Sekundäre Pflanzenstoffe und ihre entzündungshemmende Wirkung in der Anwendung auf rheumatoide Arthritis - unipub
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Sekundäre Pflanzenstoffe und ihre
entzündungshemmende Wirkung in
der Anwendung auf rheumatoide
Arthritis
Diplomarbeit
zur Erlangung des akademischen Grades
einer Magistra der Naturwissenschaften
an der Karl-Franzens-Universität Graz
vorgelegt von
Julia Katharina STURM
am Institut für Biologie Bereich Pflanzenwissenschaften
Begutachterin: Ao.Univ.-Prof. Dr.phil. Maria Müller
Graz, 2020
Eidesstattliche Erklärung
Ich, Julia Sturm, erkläre hiermit ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Diplomarbeit
selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst, andere als die angegebenen Quellen
nicht benutzt und die den Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als
solche kenntlich gemacht habe.
Die Arbeit wurde bisher in gleicher oder ähnlicher Form keiner anderen inländischen
oder ausländischen Prüfungsbehörde vorgelegt und auch noch nicht veröffentlicht. Die
vorliegende Fassung entspricht der eingereichten elektronischen Version.
Graz, am ___________________ __________________________
Julia Sturm
2
Danksagung
Recht herzlich möchte ich mich an dieser Stelle bei all jenen bedanken, die mir so
tatkräftig in meiner Studienzeit und beim Verfassen dieser Arbeit zur Seite gestanden
sind, mich unterstützt, motiviert und mich immer an mich selbst glauben haben lassen.
Ein großes Dankeschön gilt hier meiner Diplomarbeitsbetreuerin, Frau Ao.Univ.-Prof.
Dr.phil. Maria Müller, für ihre Hilfsbereitschaft und freundliche Betreuung und
Unterstützung.
Ebenfalls möchte ich meiner Familie und vor allem meiner Mama, Mag. Katharina
Sturm, von Herzen danken. Ohne sie wäre diese Arbeit nicht möglich gewesen. Sie
hat mich zu jeder Zeit motiviert und mir schon mein ganzes Leben lang durch jegliche
schwere Zeit geholfen. Auch meinen Großeltern, Elisabeth und Hans Adanic, möchte
ich ein riesengroßes Dankeschön für die vielen Glückwünsche vor und das
Daumendrücken während jeder einzelnen Prüfung aussprechen.
Weiters möchte ich Dipl.-Ing. Alexander Krainer dafür danken, dass er mich so
tatkräftig und liebevoll bei meinem Abschluss unterstützt hat.
Auch möchte ich allen danken, die mich meine Studienzeit über begleitet haben und
diese so zu einer unvergesslichen Zeit für mich gemacht haben.
3
Kurzfassung
Die rheumatoide Arthritis ist die am häufigsten vorkommende entzündliche
Gelenkserkrankung. Rund 1 % der Weltbevölkerung ist davon betroffen. Die Zahlen
der Erkrankten steigen vor allem in der westlichen Gesellschaft weiter an. Ebenfalls
sind viele Aspekte des Krankheitsverlaufes und der Krankheitsursache noch nicht
vollständig geklärt. So ist auch trotz intensiver Forschung bisher kein Medikament zur
Heilung dieser Systemerkrankung gefunden worden.
Des Weiteren kann es bei den herkömmlich eingesetzten Medikamenten zu diversen
Nebenwirkungen kommen. Außerdem können diese Medikamente oft hohe Kosten
verursachen.
Im Zuge dieser Arbeit soll ein kurzer Überblick über die Krankheit, ihre Entstehung
sowie mögliche Ursachen der Erkrankung gegeben werden. Zusätzlich soll, um ein
besseres Bild zu bekommen, der symptomgebende Faktor, der Entzündungsprozess,
näher beleuchtet werden. Weiters wird auch auf die Therapien, die eingesetzt werden,
um den Entzündungsprozess zu unterdrücken, eingegangen.
Das Hauptaugenmerk dieser Arbeit liegt in der möglichen Wirkung sekundärer
Pflanzenstoffe in der Anwendung auf rheumatoide Arthritis. Dies soll anhand von
ausgewählten Beispielen näher erläutert werden.
Die Wirkungsmechanismen von herkömmlichen Therapien sollen mit jenen der
sekundären Pflanzenstoffe verglichen werden, um festzustellen, inwieweit ein
Arzneimittelersatz gegeben sein könnte, oder ob es damit zumindest zu einer
Arzneimittelreduktion bei Patienten mit rheumatoider Arthritis kommen kann.
4
Abstract
Rheumatoid Arthritis is one of the most common inflammatory arthropathies. It affects
about 1% of the global population. Numbers are still increasing especially in countries
with western lifestyle. Furthermore, many facts about the disease onset and the
etiopathology are still uncertain. Although a lot of research concerning treatment is
conducted, still no cure has been found. In addition, many adverse effects are known
to occur in standard treatment. Also, some of the medication is very costly.
In the scope of this thesis an overview concerning the cause of outbreak and pathology
of the disease will be given. In this context close attention is given to the process of
inflammation which is the cause of symptoms in rheumatoid arthritis. Additionally, a
variety of standard treatment options is going to be described according to their effects
on occurring inflammation.
The main focus of this thesis is to examine whether or not secondary plant metabolites
have a positive impact on patients with rheumatoid arthritis. This is going to be
illustrated with a collection of examples.
The comparability of standard- and alternative treatment with secondary plant
metabolites will be examined, especially in terms of effectiveness.
Overall, this thesis attempts to show if and to what amount a reduction in drug intake
is possible when additionally taking herbal medicine such as plant extracts or biological
supplements.
