Prämature ovarielle Insuffizienz - Diagnostik, Folgeerkrankungen und Therapie - ResearchGate
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Originalien
J. Klin. Endokrinol. Stoffw. Elisabeth Lerchbaum
https://doi.org/10.1007/s41969-021-00136-x Univ. Klinik für Innere Medizin, Klin. Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische
Angenommen: 3. Mai 2021 Universität Graz, Graz, Österreich
© Der/die Autor(en) 2021
Prämature ovarielle Insuffizienz –
Diagnostik, Folgeerkrankungen
und Therapie
Einleitung Europa oder Australien leben, bis hin zu im Vergleich zu Frauen mit einer na-
52 Jahren bei japanischen Frauen [3, 5]. türlichen Menopause meist eine andere
Die Diagnose einer prämaturen ovariel- Die POI wurde erstmals 1942 beschrie- Therapie benötigen, da über vasomoto-
len Insuffizienz (POI) ist ein einschnei- ben und wurde seither unterschiedlich rische und Östrogenmangel-Symptome
dendes Ereignis für eine Frau und geht so- definiert. Als Klimakterium praecox oder hinausgehende Probleme wie z. B. Infer-
wohl mit physischen als auch mit psychi- vorzeitige Menopause wird eine Meno- tilität und psychologische Probleme die
schen Problemen einher. Die POI führt pause bei Frauen < 40 Jahren bezeichnet. Lebensqualität erheblich beeinträchtigen
zu Symptomendes Östrogenmangels, Zy- Die Bezeichnung POI („premature ova- und durch ein erhöhtes Risiko für kar-
klusstörungen verbunden mit Infertilität rian insufficiency“) wird als zutreffende- diovaskuläre Erkrankungen sowie osteo-
sowie zu einer Vielzahl weiterer Proble- rer Begriff erachtet, da hier auf den fort- poroseassoziierte Frakturen auch die Le-
me, die durch das Östrogendefizit verur- schreitenden Verlust der ovariellen Funk- benserwartung verkürzt sein kann.
sacht werden. So ist eine POI auf länge- tion hingewiesen wird, was nicht zwangs-
re Sicht mit einem erhöhten Risiko für läufig mit einem plötzlichen definitiven Ursachen und Risikofaktoren
Osteoporose, kognitive Veränderungen Ende der ovariellen Funktion einhergeht
und kardiovaskuläre Erkrankungen bis [6]. In der wissenschaftlichen Literatur Eine POI oder frühe Menopause ist häu-
hin zu einer erhöhten Mortalität verbun- wird der Begriff POI daher, zumindest fig idiopathisch bedingt, darüber hinaus
den. Dieser Übersichtsartikel solle einen in der letzten Dekade, bevorzugt verwen- gibt es einige genetische Veränderun-
Überblick über die Definition, Diagnos- det. Gemäß den Leitlinien der European gen, Autoimmunerkrankungensowie Le-
tik, mögliche Ursachen, Folgeerkrankun- Society of Human Reproduction and Em- bensstil- und Umweltfaktoren, die damit
gen sowie Behandlungsoptionen liefern bryology (ESHRE) [1] ist die POI ein kli- in Zusammenhang stehen.
und beruht im Wesentlichen auf aktuel- nisches Syndrom, welches durch einen
len Leitlinien [1–3]. Verlust der ovariellen Aktivität im Alter Genetische Faktoren
von < 40 Jahren definiert ist und durch
Definition und Prävalenz Zyklusunregelmäßigkeiten (Oligo- oder Studien zeigen, dass 10–12 % aller Frau-
Amenorrhö) mit erhöhten Gonadotropi- en, bei denen eine POI diagnostiziert
Der Zeitpunkt der Menopause ist ein In- nen und niedrigem Östradiolspiegel cha- wird, eine Chromosomenanomalie auf-
dikator der ovariellen Funktion und hat rakterisiert wird. Eine Menopause, wel- weisen, wobei die überwiegende Mehr-
wichtige Auswirkungen auf die Gesund- che im Alter zwischen 40 und 45 Jah- heit mit 94 % das X-Chromosom betrifft
heit einer Frau. Die natürliche Meno- ren eintritt, wird als frühe Menopause [8], die Prävalenz einer Fra-X-Prämu-
pause ist definiert als 12 aufeinanderfol- („early menopause“) bezeichnet. Gemäß tation beträgt 1–7,5 % bei sporadischer
gende Monate ohne Menses ohne offen- den Daten des InterLACE-Konsortiums POI und bis zu 13 % bei Frauen mit ei-
sichtlichen Grund wie beispielsweise eine (International Collaboration for a Life ner positiven Familienanamnese für eine
bilaterale Ovarektomie, Chemotherapie Course ApproachtoReproductive Health POI [1]. Daher wird empfohlen, bei al-
oder Radiatio aufgrund einer Krebser- and Chronic Disease Events) liegt die len Frauen mit einer nichtiatrogenen POI
krankung [4]. Das durchschnittlicher Al- Häufigkeit eines Klimakterium praecox eine Chromosomenanalyse durchzufüh-
ter der Menopause liegt zwischen 48 und bei 1–2 % und die Prävalenz einer frü- ren, um ein Turner-Syndrom (45, X) aus-
53 Jahren. Es ist unter anderem abhängig hen Menopause bei ~ 8 %, somit ist je- zuschließen [1]. Eine Gonadektomie soll-
vom ethnischen Hintergrund und reicht de zehnte Frau von einer frühen oder te bei allen Frauen mit nachweisbaren
von durchschnittlich 48 Jahren bei Frau- vorzeitigen Menopause betroffen [5, 7]. Y-Chromosomen diskutiert bzw. durch-
en mit südasiatischem Hintergrund über Eine exakte Definition und Diagnose er- geführt werden, da das Vorhandensein ei-
50 Jahre bei kaukasischen Frauen, die in scheint wichtig, da Frauen mit einer POI nes Y-Chromosoms mit einem 45 %igen
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Risiko für die Entwicklung einer gona- Reproduktive Faktoren niedrigeren Leptinspiegeln einher, was
dalen Neoplasie einhergeht [9]. Weiter wiederum mit einer frühen Menopause
sollten Frauen auf eine Fra-X-Prämuta- Die InterLACE-Daten von > 50.000 post- in Verbindung steht. Umgekehrt konnte
tion getestet werden, allerdings ist vor- menopausalen Frauen zeigen, dass eine gezeigt werden, dass Übergewicht bzw.
