RIESENZELL ARTERIITIS - IL-6R
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RIESENZELL
ARTERIITIS
IL-6R
IL-6R Blockade bei RZA;
Tocilizumab Proof-of-Concept &
Mode-of-Action
IL-6 Tocilizumab
Slidekit 2
Mai 2020
Chugai & Roche DISCLAIMER • Die Inhalte dieser Präsentation wurden von Chugai Pharma Deutschland GmbH und Roche Pharma AG ausgewählt und zusammengestellt, um Ihnen eine medizinisch-wissenschaftliche Einblick ins Themengebiet Riesenzellarteriitis zugeben. • Medizinisch-wissenschaftliche Unterlagen können ggf. Informationen enthalten, die über die zugelassenen Anwendungen von RoACTEMRA (Tocilizumab) hinausgehen. Wir weisen ausdrücklich darauf hin, dass damit kein Einsatz unseres Produkts außerhalb der arzneimittelrechtlichen Zulassung (vgl. Fachinformation) bezweckt oder gefördert werden soll. • Die Abgabe der Präsentation erfolgt nach individueller Anforderung bzw. durch persönlichen Download. • Die Informationen können als Basis für eigene Präsentationen genutzt werden.
Überblick
TOCILIZUMAB – EFFEKTIVE RZA-THERAPIE
• Riesenzellarteritis ist eine T-Zell-vermittelte chronische Autoimmunerkrankung.
• Serum IL-6 Spiegel bei RZA Patienten korrelieren mit der Krankheitsaktivität und Schüben.
• Tocilizumab reduziert schnell die Akut-Phase (BSG, CRP) und die Gefäßwandentzündung (PET-CT)
• Tocilizumab erzielt wahrscheinlich seine therapeutischen Effekte über Modulation der
T-regulatorischen Zellen (Proliferation und Aktivierung; Korrektur des pathogenen Phänotypen)
• Tocilizumab führt zur anhaltenden RZA-Remission und besitzt einen starken steroidsparenden Effekt
• RoACTEMRA® (Tocilizumab) ist indiziert für die Behandlung der Riesenzellarteriitis (RZA) bei
Erwachsenen (FDA, EMA).
• RoACTEMRA® (Tocilizumab) bietet endlich eine neue Option in der Therapie der RZA!
ROCHE | CHUGAI 3
INHALT
1 Rationale für IL-6R Blockade
2 Tocilizumab
a Proof-of-Concept & b Mode-of-Action
GiACTA Studie
3 a Generelles, Baseline Charakteristika & GC Tapering;
b Resultate
4 RoACTEMRA® Zulassung zur Behandlung der RZA
ROCHE | CHUGAI 4
1
Rationale für
IL-6R Blockade
ROCHE | CHUGAI 5
Riesenzellarteriitis Pathogenese T-ZELL-ABHÄNGIGE AUTOIMMUNERKRANKUNG • Ursachen nach wie vor unbekannt • Pathophysiologisch charakteristisch: progrediente granulomatöse Entzündung mit Lymphozyten, Makrophagen und Riesenzellen (fusionierte Makrophagen) in der Gefäßwand1,2 • Im Verlauf Stenosierung oder Okklusion des Gefäßlumens ROCHE | CHUGAI 1 Ness T et al., Dtsch Ärzteblatt 2014; 111: 1-12; 2 Weyand W, Goronzy JJ. Nat Rev Rheumatol 2013; 9: 731-740 6
Riesenzellarteriitis
Systemische Auswirkungen
Liver (acute-phase response)
SRP, serum amyloid A, haptoglobin,
fibrinogen, complement
• Der Entzündung der Gefäßwand geht eine starke Central nervous system
Akute-Phase-Reaktion voraus bzw. begleitet diese Activation of the
Fever, myalgias, anorexia, altered
sleep
innate immune
• Zirkulierende Makrophagen werden aktiviert und system Vascular system
Activation of resident dendritic cells
sezernieren IL-1 und IL-6, production and endothelial cells
of cytokines
Diese sind zentral Induktoren einer Multi-Organ- (e.g. IL-1, IL-6) Bone marrow
Anaemia, leucocytosis,
Reaktion, welche die Leber, das zentrale thrombocytosis
Nervensystem, das vaskuläre System, das Immune system
Knochenmark und das Immunsystem einschließt Activation of monophages, dendric
cells, and lymphocytes
Die hepatischen Akute-Phase-Reaktanten dienen als
wertvolle Werkzeuge der Labordiagnostik Modifiziert nach
Weyand et al., Ann Intern Med. 2003;139:505-515.
ROCHE | CHUGAI Weyand et al., Ann Intern Med. 2003;139:505-515. 7
Riesenzellarteriitis
T Lymphocyten
Cytokine IL-12 IL-1β IL-6
environment IL-18 IL-21 IL-23
T cell
lineages Th1 Th17
• Zwei pathogene Pathways sind an der systemischen und
vaskulären Manifestation der RZA beteiligt:
Effector IFN-γ, IL-2 IL-17
• Vermittelt durch die CD4+T-Cell Untergruppen cytokines
Th17- (IL-17, IL-6) und Th1-Lymphozytens (IFN-γ)
• Früh im Krankheitsverlauf stimulieren dentrische Zellen
Target cells Mac VSMC EC Mac VSMC EC
(als APCs) die Differenzierung von Th17 und Th1 Zellen
• Die chronische Erkrankung ist charakterisiert durch Pathogenic 1. Macrophage 1. Inflammatory
persistierende Stimulierung von Th1 Zellen und ist consequences activation cell recruitment
2. VSMC 2. Amplification of
weitestgehend unabhängig von IL-17-vermittelter proliferation inflammatory
Entzündung 3. EC activation immunity
Th17 Zellen werden durch die GC Behandlung unterdrückt, Inhibited by No Yes
glucocorticoids
während die Th1 Antwort in behandelten Patienten
persistiert Modifiziert nach
Weyand et al., Current Opinion in Rheumatology 2011, 23:43–49
Watanabe et al.,Joint Bone Spine 84 (2017) 421–426
Deng et al., Circulation. 2010;121:906-915.