5
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung............................................................................................................. 8
2 Entzündungen ................................................................................................... 10
2.1 Entzündungsmediatoren und ihre Entstehung ............................................. 11
2.1.1 Sensorzellen ......................................................................................... 12
2.1.2 Entzündungsmediatoren ....................................................................... 14
2.2 Der Entzündungsprozess ............................................................................ 17
2.3 Inflammatorische Fehlfunktionen ................................................................. 19
3 Rheumatoide Arthritis ........................................................................................ 21
3.1 Definition ..................................................................................................... 21
3.2 Ätiologie....................................................................................................... 21
3.2.1 Umweltfaktoren ..................................................................................... 22
3.2.2 Gentische Faktoren............................................................................... 22
3.3 Pathogenese ............................................................................................... 24
3.4 Therapie ...................................................................................................... 25
3.4.1 Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) ................................................ 26
3.4.2 Glucocorticoide ..................................................................................... 26
3.4.3 Basistherapeutika (DMARD) ................................................................. 27
4 Sekundäre Pflanzenstoffe ................................................................................. 30
4.1 Entstehung und Vorkommen ....................................................................... 31
4.1.1 Phenolische Verbindungen ................................................................... 34
4.1.2 Isoprenoide Verbindungen .................................................................... 35
4.1.3 Stickstoffhaltige Verbindungen.............................................................. 35
4.2 Eigenschaften in Bezug auf den pflanzlichen Organismus .......................... 36
4.2.1 Schutz vor Pathogenen und Herbivoren ............................................... 36
4.2.2 Anlockung zur Verbreitung der Samen ................................................. 38
6
4.3 Eigenschaften in Bezug auf den menschlichen Organismus ....................... 39
4.4 Entzündungshemmende Wirkung sekundärer Pflanzenstoffe ..................... 40
5 Sekundäre Pflanzenstoffe in der Phytotherapie ................................................ 41
5.1 Das Potential sekundärer Pflanzenstoffe in der Medizin ............................. 41
5.2 Anwendung und Wirkung sekundärer Pflanzenstoffe in der Therapie von
rheumatoider Arthritis ............................................................................................ 42
5.2.1 Beispiele für sekundäre Pflanzenstoffe und dazugehörige Pflanzen in der
Therapie von rheumatoider Arthritis .................................................................. 43
5.3 Probleme und mögliche Nebenwirkungen von sekundären Pflanzenstoffen als
Heilmittel ............................................................................................................... 52
6 Vergleich der Wirkungsweisen herkömmlicher Therapie und Phytotherapie bei
rheumatoider Arthritis ............................................................................................... 55
7 Fazit................................................................................................................... 57
8 Literaturverzeichnis ........................................................................................... 58
9 Abbildungsverzeichnis ....................................................................................... 61
7
1 Einleitung
Eine Entzündung ist die körpereigene Antwort auf äußerliche und innerliche
Verletzungen und Gefahren. Entzündungsprozesse sind also gewöhnliche
physiologische Prozesse, die überall im Körper auftreten können und regulatorische
Funktion haben. Dazu gehört die Lokalisation, aber auch die darauffolgende Kontrolle
von bestehender Gefahr sowie von Verletzungen. In weiterer Folge unterliegt den
Entzündungsprozessen auch die Eingrenzung und Heilung der vorliegenden
Störungen der Homöostase. Aus diesem Grund ist schon seit längerem bekannt, dass
Entzündungen unumgängliche Prozesse im menschlichen Körper sind und in
verschiedenen Aspekten des Lebens eine Rolle spielen, wie zum Beispiel beim Altern,
bei Übergewicht, Arteriosklerose und Diabetes. Im Endeffekt kann man sagen, dass
im Grunde nahezu alle akuten sowie chronischen Erkrankungen entweder die
Konsequenz einer Entzündung oder deren Ursache sind. Aufgrund der Komplexität
von Entzündungsprozessen fällt es bisher oft noch schwer, adäquate Therapien für
Krankheiten zu finden, die auf unkontrollierbaren Entzündungsprozessen beruhen, wie
beispielsweise Sepsis, Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen, Krebs, AIDS,
Autoimmunerkrankungen, Alzheimer und die oben bereits genannten Erkrankungen
wie zum Beispiel Arteriosklerose (Vodovotz et al., 2009).
Zu den Auslösern dieser Krankheit werden sowohl Umwelteinflüsse als auch eine
bestimmte genetische Prädisposition gezählt.
Ein weiterer bedenklicher Punkt ist, dass die Zahlen der entzündlichen Erkrankungen
in den vergangenen Jahrzehnten vor allem in der mit westlichem Lebensstil lebenden
Gesellschaft immer weiter angestiegen sind. Aufgrund der zu kurzen Periode lässt dies
darauf schließen, dass nicht nur genetische Veranlagung ein Auslöser der
Erkrankungen sein kann. Was sich hingegen rasant und vor allem drastisch verändert
hat, sind die Umweltbedingungen und die Lebensweise vieler Menschen. Der Anstieg
chronisch entzündlicher Erkrankungen ist aus diesem Grund vor allem mit der immer
häufiger fehlenden frühen Exposition mit mikrobiellen Keimen in Verbindung gebracht
worden (Bröker et al., 2019, S. 207f).
Auch wenn sich Umwelt und Lebensstil verändern und in der heutigen Zeit
pharmazeutische Behandlungsmöglichkeiten enorm angestiegen sind, ist es für
Erkrankungen, die auf unkontrollierten Entzündungen beruhen, bisher nicht möglich
8
gewesen, ein wirksames Medikament zur Heilung zu finden, sondern hauptsächlich
symptombehandelnde Therapien.
Im Allgemeinen ist ersichtlich, dass eine preiswertere und natürliche Alternative in der
Therapie von Entzündungen von der Gesellschaft gebraucht wird (Aswad et al., 2018).
Daher stellt sich also die Frage, inwieweit man diese unkontrollierten
Entzündungsprozesse auch mit alternativen Möglichkeiten behandeln kann, inwiefern
zum Beispiel der Einsatz von entzündungshemmenden pflanzlichen Stoffen zur
Behandlung in Frage kommt beziehungsweise bereits eingesetzt wird. In dieser Arbeit
sollen einige der bereits bekannten Aspekte von Entzündungsprozessen beleuchtet
werden und im Näheren wird auf den Krankheitsverlauf der rheumatoiden Arthritis
eingegangen.
