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Kosteneffektiver Dosisreduktions-Algorithmus bei Patienten mit
rheumatoider Arthritis: Kombination von Multibiomarker Disease Activity
Score und Autoantikörper-Status
Medizinische Klinik 3, Klinik für Immunologie und Rheumatologie
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Melanie Hagen
Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander
Universität Erlangen-Nürnberg
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath
Gutachter: Prof. Dr. Georg Schett
Gutachter: Prof. Dr. Bernhard Manger
Tag der mündlichen Prüfung: 28. Juli 2020
Inhaltsverzeichnis 1. Deutsche Zusammenfassung der Publikationsdissertation 1 2. Einordnung der Publikationsdissertation in den fachwissenschaftlichen Kontext 3 2.1. Rheumatologie – von Hippokrates bis heute 3 2.2. Pathogenese der rheumatoiden Arthritis und die Bedeutung von Biomarkern 5 2.3. Therapieoptionen der rheumatoiden Arthritis – von Gold zu „treat to target“ 9 2.4. Leitlinien und Entstehung der RETRO-Studie 11 2.5. Ökonomische Aspekte in der Rheumatologie 14 3. Literaturnachweis 16 4. Originalpublikation 5. Abkürzungsverzeichnis 20 6. Bildernachweis 22 7. Publikationsliste 23
1. Deutsche Zusammenfassung der Publikationsdissertation
Kosteneffektiver Dosisreduktions-Algorithmus bei Patienten mit rheumatoider Arthritis:
Kombination von Multibiomarker Disease Activity Score und Autoantikörper-Status
Einführung:
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste rheumatologische Erkrankung, mit einer
Prävalenz von etwa 1% weltweit. Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch, entzündliche
Autoimmunerkrankung mit progressivem Charakter, welche zu fortschreitender
Funktionseinschränkung, systemischen Komplikationen, verkürzter Lebensdauer und
erhöhten Sozioökonomischen Kosten führen kann. Klinische Remission stellt das wichtigste
Therapieziel bei Patienten mit rheumatoider Arthritis dar. Durch die Entwicklung und den
ubiquitären Einsatz hochpotenter disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD), erreicht
inzwischen etwa die Hälfte aller behandelten Patienten den Remissions-Status, was die Frage
nach Reduktion oder gar Absetzen der RA-Medikation, sowie geeigneten Prädiktoren
aufwirft.
Studienziel:
Analyse des Effektes eines Risikostratifizierten DMARD-Dosisreduktions-Algorithmus
basierend auf Multibiomarker Disease Activity-Score (MBDA) und Anti-citrullinierten
Protein-Antikörpern (ACPA) auf die direkten Behandlungskosten in Patienten mit einer
rheumatoiden Arthritis in anhaltender klinischer Remission.
Methoden:
Diese Studie war eine post-hoc retrospektive Analyse der direkten Behandlungskosten bei
Patienten mit RA in anhaltender klinischer Remission, die gemäß dem Studienprotokoll der
prospektiven randomisiert kontrollierten RETRO-Studie ihre DMARD-Medikation reduziert
oder abgesetzt haben. MBDA Scores und ACPA-Status wurden in den Baseline-Proben bei
Patienten bestimmt, die entweder die Dosis unverändert eingenommen haben (Arm1), die
Dosis um 50% reduziert haben (Arm 2), oder nach einer 6-Monatigen Dosisreduktion die
Medikation abgesetzt haben (Arm 3). Die Studienteilnehmer wurden über ein Jahr in 12-
Wöchigen Abständen beobachtet, wobei die Erhalt der klinischen Remission Primärziel war.
Die Krankheitsaktivität wurde mittels dem Disease Activity Score (DAS) evaluiert, wobei
Remission mit einem Wert
definiert. Die direkten Behandlungskosten wurden zu jeder Visite erhoben. MBDA und ACPA wurden dann als Prädiktoren für einen Risikostratifizierten DMARD-Dosisreduktions- Algorithmus genutzt. Ergebnisse: Die Daten von 146 RA-Patienten wurden ausgewertet. Patienten mit einem niedrigen (negativen) MBDA-Score (
2. Einordnung der Publikationsdissertation in den fachwissenschaftlichen Kontext
2.1. Rheumatologie – von Hippokrates bis heute
Reo, griechisch für „Ich laufe, fließe“.
Erkrankungen mit einem fließenden Charakter – das war die historische Grundlage für den
Terminus „Rheumatismus“ (1).
Beschreibungen von rheumatologischen Erkrankungen erscheinen durch die ganze
Menschheitsgeschichte. Hippokrates (460-377 v. Chr.) berichtete von einer Entzündung
seines Zehengelenkes und unterschied sogar zwischen „eitrig entstehender“ und „einfacher“
Arthritis und war Mitbegründer der Humoralpathologie (2). Der Terminus „Rheumatismus“
wurde weiter in der Schrift „Die große Wunderarzney“ von Paracelcus (1494-1541) geprägt,
die er 1536 in Ulm schrieb. Zu dieser Zeit war die Humoralpathologie nach wie vor ein
Dogma der Medizin. Auch Guillane de Baillous (1538-1616) schreibt in seinem Werk „Liber
de Rheumatismo et Pleuritide dorsali“ von der Idee, dass kalter Schleim vom Gehirn in die
Extremitäten fließt und dort Schmerzen verursacht (3).
Christopher Columbus (1451-1506) soll an einem Reiter-Syndrom gelitten haben. Ein
Schiffsarzt, der Columbus auf seiner Expedition in die Karibik (1492-1496) begleitete,
berichtete von einer Arthritis und eine begleitende opthalmologische Erkrankung (4). 1683
beschrieb Thomas Sydenham (1624-1689) in seinen „Observationes medicae“ Rheumatismus
als „eine Entzündung des Blutes“ (5). 1859 definierte der Londoner Arzt Sir Alfred Baring
Garrod erstmals den Begriff rheumatoide Arthritis. Weiterhin erkannte er, dass Patienten, die
an einer Gicht litten, einen erhöhten Harnsäurespiegel im Blut aufwiesen. In der zweiten
Hälfte des 19. Jahrhunderts und Anfang des 20. Jahrhunderts entwickelte sich das
anatomische, klinische, pathologische und therapeutische Wissen über rheumatologische
Erkrankungen enorm. 1948 entdeckte Erik Waaler den Rheumafaktor, als er das Serum eines
Syphilispatienten untersuchte, der auch an einer chronischen Polyarthritis litt (6). Die
diagnostische Bedeutung des Rheumafaktors wurde 1948 von Harry M. Rose und Charles
Ragan in New York bestätigt (7).
3Abbildung 1: Rheumatologie in der Kunst. Links: „Madonna mit dem Kanoniker Georg
van der Paele“ von Jan van Eyck (1436). Es wird vermutet, dass Georg (Joris) van der Paele
an einer Arteriitis temporalis litt. Mitte: Portrait von Raoul Dufy (1877-1953), der an einer
rheumatoiden Arthritis erkrankt war. Rechts: Fotografie von Pierre-Auguste Renoir (1841-
1919), der ebenfalls an einer rheumatoiden Arthritis erkrankt war und seine Maltechnik im
Verlauf daran anpasste.
