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OC 8
Struktur, Eigenschaften und Reaktivität organischer Moleküle
Reaktive Zwischenstufen
Chemische Verschiebungsrekorde im 13C NMR
CIP (contact ion pair) und PRE (persistent radical effect)
An der Grenze von SN1 und SN2: merging mechanisms
Glycosidaseinhibitoren: transition state analogs
Armin Geyer
Fachbereich Chemie
SS 2019
Philipps-Universität Marburg
molecularbionic.bplaced.net
Zur Einstimmung zwei scheinbar einfache Reaktionen
Radikale
Die thermische Zersetzung von Phenylazo-
triphenylmethan (1) setzt gleichzeitig identische
Mengen zweier unterschiedlich reaktiver
radikalischer Zwischenstufen frei.
Warum führt die Dimerisierung der Radikale
hauptsächlich zum Heterodimer und nicht auch zu
den homodimeren Reaktionsprodukten?
Carbeniumionen
Die Protonierung von Propen sowie die Dehydratisierung
von Propanol führen über die gemeinsame Zwischenstufe
des sekundären Propylkations zu Folgeprodukten.
Wie kann es sein, dass in TFA als
Lösungsmittel unter Zusatz von p-Brom-
benzolsulfonsäure einmal der Sulfon-
säureester und im anderen Fall der
Trifluoressigsäureester gebildet wird?
Erklärung in der VL: Oben PRE, unten CIP
Reaktive Zwischenstufen in Lösung stabilisieren
Carbeniumionen werden in der OC häufig als reaktive Zwischenstufen formuliert. Erzeugt man sie im
NMR-Röhrchen, kann man sie als Hauptprodukt vermessen. Der Elektronenmangel führt zur Entschirmung
der Signale im 1H-NMR und die Hyperkonjugation wird als 4J-Kopplung beobachtet. Mit dem Stichwort
Meerwein-Umlagerung können Sie das Spektrum zuordnen und die Multiplettstruktur erklären.
(CH3)2CCH2CH3SbF6 in SO2/SbF5
bei -30°C (60 MHz) G. Olah 1964
Machen Sie eine Multiplettanalyse!
Chemische Verschiebungsrekorde
Carbene und Carbide sind hochreaktive organische Moleküle. Beide Strukturen haben Bedeutung als
Liganden. N-heterocyclische Carbene (NHC) sind gängige Katalysatoren. Als Elektronenmangel-
verbindungen sind alle stark entschirmt. Der Verschiebungsrekord liegt bei 675 ppm.
NHC Carbid
Dd 79 ppm
Dd 296 ppm
JACS 2014, 136, 15889−15892
A Geyer OC8 2019
Kopie aus einem
alten Lehrbuch
Bei sekundären
Alkylbromiden
verschmelzen die
Reaktionsmechanismen
Was bedeuten die
punktiert gezeichneten
Linien?
The most difficult problems in the diagnosis of reaction mechanisms arise in the
region of so-called borderline or merging mechanisms. (ACR80, 161)
A Geyer OC8 2019
Merging mechanisms werden anschaulich durch O´Ferrall-Jencks-Diagramme beschrieben.
Produkt
An Stelle der vereinfachten graphischen Darstellung der
transition state theory (Marcus theory) mit Reaktions-
fortschritt (x-Achse) und Energie (y-Achse) werden für ein
O´Ferrall-Jencks-Diagramm zwei Bindungslängen in einem
x,y-Koordinatensystem aufgetragen. Die z-Achse ist die
Energie (rechts nicht dargestellt).