Das Hauptaugenmerk der Arbeit soll jedoch darin liegen, herauszufinden welche
Einflüsse Pflanzenstoffe, im engeren Sinne sekundäre Pflanzenstoffe, auf das
Krankheitsbild von Menschen mit rheumatoider Arthritis haben und inwiefern positive
oder eventuell auch negative Einflüsse verzeichnet worden sind. Des Weiteren wird
auf den Prozess der Wirkung in Bezug auf Entzündungen sowie einen Vergleich der
Wirkung hinsichtlich herkömmlicher Therapien eingegangen.
Anhand von ausgewählten Beispielen soll dabei näher auf die Wirkungsmechanismen
der einzelnen sekundären Pflanzenstoffe und deren bisher eher unterschätzten
Einsatz zur Behandlung beziehungsweise unterstützenden Behandlung rheumatoider
Arthritis hingewiesen werden. Ebenso werden die Symptome auslösenden Prozesse
sowie eine mögliche Vermeidung von diesen beleuchtet.
9
2 Entzündungen
Der Grund einer Entzündung liegt in der Antwort eines Organismus auf eine
verursachte Schädigung im Gewebe. Diese Beschädigung kann durch
Mikroorganismen oder andere körperfremde Strukturen, aber auch physikalische und
chemische Einflüsse verursacht worden sein. Ursachen der Beschädigung können
dabei endogenen Ursprungs sein oder aus der Umgebung kommen.
Oft handelt es sich dabei um von Mikroorganismen ausgelöste Infektionskrankheiten,
allerdings sind -wie bereits erwähnt- eine Reihe weiterer Erkrankungen als mögliche
Auslöser von Entzündungsreaktionen bekannt. Die Absicht einer Entzündung ist es
eigentlich, den Schaden am Gewebe so gering wie möglich zu halten und die Heilung
des Organismus zu initiieren. Ist eine vollständige sowie eigenständige Heilung des
Körpers allerdings nicht möglich, kommt es nur zu einer bestmöglichen Verbesserung
des Gesundheitszustandes. Verantwortlich für den Ablauf des Entzündungsprozesses
sind verschiedene Mediatoren, die bestimmte Reaktionen im Körper hervorrufen,
hierauf soll jedoch in weiterer Folge in diesem Kapitel noch genauer eingegangen
werden (Kellner et al., 2019, S. 63).
Die bereits seit der Antike bekannten entzündungsbegleitenden Symptome sind
Rötung, Schwellung, Schmerz, Wärme und funktionelle Einschränkung (Bröker et al.,
2019, S. 84).
Man unterscheidet vier Großgruppen an pathogenen Erregern: Viren, Bakterien und
Archaeen, Pilze und mehrzellige Erreger, die Parasiten. Sie alle unterscheiden sich in
Größe und Art der Schädigung, die sie dem Wirtsgewebe zufügen können. So können
Viren ihren Wirt töten, indem sie im Zuge ihrer Replikation die Lyse der Zelle
hervorrufen, was den Zelltod zur Folge hat. Geschieht dies in großem Maß, kann es
für den Wirt tödlich sein. Bakterien können bei einem Befall nicht nur Zellen direkt töten
und damit den Wirt an bestimmten Stellen schädigen, sondern haben ebenso wie Pilze
die Eigenschaft, Toxine ins Gewebe oder Blut freizusetzen und so dem Wirt
systemisch Schaden zuzufügen. Mehrzellige Parasiten hingegen sind aufgrund ihrer
Größe nicht dazu in der Lage, einzelne Zellen zu infizieren. Sie können allerdings
Gewebe beschädigen, indem sie Zysten ausbilden, die wiederum schädliche
Reaktionen auslösen können. Natürlich sind nicht alle Mikroorganismen auch
pathogene Erreger, in vielen Geweben sind Mikroorganismen ausgesprochen wichtig,
da sie Funktionen besitzen, die für den Wirt von großer Bedeutung sind. Ein Beispiel
10hierfür sind die in Wiederkäuermägen lebenden Bakterien, die zur Verdauung von
Cellulose beitragen, wozu diese Säugetiere allein nicht in der Lage wären (Murphy et
al., 2018, S. 8).
2.1 Entzündungsmediatoren und ihre Entstehung
Damit es zu einer Entzündungsreaktion kommt, müssen äußere chemische oder
anatomische Barrieren des Wirts, wie Haut oder Schleimhäute, von pathogenen
Erregern überwunden werden, indem sie diese entweder umgehen oder
durchbrechen. Dadurch ergibt sich eine erste Abwehr gegen Krankheitserreger. Wird
die Barriere allerdings überwunden, kommt die zelluläre Abwehr des angeborenen
sowie des adaptiven Immunsystems zum Tragen. Eine solche Immunreaktion wird
über Entzündungsmediatoren in Gang gesetzt, die von bestimmten Sensorzellen
erkannt werden. Dies geschieht über durch wenige Gene codierte
Erkennungsrezeptoren, die bei Menschen lebenslang erhalten bleiben. Zu den
Indikatoren, die zu einer Aktivierung solcher Rezeptoren führen, zählen zum Beispiel
Lipopolysaccharide, wie sie auf der äußeren Membran gramnegativer Bakterien zu
finden sind, oder ATP, das eigentlich untypisch für die extrazelluläre Matrix ist. Diese
Entzündungsmediatoren vermitteln dem Körper, dass Mikroorganismen eingedrungen
sind oder zelluläre Schäden verursacht worden sind. Die Aktivierung der Rezeptoren
hat zur Folge, dass Mediatoren von Zellen des angeborenen Immunsystems erzeugt
werden. Sensorzellen haben somit die Eigenschaft, diese Indikatoren mittels der
Rezeptoren zu erkennen. Mediatoren hingegen haben die Eigenschaft, Pathogene zu
zerstören, oder können Einfluss auf andere Zellen ausüben, die in weiterer Folge den
Prozess der Immunantwort vorantreiben (Murphy et al., 2018, S. 9).