her eine eingehende genetische Beratung frühe Menarche im Alter von ≤ 11 Jah- Adipositas mit einem späteren Menopau-
erforderlich. Eine autosomale genetische ren mit einem 1,8fach erhöhten Risiko senalter verbunden sind. Hier scheinen
Testung sollte nur in Ausnahmefällen bei für eine vorzeitige Menopause einhergeht die vermehrte Produktion von Östron im
einem spezifischen Verdacht erfolgen [1]. im Vergleich zu Frauen, die ihre Men- peripheren Fettgewebe sowie die parakri-
Eine gewisse Heritabilität des Zeit- arche im Alter von 13 Jahren erlebten ne und endokrine Funktion des Fettge-
punkts der Menopause, die bei Müttern, [5]. Darüber hinaus ist auch Kinderlo- webes eine Rolle zu spielen. Vor allem
Töchtern und Schwestern beobachtet sigkeit mit einem erhöhten Risiko für Leptin scheint hier sowohl zentral auf Hy-
werden kann, gibt einen Hinweis auf eine vorzeitige (RR [relative risk] 2,26, pothalamus und Hypophyse als auch auf
einen möglichen genetischen Hinter- 95 % CI [Konfidenzintervall] 1,84–2,77) lokaler Ebene (Ovarien) zu wirken und
grund. Daten der Framingham Heart bzw. frühe Menopause (RR 1,32, 95 % CI zu einer Aufrechterhaltung der norma-
Study zeigen, dass mehr als die Hälfte 1,09–1,59) verbunden. Frauen, die so- len reproduktiven Funktion beizutragen
der interindividuellen Variationen des wohl eine frühe Menarche erlebten als [3].
Zeitpunkts der Menopause durch gene- auch kinderlos blieben, haben sogar ein
tische Effekte erklärt werden kann [10]. 5fach erhöhtes Risiko für eine vorzeitige Autoimmunerkrankungen
Daher ist eine positive Familienanam- bzw. ein 2fach erhöhtes Risiko für eine
nese ein wichtiger Prädiktor für das frühe Menopause. Zusätzlich zeigen Stu- Autoimmunerkrankungen (AI-Erkran-
Auftreten einer vorzeitigen oder frühen dien, dass sowohl sehr kurze (< 25 Tage kungen) sind häufiger bei Frauen mit
Menopause. So ist eine frühe Meno- vs. 26–31 Tage) als auch sehr regelmäßi- POI, und umgekehrt ist auch die POI
pause im Alter von < 45 Jahren seitens ge Zyklen (± 3 Tage vs. unregelmäßige/ häufiger bei Frauen mit bestimmten AI-
der Mutter, Schwester, Tante oder Groß- fehlende Zyklen) mit einer frühen Me- Erkrankungen. Die klinisch wichtigste
mutter mit einem 6fach erhöhten Risiko nopause assoziiert sind [3]. Assoziation besteht zwischen POI und
für eine frühe Menopause verbunden. dem Morbus Addison im Rahmen der au-
Weiter konnte gezeigt werden, dass Zwil- Lebensstilfaktoren toimmunen polyendokrinen Syndrome,
linge ein 3 bis 5fach erhöhtes Risiko für darüber hinaus besteht ein Zusammen-
eine vorzeitige oder frühe Menopause Unter allen Lebensstilfaktoren ist insbe- hang mit AI-Schilddrüsenerkrankun-
haben. Als Ursache hierfür wurde in der sondere der Nikotinabusus mit einem gen, einem Hypoparathyreoidismus, ei-
Vergangenheit postuliert, dass ein ein- erhöhten Risiko für eine POI bzw. ei- ner Hypophysitis, dem Diabetes mellitus
geschränktes intrauterines Wachstum, ne frühe Menopause verbunden. Daten Typ 1 sowie einer Reihe nicht-endokriner
das sich als niedriges Geburtsgewicht von InterLACE zeigen, dass Raucherin- AI-Erkrankungen wie dem systemischen
manifestiert, zu einer eingeschränkten nenein2facherhöhtes Risikofüreine POI Lupus erythematodes (SLE), der rheu-
Anzahl an primordialen Follikeln und in sowie ein um 80 % erhöhtes Risiko für ei- matoiden Arthritis und anderen [1]. Eine
weiterer Folge zu einer verfrühten Me- ne frühe Menopause haben [5]. Hier wir- rezente Untersuchung bei 608 Frauen
nopause im Erwachsenalter führt [1]. ken sich vor allem die Dauer, die kumu- mit idiopathischer POI mit normalem
Angehörige von Frauen mit POI sollten lative Dosis („pack years“) sowie das Al- Karyotyp ergab positive Auto-Antikör-
daher darüber aufgeklärt werden, dass ter, in dem das Rauchen aufgeben wurde, per (Ak) bei 45 % aller Frauen, von
sie prinzipiell ein erhöhtes Risiko für eine aus. So kann ein Rauchstopp im Alter von diesen hatten wiederum 15 % eine AI-
POI haben, es aber in den meisten Fällen < 30 Jahren das Risiko deutlich reduzie- Erkrankung (am häufigsten eine Hypo-
keinen prädiktiven Test gibt, um eine ren und Frauen sollten entsprechend auf- bzw. Hyperthyreose) [12]. Ein Screening
POI vorhersagen zu können. Dennoch geklärt werden. Zusätzlich werden auch für 21-Hydroxylase-Ak (oder alterna-
erscheint eine Planung hinsichtlich des ein übermäßiger Alkoholkonsum, Man- tiv adrenokortikale Ak [ACA]) sollte
Vermeidens von Risikofaktoren (Rauch- gelernährung sowie endokrine Disrup- bei Frauen mit unklarer POI erwogen
stopp, Meiden von Untergewicht bzw. toren als Risikofaktoren betrachtet [5]. werden bzw. jedenfalls erfolgen, wenn
Beibehalten eines möglichst norma- In einer Metaanalyse von neun Beobach- der Verdacht auf eine immunologische
len Körpergewichts), der Miteinbezie- tungsstudien konnte gezeigt werden, dass Form einer POI besteht. Bei Frauen mit
hung des potenziell erhöhten Risikos Untergewicht mit einem früheren Me- positiven 21-Hydroxylase-Ak oder ACA
für eine POI bei der Familienplanung nopausenalter assoziiert ist [11]. Als Ur- sollte die Nebennierenrindenfunktion
(wenn möglich rasche Umsetzung eines sachen hierfür werden Unterernährung, getestet bzw. ein Morbus Addison ausge-
möglichen Kinderwunsches) sowie die übermäßige körperliche Aktivität, hypo- schlossen werden. Zusätzlich sollte bei
Berücksichtigung der Möglichkeit der kalorische Diäten zur Gewichtsredukti- allen Frauen mit einer unklarer POI bzw.