Heutzutage umfasst die Rheumatologie etwa 100 verschiedene Erkrankungen. Die
rheumatoide Arthritis ist dabei die häufigste rheumatologische Erkrankung, mit einer
Prävalenz von etwa 1% weltweit. Die rheumatoide Arthritis ist eine chronisch, entzündliche
Autoimmunerkrankung mit progressivem Charakter, welche zu fortschreitender
Funktionseinschränkung, systemischen Komplikationen, verkürzter Lebensdauer und
erhöhten Sozioökonomischen Kosten führen kann (8).
42.2. Pathogenese der rheumatoiden Arthritis und die Bedeutung von Biomarkern
Das Verständnis der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis hat sich in den letzten
Jahrzehnten enorm entwickelt. War der Pathomechanismus zu Zeiten der Humoralpathologie
noch ein eitriger Saft, der durch den Körper fließt, wissen wir heute, dass die RA durch eine
Synovialentzündung und synoviale Hyperplasie, Autoantikörperentwicklung, Knorpel- und
Knochenschäden und letztendlich auch durch systemische Manifestationen wie
kardiovaskuläre, pulmonale und psychische Begleiterkrankungen charakterisiert ist.
Es ist gelungen ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Faktoren zu identifizieren, welche
für die RA-Manifestationen verantwortlich sind. So wird die Entstehung der RA als
multifaktorieller Prozess verstanden, an dem genetische, immunpathologische und
Umweltfaktoren beteiligt sind. Die genetische Ausstattung hat beispielsweise Einfluss auf die
T-Zell-Aktivierung und Aktivierung des NF-κB-Signalweges (9). Als bekanntester Vertreter
möglich involvierter Gene sei hier das Humane Leukozyten-Antigen-DRB1 (shared epitope)
genannt, welches in der MHC-Molekül basierten Antigen-Präsentation und somit der Peptid-
Aktivierung und T-Zell-Entwicklung und schließlich Autoimmunprozessen beteiligt ist (10).
Neben T-Zellen sind auch B-Zellen, Neutrophile und Mastzellen für die Entzündungsgenese
verantwortlich. Die inter- und intrazelluläre Kommunikation wird durch diverse Zytokine,
Wachstums- und Differenzierungsfaktoren und intrazelluläre Moleküle und
Transkriptionsfaktoren bestimmt (11). Neueste Publikationen konnten zeigen, dass auch
Makrophagen eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der RA haben. So genannte
CX3CR1+ Makrophagen sind Gewebsmakrophagen, die in der Synovia ansässig sind und so
eine immunologische Barriere bilden und das Gelenk schützen. Anders als Makrophagen, die
von Monozyten abstammen und entzündliche Reaktionen pro-aktiv mitsteuern, scheinen diese
Gewebsmakrophagen das Gelenk bei Entzündungsreaktionen durch die Bildung von
Epithelähnlichen tight junctions zu schützen (12). Tabelle 1 zeigt eine Übersicht über die
bisher bekannten Schlüsselmoleküle.
5Tabelle 1. Schlüsselmoleküle in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis
Molekül Funktion in der RA-Pathogenese
Zytokine
TNF-! Aktiviert Leukozyten, Endothelzellen, Synovialfibroblasten;
induziert Zytokine, Chemokine, Adhäsionsmoleküle und
Matrixenzyme; supprimiert T-Zell-Funktionen; Aktivierung von
Osteoklasten und Resorption von Knorpel und Knochen;
reguliert metabolische und kognitive Dysfunktion
Interleukin- 1 α und 1β Aktiviert Leukozyten, Endothelzellen, Synvialfibroblasten;
induziert Produktion von Matrixenzymen durch Chondrozyten;
Osteoklastenaktivierung; induziert Fieber; steigert den
Glucosemetabolismus; reduziert kognitive Funktionen
Interleukin-6 Aktiviert Leukozyten und Osteoklasten; Beteiligung an der B-
Zell-Differenzierung; reguliert den Lipidstoffwechsel, Akute-
Phase-Antwort und chronische Anämie; Anteil an der
Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse Dysfunktion
und Fatigue
Interleukin-7 und 15 Induziert T-Zell und Natural-Killer-Zell-Aktivierung; blockiert
Apoptosis und unterstützt T-Zell-Makrophagen-Interaktionen
Interleukin-17A und 17F Synergistischer Effekt bei der Aktivierung von
Synovialfibroblsten, Chondrozyten und Osteoklasten
Interleukin-18 Aktivierung von Th1-Zellen, Neutrophilen und Natural-Killer-
Zellen
Interleukin-21 Aktivierung von Th17-Zellen und B-Zell-Subtypen
Interleukin-23 Vermehrt Th17-Zellen
Interleukin-32 Aktiviert Zytokinproduktion und Osteoklastendifferenzierung
Interleukin-33 Aktiviert Mastzellen und Neutrophile
Wachstums und
Differenzierungsfaktoren
BLyS und APRIL Aktiviert B-Zellen und Antikörperproduktion
GM-CSF und M-CSF Differenzierung von Granulozyten und Myeloid-stammenden
Zellen im Knochenmark und der Synovia
RANKL Beeinflusst ausreifen und Aktivierung von Osteoklasten
Intrazelluläre
Signalmoleküle und
Transkriptionsfaktoren
JAK Tyrosinkinase; Beeinflusst Zytokin-vermitteltes ausreifen von
Leukozyten und Aktivierung, Zytokinproduktion und
Immunglobulinproduktion
Syk Tyrosinkinase; reguliert Immunkomplex-vermittelte und
Antigen-vermittelte B-und T-Zell-Aktivierung
P13K Induziert Zellproliferation und Zellüberleben
BTK Aktivierung von B-Zellen, Makrophagen, Mastzellen und
Neutrophilen
NF-κB Einfluss auf Entzündungssignale und Zellüberleben
Die genetische Ausstattung bestimmt weiterhin die Entstehung von Autoantikörpern. Neben
dem bereits 1948 von Waaler entdeckten Rheumafaktor ist die Entstehung von Anti-
citrullinierten Protein-Antikörpern (ACPA) ein diagnostischer und prognostischer Marker der
RA. Die Citrullinierung von Proteinen ist normalerweise ein physiologischer enzymatisch
geregelter Prozess, bei dem durch Desaminierung die Aminosäure Arginin durch Citrullin
ersetzt wird. Dieser Prozess hat eine veränderte Proteinstruktur zur Folge. Diese veränderten
eigentlich körpereigenen Proteine werden dann durch das Immunsystem als körperfremdes
6Protein erkannt und es beginnt die Bildung von Autoantikörpern. Patienten mit dem Nachweis
von ACPA-Antikörpern haben eine schlechtere Prognose des Krankheitsprogresses als
Patienten ohne ACPA-Antikörper (13). Weitere potentielle Biomarker denen inzwischen eine
diagnostische und prognostische Rolle zugeschrieben werden sind Antikörper gegen
Mutiertes Citrulliniertes Vimentin (Anti-MCV), 14-3-3 Protein-eta, Knorpel-Matrix
Protein (COMP) und Calprotectin (14). Allerdings bedarf es hier noch weiterer Forschung um
den Nutzen im klinischen Alltag zu validieren. Eine weitere Säule der RA-Pathogenese
stellen Umweltfaktoren dar. Gen-Umweltfaktoren-Studien zeigten, dass Nikotinkonsum und
anderer pulmonaler Stress bei Patienten mit HLA-DR4-Positivität das Risiko der Entstehung
von ACPA-Antikörpern und der Entstehung einer RA erhöhten (15). Auch Infektionen stellen
mögliche Trigger der RA-Manifestation dar. Die Formation von Immunkomplexen während
einer Infektion (z.B. Epstein-Barr Virus, Cytomegalie Virus, Escherichia coli) könnte die
Entstehung des Rheumafaktors begünstigen (16). Neben pathogenen Keimen wird heute dem
gastrointestinalen Mikrobiom eine Rolle bei der Entwicklung von Autoimmunität
zugeschrieben (17). Die Entstehung der RA scheint außerdem von Lebensumständen und
psychologischem Stress beeinflusst zu sein. Tiermodelle konnten eine Assoziation zwischen
der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und der Entstehung von Zytokinen
zeigen (18). Ein weiterer Risikofaktor stellt das weibliche Geschlecht dar. Das
Geschlechterverhältnis Frauen zu Männern beträgt bei der RA etwa 3:1 (19).