Zu den Sensorzellen werden Monozyten und Makrophagen, Granulozyten, Mastzellen
sowie dendritische Zellen gezählt. Sie alle haben unterschiedliche Eigenschaften und
kommen bei spezifischen Indikatoren vor (Bröker et al., 2019, S. 4f). Sie zählen zu den
Leukozyten und steuern Entzündungsreaktionen im Körper (Kellner et al., 2019,
S. 64).
112.1.1 Sensorzellen
2.1.1.1 Monozyten und Makrophagen
Monozyten sind Vorläufer der Makrophagen, die sich im Blut befinden und nach dem
Auswandern in Gewebe zu Makrophagen ausdifferenzieren. Dabei kommen
Makrophagen in nahezu jedem Gewebe vor, sie haben eine lange Lebensdauer und
im Zuge der Immunantwort verschiedene Aufgaben. Je nach Gewebetyp, in dem sie
vorkommen, werden sie anders bezeichnet, so heißen sie zum Beispiel Kupffer‘ sche
Sternzellen in der Leber oder Osteoklasten in den Knochen.
Zu ihren Eigenschaften zählt, dass sie als Phagozyten fungieren und
Krankheitserreger aufnehmen und abtöten können, sie lösen mitunter Entzündungen
aus und können Entzündungsmediatoren freisetzen. Des Weiteren können sie auch
zur Aufrechterhaltung der Homöostase dienen, indem sie tote oder auch Reste toter
Zellen phagozytieren (Bröker et al., 2019, S. 4; Murphy et al., 2018, S. 9f).
2.1.1.2 Granulozyten
Sie sind polymorphkernige Leukozyten, die in drei Arten unterteilt werden können,
nämlich in neutrophile, eosinophile und basophile Granulozyten. Ihren Namen haben
sie aufgrund ihrer im Zytoplasma befindlichen Granulozyten und ihres gelappten
Kernes (siehe Abbildung 1) erhalten (Bröker et al., 2019, S. 4). Ihre Lebensdauer
beträgt nur einige Tage und ihre Produktion im Knochenmark wird im Zuge einer
Immunantwort gesteigert. Die Granulozyten wandern dann vom Knochenmark zum Ort
der Infektion beziehungsweise der Entzündung. Die neutrophilen Granulozyten sind
wichtige Komponenten der Immunabwehr, da sie effektiv verschiedene
Mikroorganismen phagozytieren und zerstören können. Dies bewerkstelligen sie
anhand von in Granula gespeicherten Enzymen oder anderen antimikrobiellen
Substanzen. Auch eosinophile und basophile Granulozyten enthalten mit Enzymen
und toxischen Substanzen gefüllte Granula, sie sind jedoch in ihrer Häufigkeit
vermindert. Die Toxine können durch Indikatoren bewirkte Aktivierung freigesetzt
werden und dienen vermutlich in erster Linie zur Bekämpfung von Parasiten, die
aufgrund ihrer Größe nicht von Makrophagen oder neutrophilen Granulozyten
phagozytiert werden können. Ein Nachteil kann sein, dass sie nicht nur zum Schutz
eines Organismus beitragen können, sondern ebenfalls zu allergischen
12Entzündungsreaktionen einen Beitrag leisten und dabei eine zerstörende Wirkung
ausüben (Murphy et al., 2018, S. 11f).
2.1.1.3 Mastzellen
Auch sie haben ihren Ursprung im Knochenmark, wandern jedoch schon als unreife
Zellvorläufer aus, die erst in der Haut und den Schleimhäuten ausdifferenzieren.
Werden sie aktiviert, geben sie die toxischen Inhaltsstoffe ihrer Granula frei. Ebenfalls
haben sie die Eigenschaft, Entzündungsmediatoren wie Zytokine zu sezernieren, und
sind dadurch in der Lage, weitere Zellen der Immunabwehr anzulocken und einen
Entzündungsprozess in Gang zu setzen (Bröker et al., 2019, S. 4f).
2.1.1.4 Dendritische Zellen
Ebenso wie zwei der bereits genannten Zelltypen sind auch sie phagozytierend und
haben ihren Namen ihren Fortsätzen zu verdanken (siehe Abbildung 1), die an
Dendriten von Nervenzellen erinnern. Ihre eigentliche Funktion im Immunsystem stellt
nicht die Beseitigung von pathogenen Erregern dar, sondern liegt darin, dass sie bei
Aktivierung durch diese Erreger Entzündungsmediatoren freisetzen. Deren Aufgabe,
wie schon besprochen, darin liegt, weitere Immunzellen, die T-Lymphozyten, zu
rekrutieren. Die Funktionsweise dieses Mechanismus besteht darin, dass dendritische
Zellen, haben sie sich einmal im Gewebe verankert, ständig Makropinozytose
betreiben, das heißt, fortlaufend Material aus ihrer Umgebung aufnehmen und diesen
Prozess bei Aktivierung durch Infektionserreger beenden und in die Lymphe
auswandern. (Murphy et al., 2018, S. 12). Dies geschieht, indem sie bei Aktivierung
durch Pathogene über das Lymphsystem in die Lymphknoten einwandern und dort
deren Antigene präsentieren (Bröker et al., 2019, S. 5). Des Weiteren haben sie
kontrollierende Funktion bei Reaktionen des angeborenen Immunsystems (Murphy et
al., 2018, S. 12).
13Abbildung 1: Sensorzellen (Murphy et al., 2018)
2.1.2 Entzündungsmediatoren
Man unterscheidet zwei Arten von Entzündungsmediatoren, die sich dahingehend
voneinander abheben, auf welche Weise sie aktiviert werden. Zum einen gibt es die
humoralen Entzündungsmediatoren, sie kommen im Blut in Form von inaktiven
Vorstufen vor und werden über spezielle Stimuli aktiviert, und zum anderen die
zellulären Entzündungsmediatoren, die von den Sensorzellen synthetisiert und in
weiterer Folge abgegeben werden. Diese Aktivierungsmechanismen können entweder
aktiv oder passiv vonstatten gehen. Aktiv passiert dies aus Sensorzellen nach einem
Kontakt mit Antigenen und passiv zum Beispiel durch aus zerstörten Zellen
freigesetzte Arachidonsäure.
