiealternativen ten Verbesserung der Therapiepersistenz führen kann
für CAT-Patienten gelistet (10, 29). (21), was angesichts der in Leitlinien empfohlenen
verlängerten Therapiedauer zukünftig von großer Be-
Welche Patienten könnten wann von deutung sein könnte.
einem NOAK profitieren? Die Entscheidung zum Einsatz eines NOAK bei
Ein relevanter Anteil von Patienten mit tumorassozi- CAT-Patienten sollte der behandelnde Arzt vor dem
ierter VTE wird nicht langfristig mit einem NMH be- Hintergrund des damit verbundenen erhöhten Blu-
handelt (e1, e2, e12, e15). Grund dafür könnte vor al- tungsrisikos allerdings unter entsprechender Nutzen-
lem eine verbesserte Patientenakzeptanz beim Einsatz Risiko-Abwägung treffen. Hierbei erscheint die An-
oraler Antikoagulanzien mit dadurch länger andau- wendung von Edoxaban oder Rivaroxaban vor allem
ernder Therapiepersistenz sein. Betrachtet man die bei Patienten mit stabiler Tumorerkrankung und ins-
mit NMH oder NOAK behandelten CAT-Patienten in gesamt niedrigem Blutungsrisiko erwägenswert (zum
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 3 | 18. Januar 2019 35MEDIZIN
Beispiel stabile Patienten mit metastasiertem Mam- Echokardiografie (zum Ausschluss einer Rechtsherz-
ma- oder Prostatakarzinom und gut kontrollierter Tu- belastung) und CT-Angiografie (zum Ausschluss ei-
moraktivität, Patienten mit niedrigmalignen Lympho- ner neuen LAE sowie zur Abklärung von Differenzi-
men oder chronischer lymphatischer Leukämie et ce- aldiagnosen) ergänzt werden sollte. Die weitere
tera). Nachsorge (bildgebende oder klinische VTE-Ver-
Demgegenüber sollten NOAK bei einem erwartet laufskontrollen, Festlegung der Dauer der Antikoagu-
hohen Blutungsrisiko eher zurückhaltend eingesetzt lation) sollte sich dann nach den Besonderheiten des
werden. Dies betrifft insbesondere Einzelfalles richten.
● Patienten mit blutungskritischer Tumorentität be-
ziehungsweise Tumor- oder Metastasenlokalisation Handlungsempfehlungen für NOAK:
(zum Beispiel lokal fortgeschrittene Magenkarzino- Patientenauswahl, Aufklärung und Nachsorge
me, kolorektale Karzinome, Hirntumore, fortgeschrit- Aus den bisher verfügbaren Daten, den Erfahrungen
tene Lungentumore mit endobronchialem Tumorein- mit CAT-Patienten und den klinischen und pharmako-
bruch, fortgeschrittenes Blasenkarzinom et cetera) logischen Abwägungen ergeben sich die folgenden
● Patienten in Erkrankungssituationen mit hoher Empfehlungen für die Einleitung einer NOAK-Thera-
Tumordynamik (zum Beispiel hochmaligne Lympho- pie bei Tumorpatienten:
me) und zeitnaher Notwendigkeit tumorspezifischer ● sorgfältige (und aktenkundige/dokumentierte)
Maßnahmen (Chemotherapie, Strahlentherapie, Ope- Aufklärung des CAT-Patienten über das Risiko von
rationen et cetera), wie bei akuten Hämoblastosen progredienten oder rezidivierenden Thromboembo-
(akute myeloische Leukämie, akute lymphatische lien und das durch Grunderkrankung, Tumortherapie
Leukämie) oder und Antikoagulation gesteigerte Blutungsrisiko
● Patienten mit vorliegender beziehungsweise zu ● Anleitung zum Verhalten bei zusätzlichen VTE-
erwartender Beeinträchtigung der Hämatopoese (kri- Symptomen, Blutungen oder anderen Komplikatio-
tische Thrombozytopenie). nen, wie Erbrechen, Durchfall, Verschlechterung der