„fertility preservation“ (Eizellentnahme on, aber auch chronische Erkrankungen dem Verdacht auf einen immunologi-
und Kryokonservierung) sinnvoll [1]. wie z. B. eine COPD angegeben. Zudem schen Hintergrund Thyreoidperoxidase
geht ein geringerer Körperfettanteil mit (TPO)-Ak bestimmt werden. Bei Frauen
Journal für Klinische Endokrinologie und StoffwechselZusammenfassung · Abstract
mit positiven TPO-Ak sollte 1 × jährlich J. Klin. Endokrinol. Stoffw. https://doi.org/10.1007/s41969-021-00136-x
das TSH bestimmt werden. Sollten 21- © Der/die Autor(en) 2021
OH-, ACA oder TPO-Ak negativ sein,
wird eine Reevaluierung bzw. neuerliche E. Lerchbaum
Bestimmung derzeit nicht empfohlen, Prämature ovarielle Insuffizienz – Diagnostik, Folgeerkrankungen
außer es ergibt sich ein klinischer Ver- und Therapie
dacht für eine Hypothyreose oder eine
Nebenniereninsuffizienz. Derzeit gibt es Zusammenfassung
keine ausreichende Evidenz, Frauen mit Die prämature ovarielle Insuffizienz ist ein was mit einer erhöhten Mortalität assoziiert
klinisches Syndrom und wird definiert als ist. Therapeutisch steht die Hormonersatzthe-
POI routinemäßig auf einen Diabetes Verlust der ovariellen Funktion im Alter von rapie mit einem vorzugsweise transdermalen
mellitus (DM) Typ 1 zu screenen [1]. < 40 Jahren und betrifft ca. 2 % aller Frauen. Estradiolpräparat (bei intaktem Uterus
Eine eindeutige Diagnose einer autoim- Die Diagnose wird anhand von klinischen in Kombination mit einem Gestagen) im
munologischen Ursache für eine POI Symptomen eines Östrogendefizits, einer Vordergrund, einerseits zur Behandlung
kann nur durch die Bestimmung von Oligo- oder Amenorrhö von zumindest vier der Symptome des Östrogendefizits und
Monaten sowie erhöhten FSH-Spiegeln andererseits zur Prävention einer Osteoporose
SCA („steroidal-cell autoantibodies“) ge- (> 25 IU/l) bei zwei verschiedenen Messungen und von kardiovaskulären Erkrankungen.
stellt werden. Diese sind bei 4–5 % aller im Abstand von > 4 Wochen gestellt. Die Diese Hormonersatztherapie sollte bis zum
Frauen mit POI erhöht [13], wobei in prämature ovarielle Insuffizienz kann Erreichen des natürlichen Menopausenalters
60–80 % eine adrenale autoimmunolo- genetische, autoimmunologische oder mit ca. 50 Jahren durchgeführt werden.
gische Ursache zu finden ist [14]. In der iatrogene Ursachen haben, in den meisten Begleitende Lebensstilmaßnahmen mit Fokus
Fällen kann jedoch keine Ursache gefunden auf ausgewogene Ernährung, Bewegung
Praxis sollten diese SC-Ak bei Frauen werden und es liegt eine idiopathische und Nikotinkarenz zur Prävention einer
mit einem Morbus Addison bestimmt Form vor. Betroffene Frauen leiden unter Osteoporose und von kardiovaskulären
werden, da sie bereits Jahre vor der kli- den Symptomen des Östrogendefizits wie Erkrankungen sind ebenfalls von großer
nischen Diagnose einer POI erhöht sind Hitzewallungen und Schlafproblemen, Bedeutung.
und somit einen wichtigen prädiktiven darüber hinaus kann es zu reproduktiven und
kognitiven Problemen sowie Depressionen Schlüsselwörter
Wert bzgl. Familienplanung haben [1]. kommen. Unbehandelt ist die POI mit einem Klimakterium praecox · Frühe Menopause ·
erhöhten Risiko für eine Osteoporose sowie Hormonersatztherapie · Osteoporose ·
Iatrogen für kardiovaskuläre Erkrankungen verbunden, Kardiovaskuläre Erkrankungen
Neben den oben genannten Ursachen ist
natürlich auch die iatrogene vorzeitige Premature ovarian insufficiency: diagnosis, sequelae, and
Menopause zu nennen, welche infolge ei- treatment
ner bilateralen Ovariektomie bzw. nach
Abstract
Chemo- oder Strahlentherapien bei Kar-
Premature ovarian insufficiency is a clinical risk of osteoporosis, cardiovascular disease,
zinomen auftreten kann. syndrome defined by loss of ovarian function and mortality. Hormone replacement
before age 40 with a prevalence of appro- therapy is indicated for the treatment of
Idiopathisch ximately 2%. The diagnosis of premature estrogen-deficiency symptoms as well as
ovarian insufficiency is based on the presence for the prevention of osteoporosis and
of estrogen deficiency symptoms, menstrual cardiovascular disease in women with POI
Trotz des zunehmenden Wissens über
disturbances (oligo/amenorrhea for at least until the age of natural menopause. The use
Ursachen bzw. Risikofaktoren kann bei four months), and biochemical confirmation of transdermal 17β-estradiol (in combination
einer signifikanten Anzahl (50–90 %) von (elevated FSH level > 25 IU/l on two occasions with progestogen in women with an intact
Frauen keine eindeutige Ursache identi- > 4 weeks apart). The known origins of uterus) is preferred to ethinylestradiol.
fiziert werden, und diese Frauen haben premature ovarian insufficiency include Women with POI should be advised to adopt
genetic abnormalities, autoimmune disease lifestyle measures that focus on balanced
somit eine idiopathische Form der POI
as well as medical or surgical causes. However, nutrition, exercise, and avoidance of smoking
[1]. in a significant number of women the cause in order to reduce the possible risk of
is not identified and affected women have osteoporosis and cardiovascular disease.