Zu den Aufgaben der Entzündungsmediatoren zählen die Gefäßerweiterung,
Erhöhung der Permeabilität der Kapillaren, die Immigration von Leukozyten, die
Entstehung von Entzündungssymptomen sowie die Phagozytose (Kellner et al., 2019,
S. 64f). Die Folgen des Einflusses der Entzündungsmediatoren auf die Endothelzellen
der Blutgefäße sind, dass sich der Blutfluss am Entzündungsort erhöht und Proteine
sowie Flüssigkeit aus dem Blut in das entsprechende Gewebe austreten können. Die
Endothelzellen synthetisieren in Folge einer Infektion ebenfalls zelluläre
14Entzündungsmediatoren, die wiederum zu einer Veränderung der
Bindungseigenschaften der Endothelzellen selbst führen, und damit kommt es zu einer
Adhäsion von Leukozyten. Die Leukozyten sind über diesen Weg dazu in der Lage,
zwischen den Endothelzellen hindurch zum Ort der Entzündung zu wandern, an
welchen sie über chemotaktische Wirkung humoraler Entzündungsmediatoren gelockt
werden (Murphy et al., 2018, S. 106f).
2.1.2.1 Humorale Entzündungsmediatoren (Chemokine)
Sie entstehen über das Gerinnungssystem und das Komplementsystem, welches eine
erste, unspezifische Abwehr in Form von Plasmaproteinen darstellt. Bei einer
Gerinnungskaskade wird durch Entzündungsmediatoren bei Kontakt mit an der
Oberfläche von Bakterien befindlichem freiliegendem Kollagen oder freiliegenden
Basalmembranen sowie den von Bakterien stammenden Endotoxinen ein
Gerinnungsfaktor aktiviert. Liegt eine Verletzung des Gewebes vor, kommt es zur
Ablagerung von Fibrin, um den Schaden zu verschließen und die Ausbreitung der
Erreger zu begrenzen. Durch die gesteigerte Bildung von Fibrin wird gleichzeitig die
Fibrinolyse aktiviert, was dazu führt, dass sich die Spaltprodukte des Fibrins am Ort
der Entzündung ansammeln. Aufgrund der Eigenschaften dieser Fibrinspaltprodukte
werden Leukozyten an den Ort der Entzündung gelockt. Des Weiteren kommt es über
den aktivierten Gerinnungsfaktor durch Erschlaffung der Muskulatur der
Arterienwände zu einer Gefäßerweiterung und verbesserten Permeabilität in den
Kapillaren. Komplementfaktoren hingegen kommen in durchblutetem Gewebe vor,
werden über bestimmte Stimuli aktiviert und führen zur Verstärkung von gewissen
Abwehrmechanismen. Es kommt ebenfalls zu einer Gefäßerweiterung, einer
verbesserten Permeabilität der Kapillarwände sowie zur Anlockung von Leukozyten
über Chemotaxis im Bereich der Entzündung. Ebenfalls führt dies zu einer vermehrten
Phagozytose der Makrophagen (Kellner et al., 2019, S. 65).
2.1.2.2 Zelluläre Entzündungsmediatoren (Zytokine)
Ihre Freisetzung geschieht auf verschiedene Art und Weise, indem Parenchymzellen
zerstört werden. Die Entzündungsmediatoren können durch die Entleerung
zytoplasmatischer Granula von Mastzellen und auch über die Aktivität von Monozyten
sowie Granulozyten Sekretionsprodukte von Fibroblasten sein.
15Die wichtigsten Vertreter unter ihnen sind Histamin, Serotonin, Arachidonsäure,
Interferone und der Plättchen aktivierende Faktor (PAF), der
Thrombozytenaggregationen auslösen kann. Arachidonsäure beispielsweise entsteht,
wie bereits angeführt, durch Phospholipasen, die im Entzündungsgebiet durch die
Lyse von Zellwänden Phospholipide freisetzen. Mittels zweier Oxygenasen, der
Cyclooxigenase (COX) und der Lipoxigenase (LOX), können sich aus den
Arachidonsäurederivaten Prostaglandine und Prostazykline bilden, die zu einer
Gefäßerweiterung führen. Dabei sind Prostaglandine für die körperlichen Symptome
von Entzündungen verantwortlich. Ebenfalls können sich durch diesen Effekt auch
Thromboxan, dessen Effekt wiederum eine Thrombozytenaggregation ist, sowie
Leukotrien, das zur verbesserten Permeabilität der Kapillarwände führt und ebenfalls
Leukozyten über Chemotaxis anlockt, bilden (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Arachidonsäurestoffwechsel (Neumann, 2008)
Weitere zelluläre Entzündungsmediatoren, wie zum Beispiel Interleukine oder
Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), werden von Endothelzellen oder Leukozyten im
Bereich der Entzündung freigesetzt. Zytokine werden ebenfalls von T-Zellen sowie B-
Zellen abgegeben und haben Funktion in der Synthese von Kollagen und in der
Aktivierung von Fibroblasten. Beides spielt späterhin im Entzündungsprozess eine
Rolle (Kellner et al., 2019, S. 65f).
162.2 Der Entzündungsprozess
Eine Entzündung ist jener Prozess im Körper, der die Homöostase wieder herstellt, die
durch pathogene Erreger, Verletzungen oder Gewebestress gestört worden ist. Dabei
können Ursachen der Störungen auch innerlichen Ursprungs sein, die durch eine
Belastung des Stoffwechsels, eine mangelnde Versorgung von Geweben mit
Sauerstoff sowie durch andere zelluläre Fehlfunktionen verursacht werden. Jedoch
auch bei Autoimmunerkrankungen sowie Allergien ist eine entzündliche Reaktion die
Folge. Das adaptive sowie angeborene Immunsystem ist allgemein für die Entstehung
von Entzündungen verantwortlich. Welches der beiden Systeme im Verlauf der
Entzündung vordergründig agiert, ist auf die Ursache zurückzuführen. Ist der Auslöser
der Entzündungsreaktion ein pathogener Erreger oder eine Wunde, wird in erster Linie
durch das angeborene Immunsystem der Schaden über die Rezeptoren der
Sensorzellen festgestellt (Kohse & Dörner, 2019, S. 405).