Neben der Rolle von Biomarkern bei der Pathogenese der RA, wächst ihre Bedeutung bei der
Evaluation der Krankheitsaktivität und dem Therapieansprechen. Goldstandard sind bisher
vor allem klinische Werkzeuge wie der Disease Activity Score 28 (DAS28). Der DAS28
errechnet sich durch die Kombination aus der Evaluation 28 druckschmerzhafter und
geschwollener Gelenke, Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) oder C-reaktives-Protein-Wert
(CRP), sowie globaler Einschätzung der Krankheitsaktivität durch den Patienten. Werte 3,2 eine moderate bis hohe
Krankheitsaktivität (20). Der Multibiomarker Disease Activity Test (MBDA) stellt einen
neuen objektiv messbaren Test dar, der mit der Krankheitsaktivität korreliert. Der MBDA
umfasst 12 Serum Biomarker, die am Pathomechanismus der RA beteiligt sind: Interleukin-6,
Tumornekrose Faktor- α, Vaskuläres Adhesionsmelokül 1, Epidermaler Wachstumsfaktor,
vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A, YKL-40, Matrix Metalloproteinase 1 und 3,
CRP, Serum Amyloid A, Leptin und Resistin (21). Die Konzentrationen dieser
Entzündungsmarker werden mittels Immunoassays im Serum der Patienten bestimmt.
Mithilfe der Messergebnisse wurde ein Krankheitsaktivitäts-Score zwischen 1 und 100
7entwickelt, wobei 44 Einheiten als hohe Krankheitsaktivität. Rech et al konnten zeigen, dass mit
steigendem MBDA-Score und ACPA-Positivität das Risiko eines Schubes der
Grunderkrankung bei RA-Patienten in klinischer Remission erhöht ist (22). In den USA ist
der MBDA-Test als Vectra DA ® für Rheumatologen kommerziell erhältlich (23).
82.3. Therapieoptionen der rheumatoiden Arthritis – von Gold zu „treat to target“
1932 veröffentlichte Jaques Forestier seine Arbeit zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis
mit Goldsalzen im Lancet-Journal. Seine Arbeit beruhte auf seinen Beobachtungen, die er an
15 RA-Patienten gemacht hatte. Elf Frauen und vier Männer nahmen an seiner Therapiestudie
teil, bei der die Patienten mehrfach 250mg Gold Thiopropanol Natriumsulfonat als
intramuskuläre Injektion erhielten. Fünf seiner Probanden zeigten ein „exzellentes“
Ansprechen, fünf eine „große“ Verbesserung, zwei nur ein minimales Ansprechen. Laut
Aufzeichnungen hatte sich kein Patient verschlechtert. Das Ansprechen definierte Forestier
durch Rückgang der klinischen Synovialschwellung, des Schmerzes und der Steifigkeit.
Außerdem hatte sich die Schlafqualität der Patienten verbessert und sie brauchten weniger
Schmerzmittel wie Aspirin (24). Diese Ergebnisse waren ein Meilenstein in der Behandlung
der RA und so stellte die Behandlung mit Gold Jahrzehnte eine wichtige Therapieoption dar.
Neben seiner bedeutenden Forschung an rheumatologischen Erkrankungen war Forestier
Mitglied des französischen Rugbykaders und gewann 1920 die Olympische Silbermedaille
(25).
Ein weiterer Meilenstein folgte 1949 als Glukokortikoide Einzug in die RA-Behandlung
hielten und in den Folgejahren weitere Substanzen wie Sulfasalazin. Da man erstmals
überzeugt war, dass man mit diesen Substanzen nicht nur Symptomlindernd behandelte
sondern auch die Krankheitsaktivität beeinflussen konnte, nannte man diese Substanzgruppe
„Disease Modifying Drugs“ (DMARD) (26). Doch das Ansprechen zeigte sich nur bei einem
Teil der Patienten und mit der Entwicklung von objektiven Evaluationsmethoden, z.B.
radiografische Untersuchungen, wurde deutlich, dass diese Substanzen den
Krankheitsprogress nicht stoppen konnten. Nach Gold und Glukokortikoiden dauerte es fast
40 Jahre bis Methotrexat die Zulassung zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis erhielt
und zum Goldstandard der konventionellen DMARD-Therapie (cDMARD) wurde.
Das bessere Verständnis des Pathomechanismus und die Entdeckung von Schlüsselmolekülen
der RA haben zu einem Quantensprung der Therapieoptionen geführt, sodass die neue
Maxime der RA-Therapie nicht nur „Disease modyfing“ hieß, sondern auch „treat to target“.