Diagnostik idiopathic premature ovarian insufficiency.
Women with premature ovarian insufficiency Keywords
suffer from vasomotor signs, disturbed Premature menopause · Early meno-
Die Diagnose der POI basiert einerseits
sleep, reproductive complications, cognitive pause · Hormone replacement therapy ·
auf klinischen Symptomen wie dem Vor- impairment, and depression. Moreover, Osteoporosis · Cardiovascular disease
handensein von Zyklusunregelmäßigkei- untreated POI is associated with an increased
tenwie einerOligo-oderAmenorrhöund
andererseits auf laborchemischen Para-
metern. Typische Symptome stellen Hit-
zewallungen, Nachtschweiß, Herzklop-
fen, Schweißausbrüche, Dyspareunie, va-
ginale Trockenheit, aber auch Schlafstö-
Journal für Klinische Endokrinologie und StoffwechselOriginalien
rungen, Stimmungsprobleme und kog- Lebenserwartung wobei das Risiko für eine Osteoporose
nitive Beeinträchtigungen dar [15]. Ob- klar mit dem Ausmaß und der Dauer
wohl eine einheitliche Definition der POI Eine unbehandelte POI ist mit einer um des Östrogendefizits assoziiert ist [19].
fehlt, sollten gemäß ESHRE-Richtlinien ca. zwei Jahre reduzierten Lebenserwar- Kurz nach der Menopause kommt es
folgende Kriterien zu Diagnose verwen- tung assoziiert, was hauptsächlich auf ein zu einer Abnahme der Knochendichte
det werden [1]: erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Er- von 2–3 %/Jahr, dieser rasche Abbau
1. Oligo- oder Amenorrhö während der krankungen, aber auch für die mit einer verlangsamt sich nach ca. zehn Jahren
letzten vier Monate Osteoporose einhergehenden Frakturen und ist dann vergleichbar mit der durch-
2. FSH > 25 IU/l bei zwei verschiede- zurückzuführen ist [16]. Daher sollten schnittlichen jährlichen Knochendich-
nen Messungen im Abstand von Frauen mit einer POI dahingehend bera- teabnahme eines eugonaden Mannes im
> 4 Wochen ten werden, (kardiovaskuläre) Risikofak- selben Alter [2]. Weitere Risikofaktoren
toren zu minimieren, indem sie beispiels- für die Entwicklung einer Osteoporo-
Gemäß diesen Kriterien gibt es die Emp- weise nicht rauchen, regelmäßige körper- se sind unter anderem eine positive
fehlung, dass alle Frauen mit einer Oligo- liche Bewegung betreiben sowie ein nor- Familienanamnese für eine Osteoporo-
bzw. Amenorrhö im Alter von < 40 Jahren males Körpergewicht beibehalten. Auch se oder Frakturen, Fragilitätsfrakturen
nach Symptomen eines Östrogendefizits eine frühzeitige Diagnostik und Therapie in der Vorgeschichte, multiple Stürze,
gefragt bzw. bei allen Frauen < 40 Jah- einer Osteoporose ist von großer Bedeu- Immobilität, Untergewicht, Mangeler-
ren mit solchen Symptomen eine POI tung (siehe unten). nährung, niedrige Muskelmasse und
ausgeschlossen werden sollte. Zu erwäh- -kraft, das Vorliegen einer Depression
nen ist, dass die oben genannten Sym- Fertilität sowie die Einnahme von Medikamenten
ptome intermittierend sein können, da (z. B. Glukokortikoide, oder Aroma-
auch die ovarielle Funktion variabel ist. Aufgrund des steigenden Alters, in dem taseinhibitoren). Komorbiditäten wie
Während manche Frauen fast asympto- Frauen ihren Kinderwunsch umsetzen ein Kalzium- oder Vitamin D-Mangel,
matisch sind, können bei anderen Frauen wollen, steigt die kumulative Inzidenz eine abnormer Phosphat- oder Magne-
vor allem nach dem Absetzen der Pille einer POI bei Frauen mit Kinderwunsch siumstoffwechsel, eine eingeschränkte
plötzlich auftretende und sehr schwer- vor allem in den Industrienationen im- Leber- oder Nierenfunktion, ein Hyper-
wiegende Symptome vorliegen. mer weiter an. Bei bis zu 25 % aller Frau- parathyreoidismus, eine Zöliakie, chro-
Von einer POI abzugrenzen ist eine en mit einer POI treten spontane Ovu- nisch entzündliche Darmerkrankungen
reduzierte ovarielle Reserve, welche mit lationen auf, und 5–10 % aller Frauen oder Schilddrüsenerkrankungen sollten
einer reduzierten Quantität und Quali- werden nach der Diagnose einer POI durch entsprechende Tests ausgeschlos-
tät der primordialen Follikel einhergeht. schwanger, von diesen Schwangerschaf- sen werden [20]. Die Bestimmung von
Betroffene Frauen haben einen regelmä- ten führen 80 % zu Lebendgeburten [1]. Knochenumbauparametern wird gemäß
ßigen Zyklus und ein erniedrigtes Anti- Daher sollten Frauen, die nicht schwan- rezenten Richtlinien nicht empfohlen,
Müller Hormon (AMH), die Probleme ger werden möchten, entsprechend ver- wird jedoch in der Praxis vor allem
sind jedoch auf eine eingeschränkte Fer- hüten. Mögliche prädiktive Faktoren für zur Monitorisierung von Compliance
tilität beschränkt. AMH sollte nicht als eine Schwangerschaft sind Östradiol und und Therapieansprechen dennoch häu-
Marker zur Diagnose einer POI verwen- Inhibin B (aber nicht AMH) sowie der fig durchgeführt. Tools zum Assessment
det werden, da bereits fünf Jahre vor der sonografische Nachweis ovarieller Folli- des Frakturrisikos wie FRAX sind bei
Menopause AMH nicht mehr nachweis- kel [17]. Frauen unter 40 Jahren nicht validiert
bar ist und der Marker in diesem Kontext [19].