Die Entzündungsreaktion kann in verschiedene Phasen unterteilt werden.
In erster Linie kommt es zur Bildung von gefäßerweiternden Entzündungsmediatoren
(siehe Abbildung 3), die in weiterer Folge zu einer stärkeren Durchblutung des
Gewebes führen. Zu den wichtigsten durchblutungssteigernden
Entzündungsmediatoren gehören zum Beispiel die Prostaglandine und Prostazykline,
die Komplementfaktoren oder Stickstoffmonoxid. Als Folge der gesteigerten Blutzufuhr
am Ort der Entzündung kommt es zu einem erhöhten hydrostatischen Druck auf die
Wände der Kapillaren und dadurch zum Austritt von Flüssigkeit aus den Gefäßen in
das umliegende entzündete Gewebe. Dies ist der Grund für die bei einer Entzündung
auftretende Schwellung sowie mögliche auftretende Rötungen und Schmerzen an der
Stelle (siehe Abbildung 3). Die Gefäßerweiterung hat in den Arterien die Auswirkung,
dass es durch den sich daraus ergebenden schnelleren Blutstrom zu einer
Begünstigung der Einwanderung von Leukozyten kommt und danach zu einer
Erhöhung der Kapillarpermeabilität am Entzündungsherd ca. 30 bis 90 Minuten nach
der Entstehung einer Entzündung. So ist es den zuerst lokal angereicherten
Leukozyten möglich, vermehrt ins Gewebe einzudringen. Grund dafür sind
Beschädigungen oder das Zusammenziehen von Zellen des Endothels der Kapillaren.
Dadurch können nicht mehr nur Wasser und kleine Moleküle durch die Kapillarwand
treten, sondern beispielsweise auch Proteine mit größerem Molekulargewicht, was
17zum Austritt von eiweißhaltiger Flüssigkeit aus den Gefäßen in das entzündete
Gewebe führt. Alle bereits beschriebenen Prozesse sind notwendig, dass Leukozyten
effizient zum Ort der Entzündung gelangen. Nachfolgend kommt es zur Beseitigung
der die Entzündung verursachenden Toxine, Mikroorganismen beziehungsweise des
defekten Gewebes. Das zuvor mit Flüssigkeit angereicherte entzündete Gewebe ist
ein gutes Habitat für die sich amöboid fortbewegenden Leukozyten. Die durch
Chemotaxis angelockten Leukozyten sind in der Lage, Stoffe an den auf ihrer
Oberfläche befindlichen Rezeptoren zu binden, sie geben dann die
Bewegungsrichtung vor. Zumeist sind es neutrophile Granulozyten, die sich als Erstes
am Entzündungsherd einfinden, vor allem wenn es sich dabei um bakterielle
Infektionen handelt. Ihnen folgen sowohl Monozyten als auch Lymphozyten. Die
Leukozyten bewirken den Abbau von beschädigtem Gewebe sowie den der
bakteriellen Erreger. Ist dieses Unterfangen erfolgreich gewesen und sind die
mikrobiellen Erreger sowie zerstörtes Gewebe beseitigt, werden die
entzündungsbedingten Absonderungen wieder aufgelöst und über das Lymphsystem
entfernt. Sind beim Entzündungsprozess Schäden des Gewebes entstanden oder
diese Schäden die Ursache der Entzündung, ist es von Nöten, diese Defekte durch
Regenerations- sowie Reparaturvorgänge auszuräumen. Es kommt zur Defektheilung,
indem es zu einem Wachstum in Form von Sprossung oder Spaltung vorgebildeter
Blutgefäße kommt, zur Fibroblastenproliferation sowie zur Aktivierung der Basalzellen,
die zu einer Wucherung des spezifischen Gewebes führen. Es bildet sich
Granulationsgewebe und anschließend kommt es zur Narbenbildung (Kellner et al.,
2019, S. 66f).
Bei schwerwiegenden Infektionen ist ein Schaden, der bei der Abwehr des Erregers
durch das Immunsystem verursacht worden ist, unumgänglich (Bröker et al., 2019,
S. 200).
Dies sind lokale Prozesse, die der Eindämmung der Entzündung dienen. Bei einer
systemischen Expansion der Entzündung kommt es mittels entzündlicher Zytokine,
wie beispielsweise Interleukin-1 und 6, dem Tumornekrosefaktor-α oder exogenen
Fieber erzeugenden Stoffen wie den Lipopolysacchariden zu Fieber, welches über
Prostaglandin vermittelt wird (Kohse & Dörner, 2019, S. 406).
18Abbildung 3: Entzündungsprozess (Murphy et al., 2018)
2.3 Inflammatorische Fehlfunktionen
Das adaptive Immunsystem kann sich jedoch neben den pathogenen Erregern auch
gegen im Grunde ungefährliche Umweltantigene oder körpereigene Antigene richten.
Dadurch kommt es zur Entstehung von Allergien und Autoimmunerkrankungen (Kohse
& Dörner, 2019, S. 432).
Eigentlich sollten in einem gesunden Körper diese ungefährlichen Antigene toleriert
werden, indem der Organismus nicht oder mittels antientzündlicher
Effektormechanismen auf diese reagiert. Ist ihm dies jedoch nicht möglich, kann die
Folge eine chronisch entzündliche Erkrankung sein. Dabei kommt es, durch den
Entzündungsprozess bedingt, zur Schädigung von Geweben, welche das klinische
Bild der Erkrankungen darstellt. Die Erkrankungsursache liegt dabei in der
Antigenerkennung des adaptiven Immunsystems. Die Entzündungen können dabei
von B-Zellen, T-Zellen sowie Antikörpern ausgelöst und aufrechterhalten werden.