ROCHE | CHUGAI 8
Weyand et al., Current Opinion in Rheumatology 2011, 23:43–49
Riesenzellarteriitis
Monozyten / Makrophagen
• 80% der zirkulierenden CD68+ Monozyten bei
RZA-Patienten sekretieren IL-1 and IL-6 Macrophage Endothelial Cell
Cytokines
• Im Geweben existieren zwei Untergruppen an (TNF-α, IL-6 and IL-1β)
CD68+ Monozyten/Makrophagen: Dendritic Cell Fibroblast
MMP
1. Produziert vor allem Metalloproteinasen/Kollagenase aber collagenase
kein IL-1 und IL-6 (~50% der Infiltrate)
2. Sezerniert IL-1 and IL-6 aber keine Kollagenase (~20% der
Infiltrate) Inflammation
Durch die GC Behandlung wird in Makrophagen die Umbau der Arterienwand
Th17-stimulierende (IL-1, IL-6, and IL-23), aber nicht Modifiziert nach
Wagner et al., J Clin Invest. 1994 Sep;94(3):1134-40.
die Th1-stimulierenden Zytokine (IL-12) blockiert. Weyand et al., J Clin Invest. 1996 Oct 1; 98(7): 1642–1649.
Deng et al., Circulation. 2010;121:906-915
ROCHE | CHUGAI 9
Riesenzellarteriitis
Rationale für IL-6 Blockade 100
80
PLASMA IL-6, pg/ml)
60
40
• IL-6 spielt eine zentrale Rolle in der Erhöhung der
BSG und CRP Spiegel, die als Komponenten der RZA 20
Klassifizierung und zur Krankheitsverfolgung benutzt
werden. 0
HC PMR GCA
• IL-6 Plasma- und Serumspiegel sind bei RZA- Plasma interleukin-6 (IL-6) concentrations in 13 patients with untreated polymyalgia
rheumatica (PMR) and in 19 patients with untreated giant cell arteritis (GCA). Blood
Patienten signifikant erhöht1,2 samples were obtained before the first corticosteroid dose. The 20 normal subjects
had only minimal levels of circulating IL-6. All patients had significantly elevated IL-6
concentrations, the highest in the GCA patients (p < 0,001 versus controls). The PMR
patients had similarly elevated IL-6 levels (p < 0,001 versus controls).
Bis zu 92% der nicht-behandelten RZA-Patienten
zeigen erhöhte IL-6 Spiegel3 Modifiziert nach
2 Roche NE et al., Arthritis Rheum. 1993 Sep;36(9):1286-94.
1 Emilie D et al., Hum Immunol. 1994 Jan;39(1):17-24. 2 Roche NE et al., Arthritis Rheum. 1993
ROCHE | CHUGAI 10
Sep;36(9):1286-94. 3 Weyand CM et al., Arthritis Rheum. 2000 May;43(5):1041-8.Riesenzellarteriitis
Rationale für IL-6 Blockade
• IL-6 Expression ist auch in der Arterienwand von RZA-Patienten erhöht.1
• In der Arterienwand wird IL-6 hauptsächlich von Makrophagen & Fibroblasten
produziert.
• IL-6–produzierende Zellen sind in der Media nahe der internen elastischen
Membran angereichert, die die Grenze zwischen Media und Intima bildet; sind
darüber hinaus auch in der Intima und Adventitia zu finden.2
1 Emilie D et al., Hum Immunol. 1994 Jan;39(1):17-24.
ROCHE | CHUGAI 2 Hernández-Rodríguez J et al., Rheumatology (Oxford). 2004 Mar;43(3):294-301. 11Riesenzellarteriitis
Rationale für IL-6 Blockade ESR
120
p < 0.001
p = 0,003
100
80 p < 0.001
ESR, mm/hr
60
IL-6 ist ein sensitiver Marker für die Krankheitsaktivität: 40
20
• GC Behandlung führt zu einer klinischen Antwort und 0
einer schnellen Reduktion der zirkulierend IL-6 BL Week 4 Flare
Spiegel.
IL-6
p = 0.004
• Kurzfristiges Absetzen der GC Therapie resultiert in 50
p = 0.002
einem Wiederanstieg der IL-6 Spiegel und dem
40
Wiederauftreten der klinischen Symptome.
IL-6, pg/ml
30
• Patienten, die während der GC Behandlung ein 20
Rezidiv erfahren, zeigen auch einen Wiederanstieg
der IL-6 Spiegel. 10
0
89% der RZA Rezidive werden von einer Erhöhung BL Week 4 Flare
der IL-6 Plasmaspiegel begleitet. Modifiziert nach
Weyand CM et al., Arthritis Rheum. 2000;43(5):1041-8.
ROCHE | CHUGAI Weyand CM et al., Arthritis Rheum. 2000;43(5):1041-8. 12Riesenzellarteriitis
Rationale für IL-6 Blockade
50,00 Initial decrease Rebound during steroid taper
40,00
30,00 Serum IL-6 Spiegel
IL-6 [pg/ml]
korrelieren mit der
20,00 Krankheits-
aktivität und
10,00 Schüben.