Die nukleophile Substitution verläuft über die Diagonale
(rot, SN2, prim C) oder zweistufig über die Ecke (blau, SN1,
tert. C). Am sekundären C liegt der ÜZ dazwischen (grün). Edukt
SN2-Mechanismus (rot) SN1-Mechanismus (blau)
A Geyer OC8 2019Merging mechanisms
DH
Wenn die nucleophile Substitution eines
enantiomerenreinen sekundäreren Tosylats
(>99% ee) zu einem Produkt mit nur noch
≠ 40% ee führt, bedeutet nicht, dass dieses zu
60% nach SN1 und 40 % nach SN2 reagiert,
sondern dass der transition state im
40 % SN2 O´Ferrall-Jencks Diagramm seitlich versetzt
vom Idealfall der Diagonale (SN2) liegt.
Zum Vergleich: Mesomerie
DH Mesomerie: Die C-N-Bindung eines
(1.47 Å) (1.25 Å) sekundären Amids ist weder eine
1.32 Å Einfach- noch eine Doppelbindung.
“The N–C bond has about 40 % double-
bond character (bond length 1.32 Å). The
amide group is planar, and it has been found
to have the trans configuration in all
substances studied...” Linus Pauling
A Geyer OC8 2019Enzymkatalyse
Lysozym hydrolysiert das b-glycosidisch
verknüpfte Substrat zum b-Halbacetal
(Retention = doppelte Inversion)
Ist die Zwischenstufe ein Kontakt-
ionenpaar (SN1) oder ist sie kovalent
gebunden (SN2)?
BC-Lehrbücher preisen den Phillips-
Mechanismus d.h. keine kovalente
Zwischenstufe als „bewiesen“ an.
Diese scheinbar unterschiedlichen
Reaktionsmechanismen sind die beiden
Grenzfälle eines „merging mechanism“.
≠
Die Zwischenstufe hat daher auf jeden Fall
einen teils kovalenten Charakter (Whithers
2001).
A Geyer OC8 2019Zwischenstufen der enzymatischen
Hydrolyse von Acetalen
Mechanismusvorschläge für die Katalyse durch b-Glycosidasen: (a) Invertierende und
(b) die anomere Konfiguration erhaltender Enzyme.
a) Protonierung des exocyclischen
O und direkte Addition von H2O
von der Unterseite. Mit diesem
Mechanismus arbeiten nur wenige
Enzyme.
b) Carboxylat stabilisiert das
Oxocarbeniumion von der Unterseite
und bildet eine Zwischenstufe mit
kovalenter Bindung zwischen
Substrat und Enzym aus. Danach
erfolgt die zweite SN2-artige
Substitution.
Was hier für b-Glycosidasen
gezeigt ist, gilt analog für a-
Glycosidasen. Dazu muss man
nur die Worte Unter/Oberseite
vertauschen.
Welche Konfiguration hat die
kovalente Zwischenstufe einer
invertierenden a-Glycosidase?
A Geyer OC8 2019Von der reaktiven Zwischenstufe zum Medikament
Eine Glycosidase hydrolysiert die a-glycosidische Bindung des Substrats Amylose (Stärke). Ein
Glycosidaseinhibitor ähnelt dem Enzymsubstrat. Das Enzym verwechselt den Inhibitor mit Amylose. Je
fester (gemessen als Verhältnis von on- zur off-Rate, nicht Bindungsstärke) der Inhibitor gebunden wird,
umso besser ist dieser Inhibitor, denn umso geringer ist die verbleibende katalytische Aktivität des
Enzyms. Einige dieser Inhibitoren sind Medikamente zur Behandlung von Stoffwechselkrankheiten, wie
z.B. Diabetes.
Linus Pauling: „A transition state
analog mimics the transition state of
an enzymatic reaction.“ Das ist die
Theorie. In der Praxis sind die meisten
Inhibitoren sind wohl eher reaction
path analogs.
Aber was ist molekulare Ähnlichkeit?
Diese drei Moleküle sind zweifellos
„ähnlich“. Aber nur zwei davon sind
Enzyminhibitoren. Eines ist ungeeignet!
Pauling spricht von mimicry = nachahmen, tarnen, um zu täuschen.
Welche molekulare Ähnlichkeit ist entscheidend für die Eignung als Glycosidaseinhibitor?