Weitere Faktoren, wie Schluckstörungen und Mu- Diurese, schweren Entzündungen
kositis, Übelkeit, Erbrechen, kritische Organinsuffi- ● Erläuterung der Therapiealternativen NOAK ver-
zienzen, Medikamenteninteraktionen und viele sus NMH und Erläuterung, dass je nach Verlauf der
mehr, können die Wirkspiegel der NOAK beeinflus- Grunderkrankung und Therapie Umstellungen nötig
sen und zu gefährlichen Über- oder Unterdosierun- sein können
gen führen (30). ● Abklärung absoluter und relativer Ausschlusskri-
Tabelle 4 listet Eignungskriterien und Risikofakto- terien sowie Interaktionsrisiken (Fachinformation des
ren auf, die bei der Entscheidung zur Anwendung ei- jeweiligen NOAK sowie Tabelle 3)
nes NOAK berücksichtigt werden sollten. Die Auto- ● detaillierte Abwägung der NOAK-Auswahl und
ren empfehlen, bei Patienten, die diese generellen -Dosierung (Evidenz derzeit nur für therapeutische
Eignungskriterien nicht erfüllen, insbesondere in den Dosierungen von Edoxaban und Rivaroxaban vorlie-
ersten Wochen nach Diagnose der CAT bevorzugt ei- gend), wobei zu beachten ist, dass die Zulassung für
ne parenterale Therapie durchzuführen, bis mehr kli- Edoxaban eine mindestens fünftägige Initialtherapie
nische Erfahrungen für NOAK gesammelt worden mit NMH voraussetzt
sind. Sollte bei diesen Patientengruppen trotzdem ein ● Information des Mit-/Nachbehandlers über die
NOAK eingesetzt werden, dann empfehlen die Auto- Gründe der Therapiewahl, über mögliche Probleme
ren den Einsatz von Edoxaban oder Rivaroxaban (Interaktionspotenzial, Blutungen) und über Umstel-
(wegen der verfügbaren Studiendaten) und die lungskriterien von NOAK auf NMH
Durchführung engmaschiger klinischer Kontrollen ● NOAK-Funktions- oder Spiegelbestimmungen
(zum Beispiel 1 x pro Woche für vier Wochen und an- werden routinemäßig zwar nicht empfohlen, sind aber
schließend alle 4–12 Wochen für die Dauer der An- zu erwägen bei vermuteten Über- oder Unterdosie-
tiokoagulation) im Hinblick auf Blutungen oder rungen inklusive relevanter Medikamenteninteraktio-
Symptome einer Rezidiv-VTE. Der Patient sollte in nen
der Lage sein, diese Symptome im häuslichen Um- ● Vereinbarung eines kurzfristigen Kontrolltermins
feld zu erkennen und im Fall des Auftretens Kontakt zur Verlaufskontrolle der VTE, zur Erfassung mögli-
zu dem behandelnden Arzt aufzunehmen. In jedem cher Therapiekomplikationen und zur Beseitigung/
Fall empfiehlt sich wegen des erhöhten VTE-Rezi- Klärung möglicher Missverständnisse
divrisikos von Tumorpatienten eine zeitnahe (inner- ● regelmäßige Re-Evaluation der Therapieent-
halb von zwei Wochen nach Diagnosestellung) erste scheidung und Therapiedauer in Abhängigkeit des Er-
sonografische Verlaufskontrolle bei tiefen Beinve- krankungsverlaufs und patientenindividueller Fakto-
nenthrombosen (TVT). Für Patienten mit tumorasso- ren (Tumordynamik, tumorspezifische Therapien,
ziierten Lungenarterienembolien (LAE) ohne TVT Allgemeinzustand des Patienten, Laborwerte, Be-
empfiehlt sich in analoger Weise eine klinische Ver- gleitmedikation et cetera), wobei die Intervalle zwi-
laufskontrolle innerhalb von zwei Wochen nach Di- schen diesen Re-Evaluationen für Patienten mit akti-
agnosestellung, welche nur bei Vorliegen neuer tho- ven Tumorerkrankungen nicht länger als 3–6 Monate
rakaler oder kardiopulmonaler Beschwerden um eine betragen sollten.