0,00
0 100 200 300 400 500
Prednison Prednison DAY
60 mg/Tag ~10 mg/Tag IL-6 Spiegel im Zeitverlauf
(normal 6.1 pg/ml)
ROCHE | CHUGAI Modifiziert nach Weyand CM et al., Arthritis Rheum. 2000 May;43(5):1041-8. 132a
Tocilizumab
Proof-of-Concept
ROCHE | CHUGAI 14IL-6 Blockade
Rolle von IL-6 in der Pathogenese der RZA
• ↑ IL-6 Serumkonzentration bei RZA1
• ↑IL-6 –Aktivität in Serum und Gefäßwand
Korrelation der IL-6 Serumkonzentration mit der klinischen Krankheitsaktivität und PET-Aktivität1,2
• IL-6 Produktion in zahlreichen Zellen des intravasalen Granuloms (vor allem von Makrophagen und T-
Zellen; Ausnahme: Endothelzellen und Riesenzellen)3
Korrelation der entzündlichen Aktivität im Gewebe mit der Gewebeexpression von IL-1β, TNF-α
und IL-6 4
ROCHE | CHUGAI 1 Dasgupta B et al. Br J Rheumatol 1990; 29: 456-58; 2 Pietro-Gonzales S et al. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1388-1392; 15
3 Hernanez-Rodrigez J et al Rheumatology 2004; 43: 294-301; 4Weyand CM et al. Ann Intern Med 2003; 139: 505-515IL-6 Blockade
Hinweise aus Fallstudien/Einzelfällen
RZA Remission
Behandlung von RZA: Fallbeispiele weisen zunehmend auf den Benefit einer IL-6 Blockade hin
30/31 Patienten, die mit TCZ i.v. q4w behandelt wurden, erreichten eine komplette Remission,
konnten schnell GC einsparen oder innerhalb von 6 Monaten ganz absetzen.
Zusammenfassung der Daten1-6
N/ Country New/ Refractory CS/other TCZ infusions N GC before/After
(e.g. MTX) (range) (mean, mg/d)
7/US 0/7 7/7 9 (6-13) 24/3.5
24/EU 4/20 20/20 6 (2-16) >30/IL-6 Blockade
Hinweise aus Fallstudien
GC Einsparung Metaanalysis der Prednison-Tagesdosis bei RZA Patienten aus TCZ
Fallstudien (mg; mittleren Veränderung)
Study Mean Difference
iv, random, 95% CI
Beyer 2011 -26,25 (-30,49; -22,01)
• Alle Patienten konnten die GC Tagesdosis reduzieren;
4 (36%) ganz absetzen; zusätzliche Immunsupressiva Salvarani 2012 -5,00 (-14,80; 4,80)
konnten auch abgesetzet werden.
Sciscia 2011 -20,00 (-33,86; -6,14)
• Mittler Reduktion der GC Tagesdosis: Seitz 2011 -9,50 (-18,04; -0,96)
–16.55 mg/day (95% CI: –26.24, –6.86)
Unizony 2012 -21,86 (-35,53; -8,19)
• 91% erreichten Remission; davon eine in TCZ
Total (95% CI) -16,55 (-26,24; -6,86)
Monotherapie.
-30 -20 -10 0 10 20 30
• 2 Patienten zeigten in der follow-up Periode ein Heterogeneity: Tau2 = 95,24; Chi2 = 23,07; Reduction in Increase in
Rezidiv, nachdem sie zuvor eine Remission erreicht df = 4 (p = 0,0001); I2 = 83%
Test for overall effect: Z = 3,35 (p = 0,0008)
prednisone
(mg) after TCZ
prednisone
(mg) after TCZ
hatten. Modifiziert nach
Osman M et al., PLoS One. 2014 Dec 17;9(12):e115026.
ROCHE | CHUGAI Osman M et al., PLoS One. 2014 Dec 17;9(12):e115026. 17IL-6 Blockade mit Tocilizumab
Proof-of-concept
1,00
Taper by
0,90 0,1 mg/kg/d weekly: week 2-8
0,05 mg/kg/d weekly: week 9-12
0,80
1 mg/kg/d monthly: week 13-52
0,70
GC DOSE, mg/kg BW
0,60
Phase II Studie aus Bern - monozentrisch, randomisiert, 0,50
placebo-kontrolliert: 0,40
0,30
• Population (total n=30; Randomisierung 2:1) 0,20
16 Patienten (80%) im TCZ-Verumarm und 7 (70%) im 0,10
Placeboarm waren neu diagnostizierte RZA-Patienten 0,00
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
• ACR Klassifikation +/- MR Angiographie WEEK
Primärer Endpunkt: komplette Remission zu Woche 12
• 2:1 Verhältnis von TCZ/GC zu Placebo/GC Sekundärer Endpunkt: Rezidiv-frei bis Woche 52
• TCZ i.v. (8 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo i.v.
alle 4 Wochen Modifiziert nach
Villiger et al., Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7.
ROCHE | CHUGAI Villiger et al., Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7. 18
Adler et al., ACR2015-L1IL-6 Blockade mit Tocilizumab
Proof-of-concept 1,00 Tocilizumab Placebo
RELAPSE FREE SURVIVAL
0,75
0,50
0,25
HR = 0,05 (95% CI = 0,01 to 0,47)
p = 0,008
0,00
• Remission zur Woche 12: 0 50 100 150 200 250 300 350
TIME, days
17 Patienten in der TCZ-Gruppe ggü. 4 in der PBO- Number at risk
Gruppe (85% vs 40%) 20 20 17 17 17 17 17 17
10 7 4 2 2 2 2 2
• Rezidiv-frei bis zur Woche 52:
GC kumulative Dosis
17 Patienten in der TCZ-Gruppe ggü. 2 Patienten in GC dose [g] at time points TCZ Placebo p-value
PBO-Gruppe (85% vs 20%, HR 0.05, P = 0.008) 3 months
3.45 3.66
0.136
(3.31-3.56) (3.45-3.82)
• Kumulative GC-Dosis war signifikant geringer in der 6 months
4.08 5.62
0.043
(3.85-4.61) (4.17-6.70)
TCZ Gruppe nach 6 und 12 Wochen 4.27 9.13
12 months 0.031
(3.91-5.23) (4.50-12.45)
• SAEs kamen häufiger in der PBO Gruppe vor Modifiziert nach
Villiger et al., Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7.