Ende der 1990er Jahre erhielten die ersten zielgerichteten Wirkstoffe, die aus monoklonalen
Antikörpern gegen TNF- α und deren Rezeptoren bestanden, ihre Zulassung. Erstmals konnte
nicht nur die Verbesserung der klinischen Krankheitsaktivität beeinflusst werden, sondern
auch eine Verbesserung der strukturellen Gelenkschäden (27). TNF- α -Inhibitoren werden als
9Monotherapie oder Kombinationstherapie eingesetzt. In den folgenden Jahren erhielten auch
andere zielgerichtete Wirkstoffe ihre Zulassung: Anakinra, ein löslicher Interleukin-1-
Rezeptor Antagonist, Abatacept, ein Fusionsprotein, welches die T-Zell-Aktivierung hemmt,
Rituximab, ein CD20-B-Zell Inhibitor und Tocilizumab, ein Interleukin-6-Rezeptor Inhibitor
(28). Diese neue Wirkstoffgruppe wurde aufgrund ihrer biotechnologischen Herstellung und
ihrer Ähnlichkeit zu körpereigenen Molekülen „Biologika“ (bDMARD) genannt. Das neueste
Zielmolekül stellt die Januskinase dar, eine zytoplasmatische Tyrosinkinase, welche mit
Zytokin-Rezeptoren und dem JAK/STAT-Entzündungsweg assoziiert ist. Tofacitinib und
Baricitinib beeinflussen den Entzündungsprozess auf intrazellulärer Ebene und werden somit
als „small molecules“ bezeichnet (29). JAK-Inhibitoren zählen aufgrund ihrer Struktur und
Herstellung nicht zu den Biologika sondern zu den zielgerichteten synthetischen DMARD
(tsDMARD). Tabelle 2 gibt einen Überblick über die bisher in Europa zugelassenen
zielgerichteten Wirkstoffe.
Tabelle 2. In Europa zugelassene zielgerichtete RA-Therapien (ohne Biosimilars)
Wirkstoff Zielmolekül
Abatacept CD80 und CD86-Rezeptor Antigen-präsentierender
Zellen
Adalimumab TNF-α
Anakinra Interleukin-1-Rezeptor
Baricitnib JAK 1 und 2
Certolizumab pegol TNF-α
Etanercept TNF-α-Rezeptor
Golimumab TNF-α
Infliximab TNF-α
Sarilumab Interleukin-6-Rezeptor
Tocilizumab Interleukin-6-Rezeptor
Tofacitinib JAK 1 und 3
Rituximab CD20-B-Zellen
102.4. Leitlinien und Entstehung der RETRO-Studie
Weit vor Entdeckung der zielgerichteten Therapien formierten sich in Deutschland, Europa
und Amerika Fachgesellschaften für Rheumatologie. 1927 wurde die Deutsche Gesellschaft
für Rheumatologie (DGRh) in Berlin gegründet, 1934 das American College of
Rheumatology (ACR) in Atlanta, USA, und 1947 die European League against Rheumatism
(EULAR) in Zürich, Schweiz, alle mit dem Ziel Forschung und klinisches Arbeiten in der
Rheumatologie weiterzuentwickeln. Dazu gehört unter anderem die Entwicklung von
Leitlinien.
In den neuesten europäischen Leitlinien zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis der
EULAR von 2016 wurden neben vier generellen Behandlungszielen zwölf Empfehlungen zur
Behandlung der RA formuliert. Oberstes Therapieziel bei der Behandlung der rheumatoiden
Arthritis stellt die Remission der Erkrankung dar, wenn dies nicht gelingt zumindest eine
niedrige Krankheitsaktivität (30). Unter Remission versteht man einen Stillstand der
Erkrankung. Dieses Konzept der Krankheitskontrolle ist bereits im Behandlungsmanagement
anderer Erkrankungen wie Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, HIV-Infektionen und
bestimmten Krebserkrankungen bekannt. Bei der RA kann die Remission in drei verschiedene
Qualitäten unterteilt werden: Immunologische Remission bedeutet dabei die Serokonversion
von Autoantikörpern (I), Bildgebende/Serologische Remission beinhaltet die objektive
Abwesenheit von Entzündung oder Biomarkern (II), Klinische Remission umfasst dabei das
Fehlen klinischer Symptome wie Druckschmerzhaftigkeit oder Gelenkschwellung (s.
Abbildung 2) (31). Die klinische Remission stellt die bisher am besten untersuchteste
Remissionsform und im klinischen Alltag am meisten genutzte dar. Die klinische Remission
zeichnet sich durch das Fehlen, oder wenigstens Vorliegen nur weniger Symptome aus.
Evaluiert werden Gelenkstatus (druckschmerzhaft/geschwollen), Laborparameter wie
Blutsenkungsgeschindigkeit (BSG) oder C-reaktives Protein (CRP) und die globale
Krankheitsaktivität, beurteilt durch den Patienten und den behandelnden Arzt.
Evaluationswerkzeuge sind dabei der bereits erwähnte Disease Activity Score (DAS), der
Simplified Disease Activity Index (SDAI), Clinical Disease Activity Index (CDAI) oder die
stringenteren ACR/EULAR-Remissionskriterien. In klinischen Studien ist der DAS28 der am
häufigsten genutzte Score. In den EULAR-Leitlinien von 2016 wird allerdings die Nutzung
von SDAI und CDAI empfohlen, da diese eine hohe Korrelation mit dem radiologischen
Nachweis, beziehungsweise Fehlen von subklinischer Inflammation oder progressivem
11Gelenkschaden aufweisen (30). Der DAS28 hingegen weise durch die Einbeziehung von CRP
und BSG falsch hohe Werte der Krankheitsaktivität auf, wenn der Patient z.B. zusätzlich eine
Infektion erleidet, und falsch niedrige Werte im Falle einer Therapie, die den Interleukin 6-
Entzündungsweg beeinflussen (32).
Hohe Krankheitsaktivität
Moderate Krankheitsaktivität
Niedrige Krankheitsaktivität
Remission
IR KR
B/SR
Immunologische Klinische
Remission Remission
Bildgebende/
Serologische
Remission
Abbildung 2: Die verschiedenen Qualitäten der Remission. Durch die heutigen Therapien
ist die Remission ein realistisches Therapieziel geworden. (Modifiziert nach Schett et al.)
Mit der Weiterentwicklung von zielgerichteten Therapien gelingt der Remissionsstatus bei
etwa 40-50% der RA-Patienten (33). Doch nur zwei der zwölf EULAR-Empfehlungen
beziehen sich auf die Therapiestrategien bei Patienten in Remission. So ist zwar eine
Reduktion bei Patienten in „anhaltender Remission“ empfohlen, was dabei anhaltende
Remission bedeutet oder wie die Dosis reduziert werden soll, ist bisher wage definiert und
beruht auf wenigen Daten. Weiterhin stellen Dosisreduktion und Prädiktoren für das
Ansprechen einer Therapie und einer erfolgreichen Dosisreduktion Forschungsziele der
EULAR dar.