36 Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 3 | 18. Januar 2019MEDIZIN
Fazit
Mit den Faktor-Xa-Hemmern Edoxaban und Rivaroxa- Kernaussagen
ban stehen nunmehr evidenzbasierte orale Therapieal-
ternativen zur Verfügung, die in der Wirksamkeits- und ● Tumorpatienten mit venösen Thromboembolien weisen unter Antikoagulation ein
Sicherheitsbalance mit den NMH in der Therapie der hohes Risiko für VTE-Rezidive (circa 10 %/Jahr) und schwere Blutungskomplikatio-
tumorassoziierten VTE vergleichbar sind, die aber nen (circa 6 %/Jahr) auf.
durch die orale Gabe (und den deutlich geringeren ● Der bisherige leitlinienempfohlene Therapiestandard mit niedermolekularem Hepa-
Preis) auch für Patienten und behandelnde Ärzte zu- rin (NMH) ist Vitamin-K-Antagonisten zwar überlegen, wird aber über längere Zeit-
sätzliche Vorteile bringen können. Dazu müssen jedoch räume von vielen Tumorpatienten nicht toleriert, was bei circa 20 % zu Therapieab-
die Grenzen einer oralen Antikoagulation bei diesen brüchen in den ersten sechs Monaten führt.
Hochrisikopatienten genau erfasst und beachtet wer-
den. Es ist zukünftig davon auszugehen, dass die The-
● Die nicht-Vitamin-K-antagonisierenden oralen Antikoagulanzien (NOAK) Edoxaban
und Rivaroxaban scheinen nach jüngsten Daten aus randomisierten kontrollierten
rapie der tumorassoziierten VTE bei vielen Patienten
Studien eine wirksame und sichere Therapiealternative für viele dieser Patienten zu
nicht eine „NOAK versus NMH“-Entscheidung sein
wird, sondern dass die meisten CAT-Patienten einen sein.
Wechsel ihrer Antikoagulation erfahren werden: von ● In einer Metaanalyse beider Studien zeigten Edoxaban/Rivaroxaban (E/R) im direk-
NMH zu NOAK – wenn Tumorerkrankung stabil, ten Vergleich gegen NMH eine Reduktion der VTE-Rezidive (5,8 % für E/R versus
Komplikationsrisiko niedrig und Stellenwert der Le- 8,8 % für NMH), allerdings auch eine Zunahme der schweren (5,5 % versus 3,2 %)
bensqualität hoch sind; von NOAK zu NMH – bei Er- und der klinisch relevanten Blutungskomplikationen (12,3 % versus 6,7 %), was vor
brechen, Durchfall oder Blutungskomplikationen, Hos- allem durch einen Anstieg gastrointestinaler Blutungen verursacht wurde.
pitalisierungen, septischen oder thrombopenen Verläu-
fen, wenn die größere Erfahrung mit NMH, die paren-
terale Applikation oder die Option der stufenweisen
Dosisanpassungen von Vorteil sind.
Danksagung Literatur
Neben den sechs aufgelisteten Autoren waren Prof. Dr. med. Rupert Bau- 1. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH: Throm-
ersachs (Angiologie, Klinikum Darmstadt) und Prof. Dr. med. Ulrich Hoff- boembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving out-
mann (Angiologie, Universitätsklinikum München) maßgeblich an der Kon- patient chemotherapy. J Thromb Haemost 2007; 5: 632–4.
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PD Beyer-Westendorf erhielt Honorare für Vorträge und/oder Beratertätig- patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy
keit von den Firmen LEO Pharma, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Boehrin- and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis.
ger Ingelheim, Janssen, Daiichi Sankyo und Portola sowie Erstattung von J Clin Oncol 2000; 18: 3078–83.