ROCHE | CHUGAI Villiger et al., Lancet. 2016 May 7;387(10031):1921-7. 19
Adler et al., ACR2015-L12b
Tocilizumab
Mode-of-Action
ROCHE | CHUGAI 20IL-6 Blockade
Tocilizumab - MoA
• Akute Phase-Proteine (BSG, CRP) ↓
• Freisetzung Chemokine durch Endothelzellen und glatte
Gefäßmuskelzellen ↓
• Aktivierung B-Zellen, T-Zellen, Makrophagen, Monozyten ↓
• Differenzierung TH17-Zellen ↓
• Differenzierung T-Regs ↑
Kontrolle der Entzündungsreaktion
ROCHE | CHUGAI 21Interleukin-6
CD4+ T-Zell-Differenzierung
STAT1 IFN-γ
IL-12, IFN-γ STAT4 TNF-α Macrophage activation
T-bet
Autoimmunity
Th1 IL-4 IL-17
Th1 Th2 IFN-γ IFN-γ
STAT6 IL-4
IL-4 IL-13
IL-12 Th17 Antibody production
GATA3 IL-5
IFN-γ Th1 by B cells
Th17 IL-4
Th2
IL-6 moduliert die Differenzierung von naiven
Th2 IL-17
STAT3
IL-17A
CD4+ IL-6, TGF-β, IL-21 IL-17F
IL-21
IL-12
Neutrophil activation
RORC2
Autoimmunity
IL-4
Tnaive IL-1β, IL-23
CD4+ T-Zellen zu verschiedene Effektorzelllinien.
IL-22
Treg IL-10
Th17 Th17 IL-17
STAT5 IL-10
TGF-β, IL-2 TGF-β
IL-6 Immune homeostasis
FOXP3
Self-tolerance
• Th1 und Th17 Zellen sind bei der Pathogenese von
IL-10 IL-6, IL-21
Treg IL-10
iTreg
Tfh IL-21
Autoimmunerkrankungen involviert
STAT3 IL-21 B cell help
IL-6, IL-21 IL-4
BCL-6 IL-6 Long-term humoral
immunity
Tfh
• Die Balance zwischen Treg und Th17 Zellen ist IL-6 & TGF-β ↑ Differenzierung zu IL-17-sezernierende Th17-Zellen ↑
wesentlich für die Erhaltung der Selbsttoleranz IL-6
(ohne TGF-β) ↑ Konversion von induzierten (i)Treg in Th17-Zellen. ↑
• Durch den Einfluss von IL-12 und IFN-γ oder IL-4, IL-6 ↓ Bildung von regulatorischen T-Zellen (Treg). ↓
nehmen Th17 Zellen einen Th1- oder Th2-ähnlichen
IL-6 & IL-21 ↑ Differenzierung zu follikulären T-Helferzellen (Tfh). ↑
Phänotyp an.
Modifiziert nach
ROCHE | CHUGAI Schinnerling K et al., Clin Exp Immunol. 2017 Jul;189(1):12-20. Schinnerling K et al., Clin Exp Immunol. 2017 Jul;189(1):12-20. 22IL-6 Blockade – Mode of Action
TOCILIZUMAB & TREG Zellen bei
RZA Patienten
Ein Missverhältnis zwischen CD4+ Th1, Th17 und Treg Zellen ist an
Corticoïdes
• Anti IL-6R
der Pathogenese von RZA beteiligt.1–3 Th17
IL-17
• Patienten mit neu diagnostizierter Erkrankung zeigen Th1- und sIL-6R
CD161
gp130
Th17-Zellinfiltrate in ihren Arterien und eine Expansion dieser
IL-12
IL-23
CML
Zellgruppen im peripheren Blut. 1–3
CD161
CCR7
CCR6
MHC-II
Umgekehrt findet man bei RZA-Patienten eine verminderte Anzahl
Th1 IFN-γ
• CD80/86
an Treg in der peripheren Zirkulation, unabhängig vom Zustand der
CD161
CD83 Treg
Krankheitsaktivität. 2,3
RZA ist assoziiert mit ausgeprägten Abnormalitäten des
peripheren Treg Kompartiments: Modifiziert nach
Samson M & Bonnotte B, Rev Med Interne. 2016 Apr;37(4):264-73.
• Patienten aktiver RZA zeigen ein hypoproliferatives Treg Kompartiment, das
angereichert ist mit IL-17-sezernierenden Treg (IL-17+, CD161+).4
• Im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigen RZA-Treg eine verminderte 1 Deng et al., Circulation. 2010;121:906-915.
Suppressorkapazität.4 2 Samson M et al., Arthritis Rheum. 2012 Nov;64(11):3788-98.
3 Terrier B et al., Arthritis Rheum 2012;64:2001–11.
4 Miyabe C, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:898–905.
ROCHE | CHUGAI 23IL-6 Blockade – Mode of Action
TCZ & TREG Zellen bei RZA Pts. p = 0.04
p = 0.02 p = 0.01
p = 0.01
50
40
% in CD4 Foxp3 cells
30
KI67 CELLS,
Behandlung mit TCZ … 20
• korrigiert die Treg Abnormalitäten, wie sie bei aktiver 10
RZA beobachtet werden, im Gegensatz zur GC- 0
rGCA-TCZ rGCA-CS aGCA HC
Therapie TCZ korrigiert die beeinträchtigte Proliferation der Treg
• Erhöht die Anzahl der aktivierten Treg-Zellen 10 p < 0,01
(CD45RA−Foxp3high) sowie die Marker-Expression 8 p = 0.06 p < 0.01 p < 0.01
% in CD4 Foxp3 cells
für Treg Trafficing (CCR4) und terminale Treg
IL-17 CELLS,
6
Differentiation (CTLA-4). 4
2
TCZ erzielt seine therapeutischen Effekte durch
0
Erhöhung der Proliferation und Aktivierung der Treg, rGCA-TCZ rGCA-CS aGCA HC
sowie durch die Korrektur der pathogenen Treg TCZ reduziert die Expansion der IL-17-produzierenden Treg
Phänotypen. Modifiziert nach
Miyabe C, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:898–905.