12Um Antworten auf diese formulierten Forschungsziele zu erhalten, entwickelten diverse
Arbeitsgruppen unkontrollierte und kontrollierte Reduktionsstudien mit Patienten in
anhaltender Remission. 2010 wurde am Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik
3, die multizentrische, randomisierte, prospektive, kontrollierte RETRO-Studie (Reduction of
Therapy in patients with Rheumatoid Arthritis in Ongoing remission) initiiert (EudraCT
2009-015740-42). Das primäre Studienziel war die Möglichkeit einer Dosisreduktion und
Absetzen der DMARD-Therapie bei RA-Patienten, die sich mindestens 6 Monate in DAS28-
ESR-Remission befinden, zu analysieren. Patienten wurden in drei Studienarme randomisiert:
in Arm 1 wurde keine Dosismodifikation der DMARD-Therapie vorgenommen
(Kontrollgruppe), in Arm 2 wurde die Dosis um 50% reduziert, in Arm3 wurde die Dosis
vorerst um 50% reduziert und nach Beibehalten des Remissionsstatus nach 6 Monaten
abgesetzt (s. Abbildung 3). Der Beobachtungszeitraum betrug 1 Jahr. 2015 konnte Judith
Haschka die Interimsanalyse der Jahresdaten von 101 Patienten publizieren. Dabei blieben
66,3% aller Patienten in Remission, in der Reduktionsgruppe 61,1%, und nach absetzen der
Medikation 48,1%. Als Prädiktor für eine erhöhte Krankheitsaktivität nach Dosisreduktion
wurde hierbei ein positiver ACPA-Status identifiziert (34).
Arm 1 (Kontrollgruppe)
Keine Dosismodifikation
• Screening
• DAS282.5 Ökonomische Aspekte in der Rheumatologie
Das Erlangen des Remissionsstatus in etwa 40-50% der RA-Patienten durch die stetige
Weiterentwicklung und den Einsatz zielgerichteter Therapien ist ein großer Erfolg. Doch
diese Daten implizieren auch, dass weiterhin etwa 50% der RA-Patienten einen Progress der
Erkrankung aufweisen, welcher zur einer deutlichen Einschränkung der Funktionalität der
Patienten führt. Die erhöhte, chronische Symptomlast führt dabei nicht nur zur Reduktion der
physischen und psychischen Verfassung der Patienten sondern auch zur Einschränkung der
Teilhabe am Berufsleben. Außer der quantifizierbaren Symptome wie Gelenkschmerzen- und
Schwellungen, die zur physischen Funktionseinschränkung führen, haben dabei schlecht
quantifizierbare Begleitsymptome wie Fatigue einen Einfluss auf die Alltagsbewältigung (35,
36). Wichtig ist dabei zu erwähnen, dass die Einschränkung am Arbeitsleben keine
Langzeitfolge der rheumatoiden Arthritis ist sondern etwa ein Drittel der Erkrankten bereits in
den ersten drei Jahren nach Erkrankungsbeginn dauerhaft arbeitsunfähig werden (37). Bei
einer Prävalenz von etwa 1% der Weltbevölkerung ist dies ein bedeutender
Sozioökonomischer Faktor. Doch nicht nur indirekte Kosten wie Einbußen durch
Erwerbsminderung auch direkte Kosten wie Medikamentöse Therapien, Hospitalisierung und
Begleittherapien steigen mit erhöhter Krankheitsaktivität (38). Daten der ANOUVEAU
Studie zeigten, dass die RA-bedingte Erwerbsminderung in der japanischen Bevölkerung zu
Kosten von 9,8 Milliarden Dollar führt (39). Lundkvist et al berechneten für Europa indirekte
Kosten von insgesamt 16,58 Milliarden Euro (40).
Der Einsatz von zielgerichteten Therapien führt zu einer ambivalenten Situation. Einerseits
kann durch die Therapie die Krankheitsaktivität und somit der funktionelle Status und
letztendlich die indirekten Kosten deutlich verbessert werden (41), andererseits steigen die
direkten Kosten, da alle Wirkstoffe teure Therapien sind. Durchschnittliche direkte
Behandlungskosten werden auf etwa 5000 Euro pro Patient unter cDMARD-Therapie
geschätzt, bei Patienten mit bDMARD-Therapie können diese auf 50.000 Euro ansteigen.
Studien zeigten, dass die Behandlungskosten außerdem einen deutlichen Einfluss auf die
Therapieentscheidung des Rheumatologen haben (42). Eine Verbesserung dieser Situation
kann durch die Zulassung von Biosimilars (Generika der bDMARD) bringen, durch welche
zum einen ein größerer Zugang zur Therapie gewährt wird und zum anderen direkte
Behandlungskosten gesenkt werden können. Weiterhin haben einige Wirkstoffe die Zulassung
für mehrere Indikationen, auch dies kann zu einer Kostenreduktion führen. Seit der
14wachsenden Anzahl der Patienten, die den Remissionsstatus erlangen, sind erneut
ökonomische Aspekte in den Fokus der Rheumatologie gerückt. Eine anhaltende Remission
kann zu einer erfolgreichen Dosisreduktion führen und letztendlich die direkten
Behandlungskosten senken. Dieser Ansatz vereint die Interessen aller Beteiligten: die der
Patienten (Senkung der Nebenwirkungen, Schutz vor Übertherapie), der Rheumatologen
(kosteneffektive personalisierte Medizin) und der Krankenkassen (Kostenreduktion).
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19The Journal of Rheumatology Volume 46, no. 5
Cost-effective Tapering Algorithm in Patients with Rheumatoid Arthritis:
Combination of Multibiomarker Disease Activity Score and Autoantibody
Status
Melanie Hagen, Matthias Englbrecht, Judith Haschka, Michaela Reiser, Arnd Kleyer, Axel
Hueber, Bernhard Manger, Camille Figueiredo, Jayme Fogagnolo Cobra, Hans-Peter
Tony, Stephanie Finzel, Stefan Kleinert, Jörg Wendler, Florian Schuch, Monika
Ronneberger, Martin Feuchtenberger, Martin Fleck, Karin Manger, Wolfgang Ochs,
Hans-Martin Lorenz, Hubert Nüsslein, Rieke Alten, Jörg Henes, Klaus Krüger, Georg
Schett and Jürgen Rech
J Rheumatol 2019;46;460-466
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The Journal of Rheumatology is a monthly international serial edited by Earl D.
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in rheumatology and related fields.
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Journal of RheumatologyCost-effective Tapering Algorithm in Patients with
Rheumatoid Arthritis: Combination of Multibiomarker
Disease Activity Score and Autoantibody Status
Melanie Hagen, Matthias Englbrecht, Judith Haschka, Michaela Reiser, Arnd Kleyer,
Axel Hueber, Bernhard Manger, Camille Figueiredo, Jayme Fogagnolo Cobra, Hans-Peter Tony,
Stephanie Finzel, Stefan Kleinert, Jörg Wendler, Florian Schuch, Monika Ronneberger,
Martin Feuchtenberger, Martin Fleck, Karin Manger, Wolfgang Ochs, Hans-Martin Lorenz,
Hubert Nüsslein, Rieke Alten , Jörg Henes, Klaus Krüger, Georg Schett, and Jürgen Rech
ABSTRACT. Objective. To analyze the effect of a risk-stratified disease-modifying antirheumatic drug (DMARD)–
tapering algorithm based on multibiomarker disease activity (MBDA) score and anticitrullinated
protein antibodies (ACPA) on direct treatment costs for patients with rheumatoid arthritis (RA) in
sustained remission.