Reisekosten und Teilnahmegebühren von LEO Pharma, Bayer und Daiichi 4. Lyman GH, Eckert L, Wang Y, Wang H, Cohen A: Venous thrombo-
Sankyo. Für die Durchführung klinischer Auftragsstudien erhielt er Honora- embolism risk in patients with cancer receiving chemotherapy: a real-
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Janssen, Daiichi Sankyo und Portola. 5. Louzada ML, Majeed H, Dao V, Wells PS: Risk of recurrent venous
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PD Klamroth erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Bayer, with cancer-associated thrombosis: a systematic review of observational
Daiichi Sankyo und Leo Pharma. Vortragshonorare erhielt er von LEO and intervention studies. Blood Coagul Fibrinolysis 2011; 22: 86–91.
Pharma, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Daiichi Sankyo, Boehringer
Ingelheim und Sanofi. Für die Durchführung klinischer Auftragsstudien er- 6. Carrier M, Righini M, Wells PS, et al.: Subsegmental pulmonary
embolism diagnosed by computed tomography: incidence and clinical
hielt er Honorare (Drittmittelkonto) von LEO Pharma und Bayer.
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PD Kreher erhielt Honorare für Beratertätigkeit von den Firmen Daiichi outcome studies. J Thromb Haemost 2010; 8: 1716–22.
Sankyo, Bayer und LEO Pharma. Teilnahmegebühren und Reisekosten 7. Douma RA, Kok MG, Verberne LM, Kamphuisen PW, Buller HR: Inci-
wurden ihm erstattet von Bayer und LEO Pharma, Vortragshonorare wur- dental venous thromboembolism in cancer patients: prevalence and
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Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, LEO
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Pharma, Pfizer und Sanofi. Er verantwortete Honorare von Bayer für die
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Thromb Haemost 2018; 118: 1439–49. www.aerzteblatt.de/lit0319 oder über QR-Code
KLINISCHER SCHNAPPSCHUSS
Prominent-progrediente Schwellung über dem Schultereckgelenk
Ein 81-jähriger Patient ohne Vorerkrankungen und ohne Medikamenteneinnahme beklagte seit mehreren
Monaten eine progrediente, verschiebbare Schwellung über dem rechten Schultereckgelenk (AC-Gelenk).
Die sonografische Korrelation bestätigte den liquiden Charakter der Raumforderung. Insgesamt drei
Punktionen durch den niedergelassen Kollegen waren nur von kurzem Erfolg: Bereits nach wenigen Stun-
den war der Befund in seiner Prominenz präpunctionem wieder präsent. Im Alltag gab der Patient bei end-
gradig freier Schultergelenksbeweglichkeit keinerlei Schmerzen an – klagte jedoch über große ästheti-
sche und vor allem funktionelle Einschränkungen beim Bekleidevorgang und Tragen seines Rucksackes.
In der MRT-Schnittbildgebung zeigte sich die extreme Ausprägung einer fortgeschrittenen Arthrose des
AC-Gelenkes mit markanter AC-Gelenks-Zyste und charakteristischem Geysir-Phänomen. Aufgrund der
klinischen Symptomatik erfolgte die arthroskopische Resektion des AC-Gelenkes sowie offene Resektion
der AC-Gelenks-Zyste. In der Nachsorge zeigten sich sechs Monate postoperativ reizfreie Haut- und
Narbenverhältnisse. Ein Rezidiv wurde nicht berichtet.
Dr. med. Kristian Nikolaus Schneider, Prof. Dr. med. Georg Gosheger, Prof. Dr. med. Dennis Liem,
Universitätsklinikum Münster, Klinik für Allgemeine Orthopädie und Tumororthopädie, kristian.schneider@ukmuenster.de
Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Zitierweise: Schneider KN, Gosheger G, Liem D: Progressive prominent swelling over the acromioclavicular joint. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 38. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0038
►Vergrößerte Abbildung und englische Übersetzung unter: www.aerzteblatt.de
38 Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 3 | 18. Januar 2019MEDIZIN
Zusatzmaterial zu:
NOAK als alternative Therapieoption bei
tumorassoziierter venöser Thromboembolie
Jan Beyer-Westendorf, Robert Klamroth, Stephan Kreher, Florian Langer, Axel Matzdorff, Hanno Riess
Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 31–8. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0031
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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 116 | Heft 3 | 18. Januar 2019 | Zusatzmaterial ISie können auch lesen