keine ausreichende Sensitivität hat [1]. Osteoporose Frauen mit einer POI sollten daher
dahingehend beraten werden, dass sie
Folgen und Komplikationen Der positive Effekt von Östrogenen einen gesunden Lebensstil führen sollen
der POI auf den Knochen ist seit langem be- mit Fokus auf regelmäßiges körperliches
kannt, ebenso wie der negative Effekt (Kraft-)Training, Beibehalten eines nor-
Rezente Übersichtsartikel legen einen einer natürlichen Menopause mit einer malen Körpergewichts und Meiden von
Zusammenhang einer vorzeitigen oder raschen Abnahme der Knochendichte Nikotin und von exzessivem Alkohol-
frühen Menopause mit einem erhöhten und damit einhergehend einem erhöh- konsum [1, 2]. Wenn eine ausreichen-
Risiko für Osteoporose und Frakturen, ten Frakturrisiko. So ist auch die POI de Kalziumzufuhr von 1000 bis 1500 mg
Depressionen, kognitive Beeinträchti- mit einer reduzierten Knochenmineral- Kalzium/Tag durcheine ausgewogene Er-
gung, Diabetes mellitus Typ 2, kardio- dichte verbunden, das Frakturrisiko ist nährung nicht möglich ist, sollten Frauen
vaskuläre Erkrankungen bis hin zu einer um das 1,5-Fache erhöht im Vergleich ein Kalziumpräparat einnehmen. Im Fal-
erhöhten Mortalität nahe [12]. zu Frauen mit einer Menopause um le eines Vitamin D-Mangels sollte eine
das 50. Lebensjahr [2]. Die geschätzte entsprechende Zufuhr über ein Supple-
Prävalenz einer Osteoporose bei Frauen ment erfolgen. Eine Hormonersatzthera-
mit einer POI beträgt 8–14 % [2, 18], pie (HRT), die den Östrogenmangel aus-
Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechselgleicht, wird empfohlen, und es erscheint Kardiovaskuläre Erkrankungen lung einer POI sollte das kardiovaskuläre
plausibel, dass diese Therapie auch das Risiko eingeschätzt und Blutdruck, Kör-
Frakturrisiko reduzieren kann, obwohl Frauen mit einer POI haben unabhängig pergewicht sowie Raucherstatus jährlich
dies vor allem für postmenopausale Frau- von der Ursache der POI ein erhöhtes Ri- kontrolliert bzw. evaluiert werden. Die
en nach einer natürlichen Menopause ge- siko für kardiovaskuläre Erkrankungen ergänzende Bestimmung bzw. Kontrol-
zeigt werden konnte [2]. Diese HRT sollte und kardiovaskuläre Mortalität und soll- le von Lipidstatus, Nüchternblutzucker
zumindest bis zum Alter einer natürli- ten daher bzgl. Lebensstilmaßnahmen (NBZ) und HbA1c erscheint gemäß den
chen Menopause, also ca. bis zum 50. Le- wie Nikotinkarenz, Beibehalten eines ESHRE-Leitlinien jedenfalls sinnvoll
bensjahr fortgeführt werden. Der Einsatz normalen Körpergewichts sowie regel- und sollte erwogen werden [1]. Daten
einer klassischen „Pille“, die neben einem mäßigem Ausdauer- und Krafttraining einer rezenten Metaanalyse zeigen, dass
Gestagen Ethinylestradiol enthält, kann beraten werden. Eine POI ist mit einer Frauen mit POI im Vergleich zu Frauen
für manche Frauen geeignet sein (wenn endothelialen Dysfunktion, prämaturer mit einer Menopause um das 50. Le-
auch die Verhütung eine Rolle spielt), Arteriosklerose, einer autonomen Dys- bensjahr ein erhöhtes Risiko für die
die Wirkung auf die Knochendichte ist funktion, einem ungünstigeren Lipid- Entwicklung eines DM Typ 2 haben (OR
jedoch im Vergleich zu einer HRT weni- status, einer gestörten Insulinwirkung 1,53: 95 % CI 1,03–2,27) [28]. Als mögli-
ger vorteilhaft [19]. Andere osteoporose- sowie einem erhöhten Risiko für ein che Ursache wird die kürzere Östradiol-
spezifische Therapien, wie beispielsweise metabolisches Syndrom verbunden [24]. Exposition des Pankreas genannt, da
Bisphosphonate, sollten nur in Ausnah- Das Risiko, an einer ischämischen Herz- endogene Östrogene einen protektiven
mefällen zum Einsatz kommen. Vorsicht erkrankung zu sterben, ist bei Frauen Effekt auf die β-Zellen- und Insulinsen-
ist vor allem auch dann geboten, wenn mit einer POI im Vergleich zu Frau- sitivität haben. Ein erhöhtes Risiko für
die Familienplanung nicht abgeschlossen en mit einer natürlichen Menopause einen DM Typ 2 scheint vor allem dann
ist. im Alter zwischen 49–55 Jahren um vorhanden zu sein, wenn gleichzeitig
Die Knochendichte sollte bei Diagno- 80 % erhöht [24, 25] Es wurde auch zusätzliche Risikofaktoren wie eine po-
sestellung einer POI gemessen werden postuliert, dass umgekehrt auch erhöhte sitive DM-Familienanamnese oder eine
[1, 2]. Bei einem T-Score von < –2,5 kardiovaskuläre Risikofaktoren zu einem Adipositas vorliegen. In diesem Fall soll-
besteht definitionsgemäß eine Osteopo- früheren Eintritt der Menopause füh- te besonders auf Lebensstilmaßnahmen
rose. Ein Z-Score von < –2,0, aber ≥ –2,5 ren könnten, was durch die veränderte zur Prävention geachtet werden.