Methods. The study was a posthoc retrospective analysis of direct treatment costs for 146 patients
with RA in sustained remission tapering and stopping DMARD treatment, in the prospective
randomized RETRO study. MBDA scores and ACPA status were determined in baseline samples of
patients continuing DMARD (arm 1), tapering their dose by 50% (arm 2), or stopping after tapering
(arm 3). Patients were followed over 1 year, and direct treatment costs were evaluated every 3 months.
MBDA and ACPA status were used as predictors creating a risk-stratified tapering algorithm based
on relapse rates.
Results. RA patients with a low MBDA score (< 30 units) and negative ACPA showed the lowest
relapse risk (19%), while double-positive patients showed high relapse risk (61%). In ACPA-negative
and MBDA-negative (< 30 units), and ACPA or MBDA single-positive (> 30 units) groups, DMARD
tapering appears feasible. Considering only patients without flare, direct costs for synthetic and
biologic DMARD in the ACPA/MBDA-negative and single positive groups (n = 41) would have been
€372,245.16 for full-dose treatment over 1 year. Tapering and stopping DMARD in this low-risk
relapse group allowed a reduction of €219,712.03 of DMARD costs. Average reduction of DMARD
costs per patient was €5358.83.
Conclusion. Combining MBDA score and ACPA status at baseline may allow risk stratification for
successful DMARD tapering and cost-effective use of biologic DMARD in patients in deep remission
as defined by the 28-joint count Disease Activity Score using erythrocyte sedimentation rate.
(First Release December 1 2018; J Rheumatol 2019;46:460–6; doi:10.3899/jrheum.180028)
Key Indexing Terms:
RHEUMATOID ARTHRITIS DRUG COSTS MULTIBIOMARKER DISEASE ACTIVITY
TAPERING REMISSION ANTICYCLIC CITRULLINATED PROTEIN ANTIBODIES
From the Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nuremberg (FAU), M. Englbrecht, PhD, FAU, Department of Internal Medicine 3 –
Department of Internal Medicine 3 – Rheumatology and Immunology, Rheumatology and Immunology, Universitätsklinikum Erlangen;
Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen, Germany; St. Vincent Hospital, J. Haschka, MD, St. Vincent Hospital, Vinforce Study Group, Medical
Vinforce Study Group, Medical University of Vienna, Vienna, Austria; University of Vienna; M. Reiser, FAU, Department of Internal Medicine 3
Institutio de Rheumatologia, São Paolo, Brazil; University of Würzburg, – Rheumatology and Immunology, Universitätsklinikum Erlangen;
Internal Medicine 2, Würzburg; University Medical Center Freiburg, A. Kleyer, MD, FAU, Department of Internal Medicine 3 – Rheumatology
Rheumatology and Clinical Immunology, Freiburg; Rheumatology Clinical and Immunology, Universitätsklinikum Erlangen; A. Hueber, MD, FAU,
Practice Erlangen, Erlangen; Rheumatology Practice and Department of Department of Internal Medicine 3 – Rheumatology and Immunology,
Internal Medicine 2, Clinic Burghausen, Burghausen; Asklepios Medical Universitätsklinikum Erlangen; B. Manger, MD, FAU, Department of
Center, Department of Rheumatology and clinical Immunology, Bad Internal Medicine 3 – Rheumatology and Immunology,
Abbach; Rheumatology Practice Bamberg, Bamberg; Rheumatology Universitätsklinikum Erlangen; C. Figueiredo, MD, Institutio de
Practice Bayreuth, Bayreuth; University of Heidelberg, Medicine 5, Rheumatologia; J. Fogagnolo Cobra, MD, Institutio de Rheumatologia;
Heidelberg; Rheumatology Practice Nuremberg, Nuremberg; Schlosspark H.P. Tony, MD, University of Würzburg, Internal Medicine 2; S. Finzel,
Klinik, Internal Medicine/Rheumatology, Berlin; University of Tübingen, MD, University Medical Center Freiburg, Rheumatology and Clinical
Centre for Interdisciplinary Clinical Immunology, Tübingen; Immunology; S. Kleinert, MD, Rheumatology Clinical Practice Erlangen;
Praxiszentrum St. Bonifatius, Munich, Germany. J. Wendler, MD, Rheumatology Clinical Practice Erlangen; F. Schuch,
M. Hagen, BSc, CandMed, FAU, Department of Internal Medicine 3 – MD, Rheumatology Clinical Practice Erlangen; M. Ronneberger, MD,
Rheumatology and Immunology, Universitätsklinikum Erlangen; Rheumatology Clinical Practice Erlangen; M. Feuchtenberger, MD,
Personal non-commercial use only. The Journal of Rheumatology Copyright © 2019. All rights reserved.
460 The Journal of Rheumatology 2019; 46:5; doi:10.3899/jrheum.180028
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Journal of RheumatologyRheumatoid arthritis (RA) is a prototype inflammatory The aim of the present posthoc retrospective analysis of
disease with a prevalence of up to 1% worldwide. RA is the prospective RETRO study was to show that tapering and
characterized by chronic joint inflammation requiring stopping DMARD in RA patients in sustained clinical
longterm treatment1. Disease-modifying antirheumatic drug remission is feasible and cost-effective, especially in patients
(DMARD) treatment of RA, though often highly effective, with low risk of relapse based on ACPA negativity and low
is associated with substantial healthcare costs and possible MBDA status.
side effects related to longterm treatment. With the
continuous improvement of RA therapy and treat-to-target MATERIALS AND METHODS
strategies, the number of patients achieving a symptom-free Patients and inclusion criteria. RETRO is a phase III, prospective, multi-
state (remission) is steadily increasing, suggesting the need center, open, randomized, controlled, parallel-group study (EudraCT number
2009-015740-42; Figure 1)6. The primary objective of the RETRO trial was
for stratified approaches for tapering and stopping DMARD to evaluate the risk of having a relapse of RA despite tapering or stopping
treatment in patients with low risk of relapse2,3. treatment in RA patients in sustained remission. Patients included had to
The concept of tapering and stopping DMARD in RA fulfill the American College of Rheumatology (ACR)/European League
patients in sustained remission has been discussed in a Against Rheumatism (EULAR) 2010 classification criteria for RA8. Prior
substantial number of clinical studies4. They indicated that to study inclusion, patients had to be diagnosed with RA for at least 12
months. Further, patients had to be in stable clinical remission (DAS28-ESR
in cases of stable clinical remission for more than 6 months,
< 2.6)9 and taking stable doses of conventional (cDMARD) and biological
tapering and stopping of DMARD is feasible only in a subset DMARD (bDMARD) for at least 6 months. The present study was approved
of patients with RA. Quality of remission [e.g., deep by the ethics committee of the Friedrich-Alexander-University of
remission such as Boolean, vs more “shallow” remission such Erlangen-Nuremberg, Germany (approval number Az:01_2010) and all local
as in the 28-joint count Disease Activity Score using ethics committees of the external centers as well as the Paul-Ehrlich Institute;
the study was conducted according to the ethical principles of the Declaration
erythrocyte sedimentation rate (DAS28-ESR)] may play a
of Helsinki. Patients’ written informed consent was obtained to publish the
role in deciding whether a patient with RA experiences data of the study.