ROCHE | CHUGAI Miyabe C, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:898–905. 243a
GiACTA Studie
Generelles,
Baseline Charakteristika,
GC Tapering
ROCHE | CHUGAI 25GiACTA Übersicht
GiACTA:
Pivotale Zulassungsstudie Part 1
52 week double-blind
Part 2
104 week OLE/long-term FU
Week Week
52 156
26 wk pred (n=50)
Open-label
52 wk pred (n=50) QW ACTEMRA if flare
• A Phase III, multicenter, randomized,
26 wk pred + ACTEMRA 162 mg QW
double-blind, placebo-controlled study to (n=100)
assess the efficacy and safety of tocilizumab
26 wk pred + ACTEMRA 162 mg Q2W
in subjects with Giant Cell Arteritis (GCA). (n=50)
Primary Endpoint
Sustained Remission
Unizony et al., Int J Rheumatol. 2013;2013:912562. -> Design
Collinson et al., Int J Rheumatol. 2015;2015:589841 -> GC tapering
Tuckwell et al., Semin Arthritis Rheum. 2017 Apr;46(5):657-664. -> Baseline pred, prednisone; QW, every week; Q2W, every 2 weeks; ACTEMRA,
Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 -> Outcome tocilizumab; wk, weeks.
ROCHE | CHUGAI 26GiACTA Übersicht
Wichtige Endpunkte
Primärer Endpunkt:
• Überlegenheit von TCZ QW + 26-Wochen Prednison-Tapering-Regime vs. 26-Wochen Prednison-
Tapering-Regime hinsichtlich des Erreichens einer anhaltenden Remission
• Remission: Abwesenheit eines Rezidivs + Normalisierung des CRP
• Anhaltende Remission: Induktion der Remission zu Woche 12 und Aufrechterhaltung bis Woche
52; Adhärenz mit GC-Tapering-Regime
Wichtige sekundäre Endpunkte:
• Nicht-Unterlegen dann Überlegenheit von TCZ QW + 26-Wochen Prednison-Tapering-Regime vs.
52-Wochen Prednison-Tapering-Regime hinsichtlich des Erreichens einer anhaltenden Remission
• Zeitspanne bis zu möglichem Rezidiv
• Kumulative GC-Dosis
• Patient reported outcomes (z.B. SF-36)
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 27GiACTA Baseline
Einschlusskriterien
Examples of (A) positive TAB findings and (B) cross-sectional imaging of large-
vessel vasculitis.
Figure 1A
(A) All 3 layers of the blood vessel
wall—adventitia, media, and intima—
are shown. The lumen is also indicated
• Alter ≥ 50 Jahre (blue arrow). The black arrows outline
the lymphoplasmacytic infiltrate in the
adventitia, often the first
• Blutsenkung (BSG) ≥ 50 mm/h histopathologic finding in GCA. The
yellow arrows outline intimal
(oder C-reaktives Protein (CRP) ≥ 2.45 mg/dL, wenn hyperplasia, which is already present
and which can lead ultimately to
BSG nicht verfügbar ist) vascular occlusion (hematoxylin and
eosin stain,magnification 400×).
• Eindeutige kraniale RZA-Symptome oder PMR- Figure 1B
Symptomatik B) Angiogram of the left subclavian
artery shows the subclavian
• Positive Temporalarterienbiopsie (TAB; vgl. Figure 1A) andaxillary arteries. The yellow arrows
indicate several areas of vascular
narrowing in the subclavian artery,
oder Nachweis einer Großgefäßvaskulitis durch which has a long, smooth narrowing
(red arrow); nearly complete occlusion
Angiographie oder cross-sektionaler Bildgebung can be seen in the axillary artery.
These are highly characteristic of GCA.
(Figure 1B) The axillary artery is filled distally by
exuberant collateral circulation. On
• Positive Bildgebung und PMR-Symptomatik wurden in Einklang physical examination, the patient had
a loud bruit in the subclavian artery
mit der aktuelle klinischen Praxis als Einschlusskriterien and an absent radial pulse. 28
aufgenommen
Tuckwell K. et al. Ann Rheum Dis 2015, 74 (suppl 2), 514 (FRI0248)
ROCHE | CHUGAIGiACTA Baseline
Charakteristika der GiACTA
Patientenpopulation 100
80
60
PATIENTS, %
49,4 50,6
40
20
0
• Zum Zeitpunkt der Analyse waren 241 Patienten New-Onset Relapsing
PATIENT SUBTYPE
eingeschlossen
• 119 Patients mit Erstdiagnose Modifiziert nach
Tuckwell et al., Semin Arthritis Rheum. 2017 Apr;46(5):657-664.
• 122 Patienten mit refraktärer RZA
ROCHE | CHUGAI 29GiACTA Baseline – Subgruppen
Patientcharakteristika - Cranial and PMR symptoms at diagnosis.
100 New-Onset GCA (n=119) Relapsing GCA (n=122)
Symptome & Diagnostik 80
PATIENTS, %
60
38,5 40,3 39,3
40 34,5
20,2 17,2
20
0
PMR only Cranial only Both
SYMPTOMS AT DIAGNOSIS
• Kraniale Symptome: new-onset localized headache, scalp TAB and Imaging for diagnosis.
New-Onset GCA (n=119) Relapsing GCA (n=122)
tenderness, temporal artery tenderness, temporal artery decreased 100
pulsation, ischemia-related vision loss, and otherwise unexplained mouth or 80
52,5
PATIENTS, %
60
jaw pain on mastication. 46,2
36,1 34,4
40
• Abklärung der RZA Diagnose zur Baseline durch TAB 20 10,9 6,6
0
und cross-sektionale Bildgebung (MRA, CTA; PET-C) Positive TAB and
positive imaging
Positive TAB and
negative imaging/
Positive imaging and
negative TAB/
imaging not done TAB not done
TAB AND CROSS-SECTIONAL IMAGING RESULTS
Bei Auswertung waren Daten von 6 Patienten mit Erstdiagnose und von 6 Patienten mit refraktärer RZA nicht
vorhanden. Modifiziert nach
Tuckwell et al., Semin Arthritis Rheum. 2017 Apr;46(5):657-664.