sollte gemäß der International Society ovarielle Durchblutung erklärt werden
for Clinical Densitometry (ISCD) als könnte [26]. Prämenopausale Frauen Lebensqualität/Sexualfunktion
erniedrigte Knochenmasse („low bone mit prämaturer KHK haben signifikant
mass“) bezeichnet werden [21]. Die niedrigere Östradiolspiegel im Vergleich Verständlicherweise hat die Diagnose ei-
International Osteoporosis Foundation zu einer Kontrollgruppe ohne KHK [27]. ner POI sehr negative Auswirkungen auf
(IOF) empfiehlt hingegen die Verwen- In den ESHRE-Leitlinien wird das das psychosoziale Wohlbefinden und die
dung der Grenzwerte der World Health möglichst frühe Einleiten einer HRT Lebensqualität der betroffenen Frauen,
Organization (WHO) für den T-Score bei Frauen mit einer POI dringend eine Assoziation mit einem erhöhten Le-
von < –2,5 bzw. < –1,0 im Bereich von empfohlen, um das Risiko für künf- benszeitrisiko für Depressionen wurde
LWS bzw. Femur zur Definition einer tige kardiovaskuläre Erkrankungen zu beschrieben [29]. Der Einsatz von prak-
Osteoporose bzw. Osteopenie, sofern reduzieren [1]. Eine HRT bei POI hat tikablen Screening-Tools zur Erfassung
die „peak bone mass“ erreicht ist [22]. günstige Effekte auf den Lipidstatus, des Einflusses einer POI auf die Lebens-
Wenn die Knochendichte unauffällig den Blutdruck, die Insulinresistenz und qualität wird empfohlen, eine adäquate
ist und eine adäquate HRT eingeleitet die endotheliale Funktion. Studien ha- psychologische Betreuung sollte angebo-
wird, dann muss die Knochendichte- ben gezeigt, dass eine kombinierte HRT ten werden [1]. Darüber hinaus zeigt eine
messung prinzipiell nicht wiederholt (Östrogene + Gestagene) die endothelia- Studie unter Frauen mit POI, dass die Art
werden. Im Falle einer Osteoporose le Dysfunktion verbessern, das Risiko und Weise, wie sie über eine POI infor-
oder Osteopenie und bei Einleiten einer für eine ischämische Herzerkrankung miert werden, das Ausmaß der psychi-
HRT oder anderen Therapie sollte die reduzieren sowie das mit einer bilatera- schen Beeinträchtigung beeinflusst und
Knochendichtemessung nach zwei bis len Ovarektomie assoziierte Risiko für dass im klinischen Alltag mehr Zeit für
fünf Jahren wiederholt werden [2, 23]. erhöhte kardiovaskuläre Mortalität re- ein ausführliches Gespräch bzw. mehr
Unter der HRT ist mit einer Zunahme duzieren kann [12]. Diese HRT sollte zu- Informationen über die Diagnose einer
der Knochendichte von bis zu 2 %/Jahr mindest bis zum Alter einer natürlichen POI erforderlich wären [30].
zu rechnen [2, 23]. Sollte die Knochen- Menopause (das heißt in Österreich um Darüber hinaus sollte das sexuelle
dichte weiter abnehmen (um ≥ 5 %), das 50. Lebensjahr) beibehalten werden, Wohlbefinden bzw. die Sexualfunktion
dann sollte die Compliance bzw. der obwohl die Datenlage nicht zufrieden- erfragt werden, wobei eine adäquate HRT
Nutzen der HRT reevaluiert und nach stellend ist und große randomisierte als Voraussetzung für eine Normalisie-
zusätzlichen potenziellen Risikofaktoren prospektive Studien bzgl. des optimalen rung der Sexualfunktion betrachtet wer-
gesucht werden. HRT-Regimes fehlen. Bei Diagnosestel- den kann. Eine lokale Östrogentherapie
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kann zur Behandlung einer Dyspareunie ol tgl. per os zu verabreichen, um einen RCT kein signifikanter Vorteil durch die
erforderlich sein. Zudem sollten Frauen Serumspiegel von 50–100 pg/ml zu er- zusätzliche Testosterongabe beobachtet
mit einer POI dahingehend beraten wer- reichen [1]. Im Falle eines kontinuierli- werden [1]. Generell wird der Einsatz
den, dass eine Testosteronsubstitution chen Therapieregimes sollten 1 mg Nor- einer Testosteronsubstitution durch ei-
ebenfalls möglich ist, wobei hier die ethisteron oder 2,5 mg Medroxyproges- ne Reihe potenzieller Nebenwirkungen
Daten zur Langzeiteffektivität und auch teronacetat (MPA) p.o. tgl. zum Einsatz limitiert. So kann diese Therapie zu
zur Langzeitsicherheit fehlen (siehe un- kommen, im Falle eines sequenziellen maskulinisierenden Effekten wie z. B.
ten) [1]. Eine lokale Östrogentherapie ist Regimes 10 mg MPA tgl. für zumindest Akne, Hirsutismus, androgenetischer
auch in der Behandlung von Symptomen 10 bis 12 Tage pro Monat [31]. Der Einsatz Alopezie oder einem Tieferwerden der
des Urogenitaltraktes (wie Trockenheit von bioidentischem oral mikronisiertem Stimme führen. Weiter weisen Daten aus
und Entzündung der Schleimhäute so- Progesteron scheint ein besseres Sicher- der Nurses’ Health Study während einer
wie Harnverlust) effektiv und kann auch heitsprofil bzgl. kardiovaskulärer Neben- 24-jährigen Follow-up-Periode auf ein
bei Frauen unter scheinbar adäquater wirkungen und Mammakarzinomrisiko erhöhtes Risiko für ein Mammakarzi-
systemischer HRT erforderlich sein und zu haben, die optimale Dosis ist jedoch nom bei Frauen mit einer kombinierten
zusätzlich zu dieser verabreicht werden. unbekannt [19]. Nach dem Einleiten der Östrogen + Methyltestosteron-Therapie
Auch der Einsatz von Lubrikanzien kann HRT sollte einmal jährlich eine klini- hin (RR 2,48; 95 % CI 1,53–4,0) [33].