relapse. The key question is to define those patients in Treatment and followup. Patients fulfilling inclusion criteria were
remission who can successfully taper and stop DMARD randomized into 3 different arms and observed for 1 year. In arm 1 (control),
treatment. Such predictive modeling of successful versus all DMARD treatments remained unchanged. In arm 2 (tapering), all
unsuccessful DMARD tapering in remission would likely DMARD treatments were reduced by 50%. In arm 3 (tapering and stopping),
allow the prevention of overtreatment of RA patients, with all DMARD treatments were reduced by 50% for the first 6 months and then
stopped for a further 6 months. Detailed mode of tapering of the individual
the consequences of reducing side effects and drug costs5. drugs has been described elsewhere6. Primary efficacy variable was disease
In previous data from the RETRO study, a randomized activity, as measured by DAS28 using ESR, which was assessed at baseline
prospective strategy study of DMARD tapering in RA and after 3, 6, 9, and 12 months. Relapse was defined as DAS28-ESR ≥ 2.6.
patients in stable DAS28-ESR remission (< 2.6), we were Further details on study procedures and collected demographics as well as
able to show that the presence of autoimmunity [anticitrulli- disease-related variables are shown elsewhere6.
nated protein antibody (ACPA) positivity] as well as Serum analyses. ACPA status was assessed in baseline serum samples of 146
RETRO patients. ACPA were measured by a commercial anticyclic citrulli-
elevation of serum biomarkers of inflammation [multibio-
nated peptide 2 antibody test based on nephelometry (Beckmann Coulter).
marker disease activity (MBDA)] were independent Cutoff value was 7 IU/ml. MBDA was assessed by commercial Vectra DA
predictors for relapse, if DMARD were tapered and test (Crescendo Biosciences). Vectra DA includes 12 inflammation markers:
stopped6,7. The combination of ACPA status and MBDA has epidermal growth factor, vascular endothelial growth factor A, interleukin
shown to be a possible feasible approach for defining 6, serum amyloid A, C-reactive protein (CRP), vascular cell adhesion
prediction models of relapse risk in patients with RA in molecule 1, matrix metalloproteinase 1 (MMP-1), MMP-3, tumor necrosis
factor (TNF) receptor 1, human cartilage glycoprotein 39, leptin, and resistin.
remission who are undergoing DMARD tapering7. Detailed measurement is described elsewhere10. Based on the serum levels
Rheumatology Practice and Department of Internal Medicine 2, Clinic of these markers, a score (MBDA) is calculated as described previously10.
Burghausen; M. Fleck, MD, Asklepios Medical Center, Department of The MBDA cutoff value for low inflammatory disease activity is 30 units;
Rheumatology and clinical Immunology; K. Manger, MD, Rheumatology 30–44 units are defined as moderate disease activity and over 44 units means
Practice Bamberg; W. Ochs, MD, Rheumatology Practice Bayreuth; H.M. high disease activity. MBDA scores have been used to measure disease
Lorenz, MD, University of Heidelberg, Medicine 5; H. Nüsslein, MD, activity in RA11,12,13,14.
Rheumatology Practice Nuremberg; R. Alten, MD, Schlosspark Klinik, Treatment cost calculation. At every study visit (baseline, months 3, 6, 9,
Internal Medicine/Rheumatology; J. Henes, MD, University of Tübingen,
and 12), direct treatment costs were calculated for each patient. Calculations
Centre for Interdisciplinary Clinical Immunology; K. Krüger, MD,
included cDMARD, bDMARD, and corticosteroids. Other medication was
Praxiszentrum St. Bonifatius; G. Schett, MD, FAU, Department of Internal
Medicine 3 – Rheumatology and Immunology, Universitätsklinikum not taken into consideration. Also, indirect costs (e.g., consultation, hospi-
Erlangen; J. Rech, MD, FAU, Department of Internal Medicine 3 – talization, physiotherapy) were not considered. Drug costs (in euros) were
Rheumatology and Immunology, Universitätsklinikum Erlangen. based on the German drug directory and provide real-life values for each
Address correspondence to Dr. J. Rech, Friedrich-Alexander-University patient. Further distinctive features such as contracts with health insurance
Erlangen-Nuremberg, Department of Internal Medicine 3 – Rheumatology companies were not taken into account. Costs for the MBDA and ACPA
and Immunology, Universitätsklinikum Erlangen, Ulmenweg 18, 91054 testing were included in baseline costs.
Erlangen, Germany. E-mail: juergen.rech@uk-erlangen.de Statistical analysis and risk stratification algorithm. We performed an
Accepted for publication September 7, 2018. interim analysis of patients who completed the 12-month study period. With
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Hagen, et al: Cost-effective tapering 461
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Journal of RheumatologyFigure 1. RETRO study design. Prospective randomized controlled trial with 3 treatment arms and 146 patients enrolled. Patients showed DAS28-ESR of
< 2.6 for more than 6 months and were randomized into the 3 study arms (continuation, tapering, stop). ACPA and MBDA status were measured at baseline.
Treatment costs were calculated with every study visit every 3 months. Patients were followed over 1 year. RA: rheumatoid arthritis; DMARD:
disease-modifying antirheumatic drugs; DAS28-ESR: 28-joint count Disease Activity Score using erythrocyte sedimentation rate; ACPA: anticitrullinated
protein antibodies; MBDA: multibiomarker disease activity.
MBDA scores and ACPA previously having been shown to predict relapse including TNF inhibitors (tocilizumab and abatacept). ACPA
of RA7, we designed risk diagrams for RETRO study patients for disease positivity was found in 56.2% (n = 82) and MBDA scores
relapse according to the following previously identified predictors: ACPA
status (positive/negative), MBDA score (moderate to high/low), and study
over 30 units in 43.2% of the patients (n = 63). The distri-
arm (control, tapering, stopping). Models were performed with stratification bution of MBDA positivity differed significantly (p = 0.018)
for ACPA status only (Model 1) as well as ACPA status combined with between the 3 treatment arms. Baseline characteristics were
MBDA results (Model 2). For both models, cost reductions associated with comparable in the 3 arms.
successful tapering or stopping of DMARD were calculated. Patients with a
relapse risk of more than 50% were excluded from cost calculation because
Risk stratification algorithms using MBDA and ACPA status.
a tapering approach in clinical practice is not feasible. Inferential compar- Figure 2 shows a risk diagram with only ACPA status as
isons of subgroups were calculated using the Kruskal-Wallis test for relapse predictor (Model 1). Relapse risk was moderate in
numerical variables and exact chi-square tests for nominal characteristics. ACPA-negative patients when tapering (30%) or stopping
IBM SPSS version 21 was used for the analyses, and p values ≤ 0.05 were (41.7%) DMARD treatment. For ACPA-positive patients,
considered statistically significant. All results are presented in mean ± SD if relapse risk was higher when tapering (48.1%) or stopping
not stated otherwise.