ROCHE | CHUGAI Tuckwell et al., Semin Arthritis Rheum. 2017 Apr;46(5):657-664. 30GiACTA Baseline – Subgruppen: Patienten mit Erstdiagnose vs. refraktäre Patienten
Komorbiditäten
50,4
Hypertension
59,0
11,8
Osteoporosis
18,9
Diabetes, 13,5
type 1 or 2a 14,8
9,2
Cataracts
13,1
10,9
Fractures
9,0
6,7
Osteopenia
11,5
6,7
Glaucoma
10,7
0,0 New-Onset GCA (n=119) Relapsing GCA (n=122)
Hypokalemia
4,1
• Komorbiditäten / 0 20 40
PATIENTS, %
60 80 100
Medical History zur Baseline
ROCHE | CHUGAI Modifiziert nach Tuckwell et al., Semin Arthritis Rheum. 2017 Apr;46(5):657-664. 31GiACTA Übersicht
Randomisierung in 4 Gruppen
Week 52 Week 156
26 wk pred (n=50)
Open-label
52 wk pred (n=50) QW ACTEMRA if flare
26 wk pred + ACTEMRA 162 mg QW (n=100)
26 wk pred + ACTEMRA 162 mg Q2W (n=50)
Primary Endpoint
pred, prednisone; QW, every week; Q2W, every 2 weeks; ACTEMRA, tocilizumab; wk, weeks. Sustained Remission
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 32GiACTA Übersicht
Primärer Endpunkt
Week 52
26 wk pred (n=50)
Comparison for Superiority
26 wk pred + ACTEMRA 162 mg QW (n=100)
26 wk pred + ACTEMRA 162 mg Q2W (n=50)
Primary Endpoint
Sustained Remission
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 33GiACTA Übersicht
Wichtigster Sekundärer Endpunkt
Week 52
Comparison for Non-inferiority
then if met,
Comparison for Superiority
52 wk pred (n=50)
26 wk pred + ACTEMRA 162 mg QW (n=100)
26 wk pred + ACTEMRA 162 mg Q2W (n=50)
Primary Endpoint
Sustained Remission
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 34GiACTA Übersicht
Definitionen
Rezidiv/Schub Remission Anhaltende Remission
Wiederauftreten von RZA Abwesenheit eines Remission von Woche 12
Anzeichen und Symptome Rezidivs/Schubs und bis Woche 52
und/oder BSG ≥30 mm/h Normalisierung des CRP Patient muss die im Protokoll definierte
Prednison-Einsparung einhalten
Erhöhung der Prednisondosis
notwendig
CRP, C-reactive protein; GCA, giant cell arteritis; ESR, erythrocyte sedimentation rate.
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 35GiACTA – GC Tapering
Initiale GC Tagesdosis bei Studienstart
New-Onset GCA (n=119) Relapsing GCA (n=122)
• Patienten konnten mit eine Prednison- 50
Tagesdosis zwischen 60 und 20 mg in 40,2
40
die Studie eingeschlossen werden
30
24,4
PATIENTS, %
20,2
20 18 18,5
16,8
Number of patients (n=192) 13,1
60 55
8,4 9
50 10 7,4
36 5,9 5 5,7 4,9
40 33
PATIENTS, n
30 21
18 19 0
20 10
10 20 25 30 35 40 50 60
0 BASELINE PREDNISONE DOSE, mg/day
20 25 30 35 40 50 60
PREDNISONE DOSE, mg/day
ROCHE | CHUGAI Modifiziert nach Collinson et al., Int J Rheumatol. 2015;2015:589841; Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 36GiACTA – GC Tapering Dauer der GC-Therapie während des Screening • Ausgewogen zwischen den Subgruppen ROCHE | CHUGAI Fachinformation RoACTEMRA April 2020 37
GiACTA – GC Tapering
Open label
GC Tapering Regime taper
• Zwei verschieden GC Tapering Regime:
• Kurz: über 26 Wochen
• Lang: über 52 Wochen
• Die Open-Label-Phase ist bei beiden
Regimen gleich; am Ende sind alle Blinded
Patienten für 1 Woche auf 20mg/Tag taper
• Patienten konnten mit eine Prednison-
Tagesdosie zwischen 60 und 20 mg in die
Studie eingeschlossen werden
• Ab 20mg/Tag beginnte die verblindete
GC Einsparung
Collinson et al., Int J Rheumatol. 2015;2015:589841
ROCHE | CHUGAI 38
Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328GiACTA – GC Tapering GC Tapering Regime ROCHE | CHUGAI 39
3b
GiACTA Studie
Resultate
ROCHE | CHUGAI 40GiACTA – Randomisierte Arme
Demographie - Baseline
Characteristic Tocilizumab Tocilizumab Placebo Placebo
qw q2w + 26-Wk Taper + 52-Wk Taper
(N = 100) (N = 50) (N = 50) (N = 51)
Alter [Jahr] 69.5―8.5 69.4―8.2 69.3―8.1 67.8―7.7
Weiblich n (%) 78 (78) 35 (70) 38 (76) 37 (73)
RZA n (%)
Erstdiagnose 47 (47) 26 (52) 23 (46) 23 (45)
Refraktär 53 (53) 24 (48) 27 (54) 28 (55)
Prednison n (%)
Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328
≤30 mg/day 52 (52) 25 (50) 27 (54) 26 (51)
>30 mg/day 48 (48) 25 (50) 23 (46) 25 (49)
Kranksheitsdauer [Tage] 307±564 258±501 365±570 255±436
Kraniale Zeichen & Symptome n (%) 78 (78) 41 (82) 40 (80) 40 (78)
PMR Symptome n (%) 59 (59) 32 (64) 30 (60) 35 (69)
BSG mm/h 24.6±18.7 20.8±18.1 28.8±25.4 24.2±18.2
Diagnose n (%)
Positive TAB 57 (57) 34 (68) 36 (72) 29 (57)
ROCHE | CHUGAI Positive Bildgebung 50 (50) 23 (46) 19 (38) 23 (45) 41GiACTA
Patientendisposition
Randomised
N = 251
PBO + 26-wk taper PBO + 52-wk taper TCZ QW + 26-wk taper TCZ Q2W + 26-wk taper
(PBO + 26) (PBO + 52) (TCZ QW) (TCZ Q2W)
n = 50 n = 51 n = 100 n = 50*
ITT n = 50 ITT n = 51 ITT n = 100 ITT n = 49
Safety n = 50 Safety n = 51 Safety n = 100 Safety n = 49
Withdrawals Withdrawals Withdrawals Withdrawals
n = 6 (12%) n = 5 (9.8%) n = 15 (15%) n = 9 (18.4%)
Safety: n = 2 (4%) Safety: n = 0 (0%) Safety: n = 6 (6%) Safety: n = 3 (6.1%)
Efficacy: n = 2 (4%) Efficacy: n = 2 (3.9%) Efficacy: n = 1 (1%) Efficacy: n = 3 (6.1%)
Other: n = 2 (4%) Other: n = 3 (5.9%) Other: n = 8 (8%) Other: n = 3 (6.1%)
Completed W52 Completed W52 Completed W52 Completed W52
n = 44 (88%) n = 46 (90%) n = 85 (85%) n = 40 (80%)
* 1 patient did not receive TCZ so was excluded from ITT and Safety populations.