Demnach handelt es sich dabei um eine überschießende Entzündungsreaktion, wie
sie beispielsweise in Autoimmunerkrankungen sowie Allergien auftritt (Bröker et al.,
2019, S. 200).
Nach Gell und Coombs werden diese Hypersensitivitätsreaktionen in vier Klassen
unterteilt, die über unterschiedliche Effektormechanismen die Zellen beziehungsweise
das Gewebe des Organismus schädigen (siehe Abbildung 4).
Beim Typ I, der Soforttypreaktion, handelt es sich, wie auch der Name vermuten lässt,
um eine schnell startende Hypersensitivitätsreaktion. Dabei kommt es dazu, dass
19Immunglobulin E Mastzellen sowie eosinophile Granulozyten aktiviert werden.
Beispiele für als Folge darauf entstehende Erkrankungen sind die Bienenstichallergie
oder Asthma bronchiale. Der Typ II, auch zytotoxische Reaktion genannt, ist
Immunglobulin vermittelt, und es kommt zur Bildung eines Antigens durch die Bindung
des Allergieauslösers an Erythrozyten oder Thrombozyten. In weiterer Folge führt dies
zur Bildung eines Immunkomplexes aus Antigen und Antikörper und dadurch zu einem
durch Komplementfaktoren vermittelten Zelltod. Zu den möglichen Folgen zählen
Autoimmunerkrankungen, Infektanfälligkeit oder eine Blutungsneigung. Beispiele für
mögliche Erkrankungen sind Morbus Basedow, postinfektiöse Myokarditis oder
Medikamentenunverträglichkeit. Der Typ III, die Immunkomplexreaktion, wiederum ist
immunkomplexvermittelt, wobei die Entzündung dadurch ausgelöst wird, dass sich ein
Präzipitat von Immunkomplexen aus Antigen und Antikörper IgG bildet. Als Folge kann
es zu Hypersensitivität und Autoimmunerkrankungen kommen, wie beispielsweise der
Serumkrankheit bei Injektionen mit artfremdem Serum, Heustaub – Allergie oder
Kollagenosen. Der Typ IV, der T-Zell vermittelt abläuft, kann je nach Effektoren zu
einer Makrophagenaktivierung oder einer Eosinophilenaktivierung führen, die in
Autoimmunerkrankungen oder Hypersensitivität resultiert. Beispiele hierfür sind die
Multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ I, Zöliakie oder rheumatoide Arthritis (Bröker
et al., 2019, S. 201f; Kohse & Dörner, 2019, S. 420).
Abbildung 4: Hypersensitivitätsreaktionen (Neumann, 2008)
203 Rheumatoide Arthritis
In etwa 1% der Bevölkerung leidet an rheumatoider Arthritis, daher zählt diese
Erkrankung zu der häufigsten entzündlichen Gelenkserkrankung. Betroffen können
neben Gelenken auch nahezu alle Organe sein. Man spricht daher auch von einer
Systemerkrankung. Frauen sind 3-mal häufiger betroffen als Männer. Männer
erkranken im Durchschnitt jedoch in jüngeren Jahren (25 - 30) als Frauen (50 - 60).
Eine genaue Krankheitsursache ist jedoch noch nicht bekannt (Mutschler et al., 2020,
S. 788).
3.1 Definition
Früher ist die rheumatoide Arthritis auch als chronische Polyarthritis bezeichnet
worden, diese Bezeichnung ist jedoch veraltet. Es handelt sich dabei, wie schon
erwähnt, um eine Systemerkrankung, die in den meisten Fällen chronisch und mit einer
fortlaufenden Verschlechterung des Gesundheitszustandes einher geht. Unbehandelt
kann es beispielsweise zu irreparablen Gelenksschäden kommen. Daraus
resultierende Folgen sind chronische Schmerzen, Einschränkung der Beweglichkeit
sowie Funktionsverlust für die Betroffenen (Murphy et al., 2018, S. 868).
Die Bezeichnung rheumatoide Arthritis bezieht sich nicht auf ein Krankheitsbild,
sondern beschreibt eine Vielzahl von Krankheiten, die sich in Ursache und Verlauf
unterscheiden können (Hettenkofer et al., 2015, S. 134).
3.2 Ätiologie
Das menschliche Immunsystem hat verschiedenste Mechanismen, eine
Autoimmunität zu verhindern. Solche Kontrollpunkte sollen den Körper schützen, ohne
dass das Immunsystem daran gehindert wird, Krankheitserreger zu bekämpfen. Dabei
werden stark autoreaktive neu entstandene Lymphozyten eliminiert, ebenfalls werden
schon reife Lymphozyten ausgeschaltet, wenn diese nicht stark auf körpereigene
Antigene ansprechen. In den Geweben kommt es dabei zur vollständigen
Ausschaltung einer Immunreaktion auf ein Antigen, zur Ausbildung von
regulatorischen T-Zellen und somit zu einer Unterdrückung der Immunreaktion oder
auch zum Zelltod. Dabei gilt es für jeden dieser Kontrollpunkte so zu handeln, dass
21einer Autoimmunität vorgebeugt wird, im Gleichgewicht dazu jedoch der Schutz des
Immunsystems nicht beeinträchtigt wird. Werden zu viele dieser Kontrollpunkte
überwunden, kann es zu einer Autoimmunerkrankung kommen (Murphy et al., 2018,
S. 838).
Wie bereits erwähnt, ist die Krankheitsursache bislang noch ungeklärt. Ursprünglich
ist ein Immundefekt als Ursache vermutet worden. Dieser wird durch B-Zellen
verursacht, die Autoantikörper erzeugen. Dieser spezielle Autoantikörper, der
Rheumafaktor, ist allerdings auch bei gesunden Menschen nachgewiesen worden und
kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis völlig fehlen. Aufgrund dessen ist davon
auszugehen, dass komplexere Mechanismen für die Krankheitsursache in Frage
kommen (Murphy et al., 2018, S. 868). Vermehrt wird die Ursache einem
multifaktoriellen Zusammenspiel von Umwelteinflüssen und genetischen Faktoren wie
genetischer Disposition und epigenetischer Veränderung zugeschrieben (Hettenkofer
et al., 2015, S. 135).