(65.52%) DMARD treatment. Figure 3 shows a risk diagram
in which ACPA status was used in conjunction with MBDA
RESULTS score as relapse predictor (Model 2). Relapse risk for patients
Baseline characteristics. One-year followup data of 146 with double negativity (ACPA–, MBDA < 30) was 33.3% in
patients enrolled in the RETRO study were available. The patients who tapered treatment and even lower in patients
patients were randomized 1:1:1 in the 3 different treatment who subsequently stopped treatment (11%). With either
arms: arm 1 (control, n = 46), arm 2 (tapering, n = 47), arm single positivity for ACPA or MBDA, relapse risk increased
3 (tapering and stopping, n = 53; Figure 1). Table 1 shows with little difference among ACPA and MBDA single
the baseline characteristics of patients. Mean age was 56.1 positives. Patients with double positivity showed the highest
(± 1.061) years, mean disease duration 7.1 (± 0.588) years, risk for relapse, with 75% of patients in the tapering group
and 56.8% (n = 83) were female. All patients were in and 81.2% of patients who tapered and subsequently stopped
sustained clinical remission with a mean DAS28-ESR score treatment.
of 1.71 (± 0.056) at baseline. There were 79.5% of patients Treatment costs. We defined patients who did not flare as
taking cDMARD treatment with methotrexate (n = 116), successfully tapered and calculated their saved costs for
while 39.0% (n = 57) of patients were taking bDMARD, cDMARD and bDMARD. Table 2A and Table 2B show the
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462 The Journal of Rheumatology 2019; 46:5; doi:10.3899/jrheum.180028
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Journal of RheumatologyTable 1. Baseline characteristics.
Characteristics Total, n = 146 Control Arm 1, n = 46 Tapering Arm 2, n = 47 Stopping Arm 3, n = 53 p
Age, yrs 56.12 55 56.77 56.51 0.773
Female 56.8 (83) 52.2 (24) 57.4 (27) 60.4 (32) 0.710
Disease duration, yrs 7.1 7.2 7.3 6.8 0.330
Remission duration, mos 18.9 18.2 18.6 22.6 0.362
DAS28 1.71 1.66 1.61 1.85 0.136
RAID 1.19 1.19 0.96 1.36 0.529
Methotrexate use 79.5 (116) 80.4 (37) 76.6 (36) 81.1 (43) 0.838
bDMARD use* 39.0 (57) 34.8 (16) 44.7 (21) 37.7 (20) 0.602
Glucocorticoid use 23.3 (34) 26.1 (12) 23.4 (11) 20.8 (11) 0.822
Other cDMARD use** 13.7 (20) 13.0 (6) 12.8 (6) 15.1 (8) 0.933
RF-positive 56.2 (82) 45.7 (21) 66.0 (31) 56.6 (30) 0.142
ACPA-positive 56.2 (82) 56.5 (26) 57.4 (27) 54.7 (29) 0.961
MBDA-positive 43.2 (63) 34.8 (16) 34.0 (16) 58.5 (31) 0.018
Data are given as means or % (n). Values in bold face are statistically significant. Tumor necrosis factor inhibitors: * tocilizumab, abatacept; ** leflunomide,
sulfasalazine, hydroxychloroquine. DAS28: 28-joint count Disease Activity Score (using erythrocyte sedimentation rate); RAID: Rheumatoid Arthritis Impact
of Disease questionnaire; bDMARD: biological disease-modifying antirheumatic drugs; cDMARD: conventional DMARD; RF: rheumatoid factor; ACPA:
anticitrullinated protein antibodies; MBDA: multibiomarker disease activity.
distribution of treatment costs and their reduction in the 3 moderate/high MBDA scores predict the relapse risk in
study arms in relation to risk predictors. Direct treatment patients tapering DMARD7.
costs for double-negative and single-positive groups (n = 41) In addition to the identification of patients able to
would have been €372,245.16 for full-dose treatment over 1 taper treatment, economic considerations also come into
year. Tapering and stopping DMARD in these low-risk focus21,22,23,24. This is largely because bDMARD costs are
relapse groups allowed a reduction of €219,712.03 in drug high, and successful tapering and stopping of these drugs in
costs, which leads to an average cost reduction of €5358.83 patients with RA in remission leads to a substantial reduction
per patient. There was no difference in treatment costs using in DMARD costs. Importantly, drug costs have been shown
ACPA or MBDA as first-order risk factors. When using only to affect the treatment decisions of rheumatologists5. Today,
ACPA status for relapse prediction, overall cost reduction was with more effective and accessible DMARD to treat RA,
lower with €184,580.00 and an average cost reduction of potential overtreatment of patients with RA in remission may
€4394.76 per patient with an overall higher relapse risk. deserve recognition equal to that given to potential under-
treatment of patients not in remission. Barnabe and
DISCUSSION colleagues stated that sustained remission can lead to
Achieving sustained remission with DMARD treatment has decreased healthcare service use25. Michaud and colleagues
become a realistic goal in the treatment of RA. Several analyzed the outcome and costs of using MBDA testing to
studies have addressed DMARD tapering in patients with improve the assessment of disease activity and subsequent
RA in sustained DAS28 remission and low disease changes in treatment decisions and showed that using MBDA
activity4,15,16,17 and DMARD tapering has also been imple- score can reduce costs in patients with RA as well as improve
mented in EULAR and ACR guidelines18,19. While it is clear their functional status26.
that DMARD tapering is only feasible in patients with Our present study shows that tapering or stopping
completely absent or very low signs and symptoms of DMARD achieves savings of direct healthcare costs, if the
disease4, the question arises as to which patients can success- likelihood for relapse is low and the patients can permanently
fully taper or even stop DMARD treatment. The role of stay on a tapered DMARD regimen or could even stop
markers that increase or decrease the likelihood for disease treatment. RA patients with a low risk for relapse are at risk
relapse in patients tapering DMARD is of interest, because for overtreatment, while in those with high risk for relapse,
only some patients with RA can maintain remission after tapering or even stopping DMARD treatment is not a feasible
tapering the drugs. ACPA and MBDA are of interest in this option. Our data show that overtreatment can be prevented
respect, because ACPA status has no relation and MBDA and costs can be saved if tapering is performed in RA patients
only limited relation to clinical disease activity in RA20. with low relapse risk based on ACPA and MBDA status. Such
Hence, some patients with RA in stable remission are an approach can combine the interests of patients (safety,
characterized by positive ACPA and/or signs of biochemical overtreatment), rheumatologists (personalized medicine), and
disease activity reflected by moderate to high MBDA scores. health insurance (costs). For obvious reasons, prediction of
Our previous data revealed that positive ACPA status and relapses based on MBDA and ACPA cannot be 100% correct
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