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 42GiACTA – Primäre und sekundäre Endpunkte
Anhaltende Remission
100 26 wk pred
Primärer Endpunkt: Überlegenheit
52 wk pred
Patients in Sustained Remission, %
pGiACTA – Sekundäre Endpunkte
Signifikante GC-Einsparung
4000 26 wk pred (n=50)
52 wk pred (n=51)
Cumulative Glucocorticoid Dose, mg
3000
2000
1000
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Time, weeks
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 44GiACTA – Sekundäre Endpunkte
Signifikante GC-Einsparung
4000 26 wk pred (n=50)
52 wk pred (n=51)
26 wk pred + ACTEMRA QW (n=100)
Cumulative Glucocorticoid Dose, mg
3000 26 wk pred + ACTEMRA Q2W (n=49)
2000
Zone where 26-
1000 week
prednisone
taper reaches
0 mg/day
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Time, weeks
* The graph presents median cumulative steroid dose by visit; the table presents the median cumulative steroid dose across all visits.
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 45GiACTA – Sekundäre Endpunkte
Signifikante GC-Einsparung
PBO + 26 PBO + 52 TCZ QW TCZ Q2W
(n = 50) (n = 51) (n = 100) (n = 49)
Cumulative Dose (mg)
Mean 3765 4199 2097 2447
Median* 3296 3817 1862 1862
SD 2022 2291 1248 1827
Min-Max 932-9777 822-10697 630-6602 295-9912
P value (comparison to PBO + 26) < 0.001 < 0.001
P value (comparison to PBO + 52) < 0.001 < 0.001
* The graph presents median cumulative steroid dose by visit; the table presents the median cumulative steroid dose across all visits.
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 46GiACTA – Sekundäre Endpunkte
Zeit bis zum ersten Rezidiv (nach klinischer Remission)
100
Patients Without GCA Flare, %
80
60
40
26 wk pred (n=50)
52 wk pred (n=51) Zone where
20 26 wk pred + ACTEMRA QW (n=100) 26-week
prednisone
26 wk pred + ACTEMRA Q2W (n=49) taper reaches
Censored 0 mg/day
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Time, weeks
Patients who never achieved remission were considered to have experienced flare at week 0.
Patients who withdrew from the trial before week 52 were censored at the time of withdrawal.
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 47GiACTA – Sekundäre Endpunkte
Risiko für ein Rezidiv/Schub
1,0
0,9 Risiko für ein Rezidiv/Schub (im Vgl zu PBO+26)
0,8 Risiko für ein Rezidiv/Schub (im Vgl zu PBO+52)
Hazard Ratio [HR]
0,7 P=0.032
0,6 pGiACTA – Subgruppenanalyse: Patienten mit Erstdiagnose vs. refraktäre Patienten
Anhaltende Remission
Patients With New-Onset GCA Patients With Relapsing GCA
100
% of patients in sustained remission
PBO+26 PBO+52 TCZ QW TCZ Q2W
80
59,6 57,7
60 52,8
47,8
40
21,7 21,7
20 14,3
7,4
0
n= 23 23 47 26 n= 27 28 53 23
• Robuste Wirksamkeit bei Patienten mit RZA Erstdiagnose und Patienten mit refraktärer RZA
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 49GiACTA – Subgruppenanalyse: Patienten mit Erstdiagnose vs. refraktäre Patienten
Zeit bis zum ersten Rezidiv
Patients With New-Onset GCA Patients With Relapsing GCA
100 100
Patients Without GCA Flare, %
Patients Without GCA Flare, %
80 80
60 60
40 40
26 wk pred (n=23) 26 wk pred (n=27)
52 wk pred (n=23) 52 wk pred (n=28)
20 26 wk pred + ACTEMRA QW (n=47) 20 26 wk pred + ACTEMRA QW (n=53)
26 wk pred + ACTEMRA Q2W (n=26) 26 wk pred + ACTEMRA Q2W (n=23)
Censored Censored
0 0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Time, weeks Time, weeks
Patienten mit refraktärer RZA zur BL haben ein geringeres Rezidivrisiko,
wenn sie mit TCZ qw behandelte wurden, aber nicht mit TCZ q2w
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 50GiACTA: Sicherheit
Gruppenübergreifend vergleichbares Sicherheitsprofil
PBO + 26 PBO + 52 TCZ QW TCZ Q2W
• Keine Todesfälle
(N=50) (N=51) (N=100) (N=49)
• Keine Fälle
Patienten mit
gastrointestinaler 48 (96.0%) 47 (92.2%) 98 (98.0%) 47 (95.9%)
mind. einem UE
Perforationen
Gesamtzahl an
• Höhere SAE Rate in UEs
470 486 810 432
PBO-Gruppen könnte Gesamtzahl an
0 0 0 0
GC-Toxizität bzw. Todesfällen
inadequate RZA- Patienten mit
mind. einem 11 (22.0%) 13 (25.5%) 15 (15.0%) 7 (14.3%)
Kontrolle darstellen SUE
ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 51GiACTA: Sicherheit
Serious infections
Serious Infections PBO + 26 PBO + 52 TCZ QW TCZ Q2W
(n = 50) (n = 51) (n = 100) (n = 49)
Total patients with at least one event 2 (4.0%) 6 (11.8%) 7 (7.0%) 2 (4.1%)
Total number of events 2 6 9 2
Total patients with at least one event (%)
Gastroenteritis 0 2 (3.9%) 1 (1.0%) 0
Herpes zoster 0 2 (3.9%) 1 (1.0%) 0
Genital herpes zoster 0 1 (2.0%) 0 0
Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328
Cellulitis 0 0 1 (1.0%) 1 (2.0%)
Pneumonia 1 (2.0%) 0 1 (1.0%) 0
Cholangitis infective 0 0 0 1 (2.0%)
Chronic sinusitis 0 0 1 (1.0%) 0
Erysipelas 1 (2.0%) 0 0 0
• Mehr schwere Infektionen Pneumonia haemophilus 0 0 1 (1.0%) 0
in der TCZ QW Gruppe: Pyelonephritis 0 0 1 (1.0%)* 0
3 Ereignisse bei einem Respiratory tract infection 0 1 (2.0%) 0 0
Patient Urinary tract infection 0 0 1 (1.0%)* 0
Urosepsis 0 0 1 (1.0%)* 0
ROCHE | CHUGAI 52
* TCZ QW – all 3 events occurred in the same patient (10544) with a history of UTIs and urinary disorders.GiACTA - Sicherheit Keine neuen Sicherheitsrisiken beobachtet • Keine Todesfälle • Keine Fälle gastrointestinaler Perforationen • Zwei Malignomfälle (beide in den Prednisolon-Mono Gruppen) ROCHE | CHUGAI Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328 53
GiACTA Zusammenfassung Was ändert sich durch RoACTEMRA®? • RoACTEMRA® bietet endlich eine neue Option in der Therapie der RZA! • RoACTEMRA® hat erlaubt eine anhaltende Krankheitskontrolle! • RoACTEMRA® hat einen starken steroidsparenden Effekt! • Die Ära der alternativlosen GC-Monotherapie ist zu Ende! ROCHE | CHUGAI 54
4
RoACTEMRA®
Zulassung zur
Behandlung der RZA
ROCHE | CHUGAI 55RoACTEMRA®
IL-6 Blockade als effektive RZA-
Therapieoption
• Der monoklonale Tocilizumab blockiert den Interleukin (IL-)6-Rezeptor und
hemmt damit die Wirkung von IL-6, das eine zentrale Rolle in der
Pathogenese der Riesenzellarteriitis spielt
• Die GiACTA Studie (bislang größte Studie in der RZA) zeigte, dass durch
Toclizumab …
• eine Remission und schubfreie Krankheitskontrolle möglich ist1
• der Glukokortikoid-Bedarf minimiert werden kann1
• Auf Basis der GiACTA Daten ist RoACTEMRA® (Tocilizumab) zur Behandlung
der RZA bei Erwachsenen zugelassen.1,2
TOCILIZUMAB ERMÖGLICHT EFFIZIENTE KRANKHEITSKONTROLLE
TOCILIZUMAB SENKT SIGNIFIKANT DEN GC-BEDARF
ROCHE | CHUGAI 1 Stone et al., N Engl J Med 2017 Jul 27;377(4):317-328; 2 Fachinformation RoACTEMRA Sept. 2017 56RoACTEMRA® Indikation:
EMA - Zulassung für die • „RoActemra ist indiziert für die Behandlung der
Riesenzellarteriitis (RZA) bei Erwachsenen.”
Behandlung von RZA Dosierung:
• Die empfohlene Dosierung beträgt 162 mg subkutan
einmal wöchentlich in Kombination mit einer
Ausschleichtherapie der Glucocorticoide.
• RoActemra kann nach Absetzen der Glucocorticoide als
Monotherapie angewendet werden.
• RoActemra Monotherapie sollte nicht zur Behandlung
akuter Rezidive angewendet werden (siehe Abschnitt
4.4).
• Nach der Zulassung durch die FDA im Mai 2017 ist
RoACTEMRA® seit September 2017 in Europa und • Aufgrund der chronischen Natur der RZA sollte eine
Behandlung über 52 Wochen hinaus anhand der
Deutschland zugelassen.
Krankheitsaktivität, der Erwägung des Arztes und der
RoActemra ist die erste zugelassene Entscheidung des Patienten beurteilt werden.
• Dosisanpassungen aufgrund von
Therapie zur Behandlung von RZA in Laborwertveränderungen.
Europa – seit mehr als 50 Jahren.
Fachinformation RoACTEMRA Sept. 2017
ROCHE | CHUGAI 57VIELEN DANK
Überblick
LISTE DER ABKÜRZUNGEN
ABKÜRZ. DEFINITION ABKÜRZ. DEFINITION
ACR American College of Rheumatology (US- MRA Magnetresonanzangiographie
amerikanischer Rheumatologen-
Fachverband)
AION Anteriore ischämische Optikusneuropathie PCA Arteria ciliaris posterior
CRP C-reaktives Protein PCP Hausarzt
KS Kortikosteroid PET Positronenemissionstomographie
ESR Blutsenkungsgeschwindigkeit PMR Polymyalgia rheumatica
(Erythrozytensedimentationsrate)
RZA Riesenzellarteriitis TAB Temporalarterienbiopsie
GP Allgemeinarzt
ROCHE | CHUGAI 59Sie können auch lesen