für Frauen mit vaginalen Beschwerden sche Kontrolle mit besonderem Fokus Sollte dennoch eine Androgensubsti-
und Dyspareunie von Vorteil sein [1]. auf die Compliance erfolgen. Da das Ri- tution eingeleitet werden, dann ist die
siko für ein Mammakarzinom bei Frau- bevorzugte Applikationsform (da am
Therapie en mit POI und HRT nicht erhöht ist, besten untersucht) die transdermale Ga-
sollte das Mammografie-Screening wie be, wobei eine Dosis von 300 μg/d im
Hormonersatztherapie auch in der Allgemeinbevölkerung erst Vergleich zur Placebo oder 150 μg/Tag
ab dem Alter von 40 bis 45 Jahren be- zu einer besseren Sexualfunktion führt,
Die HRT ist bei Frauen mit einer POI gonnen werden. Als absolute Kontrain- höhere Dosen sollten vermieden werden.
einerseits zur Behandlung von Sympto- dikation für eine HRT ist eigentlich nur Wenn eine Androgensubstitution einge-
men eines Östrogenmangels (vasomoto- das Mammakarzinom zu nennen. Ein ar- leitet wird, sollte die Effektivität dieser
rische und Symptome des Urogenital- terieller Hypertonus, Übergewicht oder Therapie nach drei bis sechs Monaten
traktes) und andererseits auch zur Pri- Adipositas stellen keine Kontraindikati- reevaluiert und bei fehlendem Erfolg
märprävention von kardiovaskulären Er- on zur HRT dar, es sollte jedoch in diesen abgesetzt werden. Die Dauer dieser The-
krankungen sowie der Osteoporose indi- Fällen die transdermale Applikation be- rapie sollte möglichst auf zwei Jahre
ziert (siehe oben). Betroffene Frauen soll- vorzugt werden. Frauen mit einer POI limitiert werden, obwohl die Datenlage
ten jedenfalls darüber aufgeklärt werden, und einer Vorgeschichte einer venösen hinsichtlich Effektivität und Sicherheit
dass eine HRT vor dem natürlichen Me- Thromboembolie oder einer Thrombo- wie ausgeführt insgesamt sehr dünn ist
nopausenalter das Risiko für ein Mam- philieneigung sollten vor dem Start einer [1].
makarzinom nicht erhöht [1]. Es soll- HRT einem Gerinnungsspezialisten vor-
te jedoch bei Frauen mit intaktem Ute- gestellt werden [1]. Therapie bei Infertilität
rus zum Schutz des Endometriums eine
Kombinationstherapie mit einem Gesta- Androgene Frauen mit einer POI sprechen meist
genpräparat erfolgen. Die Empfehlung nicht auf traditionelle Methoden der
bzgl. des Östrogenpräparats fällt eindeu- Die ovarielle Androgenproduktion trägt Fertilitätsbehandlung an. Derzeit gibt
tig für 17β-Östradiol aus, was Vorteile bei prämenopausalen Frauen zu bis zu es keine etablierte Therapie, um die
gegenüber beispielsweise Ethinylestradi- 25 % der Gesamtandrogenkonzentration ovarielle Aktivität bzw. die Möglich-
ol als HRT hat. Darüber hinaus müssen bei, und somit besteht ein gewisses Risiko keit einer spontanen Schwangerschaft
der Patientinnenwunsch für die Applika- für eine Hypoandrogenämie bei Frau- zu verbessern. Die Eizellspende ist eine
tionsform derHRT sowie etwaige Überle- en mit POI. Mögliche Indikationen für etablierte Möglichkeit für Frauen mit
gungen bzgl. Kontrazeption miteinbezo- eine Androgensubstitution stellen eine POI, um selbst schwanger zu werden.
gen werden. Insgesamt scheint die trans- reduzierte sexuelle Funktion sowie eine Während Frauen mit einer POI, die
dermale Estradiolapplikation mit dem verminderte Knochendichte dar. Obwohl spontan schwanger werden, kein er-
besten Nebenwirkungsprofil verbunden in einer randomisierten kontrollierten höhtes Risiko für Komplikationen in
zu sein, obwohl die Datenlage nicht aus- Studie (RCT) eine signifikante Zunahme der Schwangerschaft bzw. Probleme mit
reichend ist und selbstverständlich der der Knochendichte an den Messorten dem Neugeborenen haben, sollte eine
Wunsch der Frau berücksichtigt werden LWS und Femur in der kombinierten Schwangerschaft nach einer Eizellspende
muss. Daten zur optimalen Dosis sind Östrogen + Androgen-Gruppe (2,5 mg als Hochrisikoschwangerschaft einge-
ebenfalls unzureichend. In der ESHRE- Methyltestosteron/Tag) im Vergleich zur stuft werden und die weitere Betreuung
Leitlinie wird empfohlen, 100 μg Estradi- „estrogen only“-Gruppe gezeigt werden an einem entsprechend spezialisierten
ol tgl. transdermal bzw. 2–4 mg Estradi- konnte [32], konnte in einer anderen Zentrum stattfinden. Jedenfalls sollte
Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechselbei Frauen mit einer POI und Kinder- 4 Lebensstilmaßnahmen und der früh- 3. Mishra GD, Chung HF, Cano A, Chedraui P, Gou-
lis DG, Lopes P, Mueck A, Rees M, Senturk LM,
wunsch im Vorfeld eine Abklärung bzgl. zeitige Einsatz einer Hormonersatz- Simoncini T, Stevenson JC, Stute P, Tuomikoski P,
Blutdruck, Nieren- und Schilddrüsen- therapie können das Risiko für eine Lambrinoudaki I (2019) EMAS position state-
funktion erfolgen [1]. In kontrollierten Osteoporose und kardiovaskuläre ment: predictors of premature and early natural
menopause. Maturitas 123:82–88
Studien führte die medikamentöse Ovu- Erkrankungen reduzieren. 4. Shifren JL, Gass ML, NAMS Recommendations for
lationsinduktion zu Ovulationsraten von Clinical Care of Midlife Women Working Group, The
6,3 %, es konnte jedoch kein Vorteil des North American Menopause Society recommen-
Korrespondenzadresse dations for clinical care of midlife women (2014)
Einsatzes von GNRH-Agonisten zur Menopause. Menopause 21(10):1038–1062
Ovulationsinduktion im Vergleich zu Assoz. Prof.in PDin Dr.in med.univ. et 5. Inter LAC, Team S (2019) Variations in reproductive
Placebo gefunden werden [12]. Eine scient. med. Elisabeth Lerchbaum events across life: a pooled analysis of data from
Univ. Klinik für Innere Medizin, Klin. Abteilung 505 147 women across 10 countries. Hum Reprod
RCT bei 50 Frauen mit POI untersuch- 34(5):881–893
für Endokrinologie und Diabetologie,
te den Einsatz von Ethinylestradiol vs. Medizinische Universität Graz 6. Mendoza N, Juliá MD, Galliano D, Coronado P,
Placebo vor und nach einer Gonado- Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz, Österreich Díaz B, Fontes J, Gallo JL, García A, Guinot M,