Diskutieren Sie dazu funktionelle Gruppen, Ladung und Ringkonformation. Ist es wirklich der ÜZ oder
eine reaktive Zwischenstufe, die durch einen Glycosidaseinhibitor nachgeahmt wird?Glycosidaseinhibitoren Medikamente
Acarbose ist ein bakterielles Stoffwechselprodukt. Man kann es
als Pseudotetrasaccharid, Alkaloid oder Desoxyzucker einstufen.
Acarbose hemmt eine a-Glucosidase in unserem Dünndarm. Als
Medikament Glucobay ist es zur Senkung des Blutzuckerspiegels
auf dem Markt. Neben den zwei D-Glucosen enthält es einen
Deoxyzucker und einen Aminocyclopenten-Ring (Valienamin).
Das Alkaloid Kifunensin ist ein Aminal, welches mit
Oxalsäure acyliert ist und daher nicht basisch ist. Kifunensin
ist ein Inhibitor des Enzyms Mannosidase I.
Glycosidaseinhibitoren Zielstrukturen der Synthese
Welche strukturellen Gemeinsamkeiten
Syntheseübung haben die vier auf dieser Seite
vom 09.05.19 gezeigten Glycosidaseinhibitoren?
Stellen Sie einen Zusammenhang
zwischen Struktur und Wirkung her.
Syntheseübung
vom 23.05.19David Phillips klärt erstmals den Katalysezyklus eines Enzyms auf
Was für Enzyme postuliert wurde, gilt allgemein bei der Entwicklung neuer Katalysatoren.
“Here was the first structural explanation of how an enzyme speeds up a chemical
reaction. The proposals contained suggestions for essentially every structural
contribution to the catalytic power of enzymes that has since been detected - proximity,
ground-state distortion, alteration of catalytic-group pKa by the unique environment
of the enzyme, general acid–base catalysis, and transition-state stabilization by
electrostatic and hydrogen-bonding interactions. The extrapolation from inhibitor
binding to substrate binding was a remarkable feat of deductive reasoning.”
https://www.nature.com/articles/19878.pdf
ground-state distortion und transition-state stabilization werden uns in der VL noch mehrfach
unter der Bezeichnung Reaktivkonformation begegnen. Zum Beispiel bei der entarteten
Valenzisomerisierung von Bullvalen.
Cope-Umlagerung:
langsam schnell sehr schnellReaktionsmechanismen im Abschlußgespräch
Wo vermuten Sie das Oxocarbeniumion (die reaktive Zwischenstufe der Acetalspaltung) im 13C NMR?
Geben Sie ein Beispiel für eine Reaktion, bei der ein Kontaktionenpaar auftritt.
Begründen Sie mit dem Mechanismus der sauren Acetalspaltung, warum ein guter b-Glycosidase-
Inhibitor auch a-Glycosidasen inhibiert.
Andere Inhibitoren sind Valerolactone oder Cyclohexenderivate. Erklären Sie dies mit Pauling´s
transition state mimicry.
Syntheseübung Glycosidaseinhibitoren
Tipp: Nehmen Sie sich ein leeres Blatt Papier und zeichnen Sie Moleküle und Mechanismusvorschläge.
Sessel haben immer klar unterscheidbare ax und eq Substituenten.
Literatur
Lehrbuch: Lowry u. Richardson, Mechanismen und Theorie in der OC
O´Ferrall-Jencks-Diagramme: W.P. Jencks ACR80,161
Kovalente Zwischenstufe der Glycolyse durch Lysozym
Nature Struct. Biol.10, 737
Weitere Literatur
Mechanisms of inverting and retaining glycosidases: G. J. Davis et al.,
Biochem. Soc. Transactions (2003) Vol. 31, part 3, 523
Hypothesen sind nicht beweisbar, nur widerlegbar: (Science 1964, 347)
A Geyer OC8 2019Sie können auch lesen