Munnamy M, Roca B, Sosa M, Tomás J, Llaneza P,
tropinbehandlung [34]. Acht Frauen in elisabeth.lerchbaum@medunigraz.at Sánchez-Borrego R (2015) Spanish consensus on
der Behandlungsgruppe ovulierten, und premature menopause. Maturitas 80(2):220–225
vier wurden schwanger, während in der Funding. Open access funding provided by Medical 7. Mishra GD, Pandeya N, Dobson AJ, Chung HF,
University of Graz. Anderson D, Kuh D, Sandin S, Giles GG, Bruinsma F,
Placebogruppe keine Ovulation ausge- Hayashi K, Lee JS, Mizunuma H, Cade JE, Burley V,
löst werden konnte [34]. Möglicherweise Greenwood DC, Goodman A, Simonsen MK,
kann auch der ergänzende Einsatz von Adami HO, Demakakos P, Weiderpass E (2017) Early
Einhaltung ethischer Richtlinien menarche, nulliparity and the risk for premature
Dexamethason bei Frauen mit einer AI- and early natural menopause. Hum Reprod
POI einen Vorteil bringen, hier ist die Interessenkonflikt. E. Lerchbaum gibt an, dass kein 32(3):679–686
Datenlage aber unzureichend. Neben der Interessenkonflikt besteht. 8. Jiao X, Qin C, Li J, Qin Y, Gao X, Zhang B, Zhen X,
Feng Y, Simpson JL, Chen ZJ (2012) Cytogenetic
oben genannten Eizellspende ist auch analysis of 531 Chinese women with premature
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine
die Möglichkeit zur Kryokonservierung Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.
ovarian failure. Hum Reprod 27:2201–2207
von Embryos bzw. reifen Oozyten bei 9. Michala L, Goswami D, Creighton SM, Con-
Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort
way GS (2008) Swyer syndrome: presentation and
Frauen vor einer Chemotherapie (CTX) angegebenen ethischen Richtlinien.
outcomes, Swyer syndrome: presentation and
zu nennen mit konsekutiven Lebend- Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative
outcomes. BJOG115:737–741
geburtenraten bis zu 25 %. Zudem gibt 10. Murabito JM, Yang Q, Fox C, Wilson PW, Cupples LA
Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
(2005) Heritability of age at natural menopause
es einige Fallberichte zum Einsatz von veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung,
in the Framingham Heart Study. J Clin Endocrinol
Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli-
Platelet-rich Plasma (PRP), was die Folli- chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die
Metab 90(6):3427–3430
kulogenese stimulieren könnte und sich 11. Ruan X, Mueck AO (2015) Impact of smoking on
ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsge-
estrogenic efficacy. Climacteric 18(1):38–46
in Studien als vielversprechend erwiesen mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz
12. Ishizuka B (2021) Current understanding of the
beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom-
hat [12]. men wurden.
etiology, symptomatology, and treatment options
in premature ovarian insufficiency (POI). Front
Endocrinol (Lausanne) 12:626924
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges
Fazit für die Praxis Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten
13. La Marca A, Brozzetti A, Sighinolfi G, Marzotti S,
Volpe A, Falorni A (2010) Primary ovarian
Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbil-
4 Die POI betrifft 2 % aller Frauen und insufficiency: autoimmune causes. Curr Opin
dungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be-
Obstet Gynecol 22:277–282
wird anhand klinischer Symptome treffende Material nicht unter der genannten Creative
14. Silva CA, Yamakami LY, Aikawa NE, Araujo DB,
Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung
wie Zyklusunregelmäßigkeiten und nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für
Carvalho JF, Bonfa E (2014) Autoimmune primary
einem erhöhten FSH bei Frauen ovarian insufficiency. Autoimmun Rev 13:427–430
die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Ma-
15. Conway GS (2000) Premature ovarian failure. Br
< 40 Jahren diagnostiziert. terials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers
Med Bull 56:643–649
einzuholen.
4 Die POI ist mit einem erhöhten Risiko 16. Ossewaarde ME, Bots ML, Verbeek AL, Peeters PH,
für reproduktive, psychische und kog- van der Graaf Y, Grobbee DE, van der Schouw YT
Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der
(2005) Age at menopause, cause-specific mor-
nitive Probleme, Osteoporose und Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/
tality and total life expectancy. Epidemiology
licenses/by/4.0/deed.de.
kardiovaskuläre Erkrankungen sowie 16:556–562
einer reduzierten Lebenserwartung 17. Bidet M, Bachelot A, Bissauge E, Golmard JL, Gri-
court S, Dulon J, Coussieu C, Badachi Y, Touraine P
assoziiert. Literatur (2011) Resumption of ovarian function and pre-
4 Eine detaillierte Familienanamnese gnancies in 358 patients with premature ovarian
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Faktoren zur Risikoerfassung, eine with premature ovarian failure. POI Guideline Matuchansky C, Badachi Y, Fortin A, Paniel B, Le-
Beratung über die Bedeutung eines Development Group curu F, Lefrere-Belda MA, Constancis E, Thibault E,
Rauchstopps und des Meidens von 2. Kiriakova V, Cooray SD, Yeganeh L, Somarajah G, Meduri G, Guiochon-Mantel A, Misrahi M, Kut-
Milat F, Vincent AJ (2019) Management of tenn F, Touraine P, Group P-GS (2009) Phenotyping
Untergewicht sowie das zeitnahe bone health in women with premature ovarian and genetic studies of 357 consecutive patients
Umsetzen eines Kinderwunsches insufficiency: systematic appraisal of clinical presenting with premature ovarian failure. Eur J
sind (auch für Angehörige) von practice guidelines and algorithm development. Endocrinol 161:179–187
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großer Bedeutung.
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Journal für Klinische Endokrinologie und StoffwechselSie können auch lesen