3.2.1 Umweltfaktoren
Auch äußere Faktoren können einen Einfluss darauf haben, wie hoch
beziehungsweise niedrig das Risiko ist, an rheumatoider Arthritis zu erkranken. Das
Risiko kann unter bestimmten Umständen höher sein. Zu solchen Risikofaktoren
zählen zum Beispiel Alter, Alkoholkonsum, Rauchen oder Übergewicht. Auch das
Auftreten anderer Autoimmunerkrankungen birgt ein erhöhtes Risiko. Allerdings ist die
Annahme, dass beispielsweise asymptomatische Infektionen Auslöser der Krankheit
sein können, bisher noch nicht bewiesen worden (Hettenkofer et al., 2015, S. 135).
Auf der anderen Seite gibt es Studien, die zeigen, dass äußere hormonelle Einflüsse
wie die Antibabypille bei Frauen das Risiko, an rheumatoider Arthritis zu erkranken,
senken beziehungsweise den Ausbruch der Krankheit verzögern. Eine
Schwangerschaft sowie die darauf meist folgende Stillzeit sind wiederum
Risikofaktoren. Als Auslöser wird hier das entzündungsfördernde Hormon Prolaktin
vermutet (Silman & Pearson, 2002, S. 268).
3.2.2 Gentische Faktoren
Nicht nur Umweltbedingungen beeinflussen das eventuelle Risiko einer Erkrankung.
Obwohl sich in erster Linie bei seropositiven Patienten eine genetische Disposition
22zeigt, ist rheumatoide Arthritis nicht als Erbkrankheit zu sehen (Hettenkofer et al.,
2015, S. 135).
Es können verschiedene Gene betroffen sein und somit das Risiko für ein Auftreten
der Krankheit beziehungsweise die Anfälligkeit dafür erhöhen. Auch bei gegebener
genetischer Disposition ist ein Ausbrechen der Krankheit nicht sicher voraussagbar.
So werden meist mit der Krankheit verbundene Chromosomenabschnitte, dabei
handelt es sich um einige wenige bis hunderte Gene, vererbt. In diesem
Zusammenhang ist eine Gengruppe, das major histocompatibility complex (MHC)-
Allel, identifiziert worden. Dieses befindet sich am kurzen Arm des Chromosoms 6.
Ihre Genprodukte beeinflussen die Entwicklung von Selbsttoleranz, da es die Aufgabe
der gebildeten Proteine ist, körpereigene Antigene zu erkennen. Jeder Mensch verfügt
über unterschiedliche solcher Allele und somit ist auch die Präsentation von Peptiden
für die Zellerkennung individuell. Bei Autoimmunkranken kann es durch die
präsentierten Peptide eine Präferenz für eine Aktivierung autoreaktiver Lymphozyten
geben (Neumann, 2008, S. 209f).
In circa 70% der Fälle wird bei einer rheumatoiden Arthritis von den Patienten das
Humane Leukozytenantigen an der Genregion DR4 (HLA-DR4) exprimiert.
Ebenfalls lassen sich sogenannte Rheumafaktoren, das sind Autoantikörper, welche
von Plasmazellen gebildetem Immunglobulin G hervorgerufen werden, nachweisen.
Jedoch auch hier ist zu sagen, dass es nur bei 70% der Patienten mit rheumatoider
Arthritis zu einem positiven Nachweis des Rheumafaktors kommt. Es existiert jedoch
ein noch spezifischerer Marker für die Krankheit, der Anti-citrullinierte-Protein-
Antikörper (ACPA). Dieser ist in der Synovialflüssigkeit der Patienten nachweisbar und
ist gegen jene Proteine eines Antigens gerichtet, die bei Entzündungsprozessen oder
während einer Apoptose citrulliniert werden (Mutschler et al., 2020, S. 788f).
Unter einer Citrullinierung versteht man den Prozess der Umwandlung von Arginin in
die nicht proteinogene Aminosäure Citrullin.
Ein stark erhöhtes Risiko zu erkranken haben somit beispielsweise Raucher, die
zusätzlich HLA-DR4 exprimieren und auch noch ACPA-positiv sind (Mutschler et al.,
2020, S. 788).
233.3 Pathogenese
Noch vor einer Diagnose können sowohl Rheumafaktoren als auch eine erhöhte
Menge entzündungsfördernder Zytokine nachgewiesen werden. Diese Faktoren
lassen sich bereits vor einem erkennbaren Beschwerdebild nachweisen. In Folge
einer Erkrankung kommt es zu einer lange andauernden Entzündung der Synovialis,
was chronische Schmerzen verursacht, zu Rötungen und Schwellungen im jeweiligen
Gelenk sowie Steifigkeit und Zerstörung bei fortschreitendem Krankheitsverlauf
(Hettenkofer et al., 2015, S. 135). Im Zuge der Entzündung der Synovialis werden
autoreaktive Lymphozyten sowie Makrophagen an den Entzündungsherd gezogen.
Dabei kommt es zu einer Aktivierung von Makrophagen mittels autoreaktiver
Effektorzellen, den CD4+ T-Lymphozyten. Die aktivierten Makrophagen produzieren
Zytokine wie Interleukine (IL) IL-1 und IL-6 und Tumornekrosefaktor (TNF-α) (Murphy
et al., 2018, S. 868). Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis können jedoch nicht nur
proinflammatorische, sondern auch antiinflammatorische Zytokine sowie
Antizytokinproteine nachgewiesen werden. Aus diesem Grund wird vermutet, dass bei
Erkrankten kein Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen
herrscht, sondern die proinflammatorischen Zytokine überwiegen. Durch die
Entzündung der Synovialis fängt diese an sich auszubreiten, und die Synovialis wird
ebenso wie die Oberfläche des Knorpels mit Fibrin umhüllt. Es kommt also zu einer
Bindegewebswucherung, die als Pannus bezeichnet wird. Die Oberfläche des
Knorpels wird mit Hilfe von Enzymen abgebaut, was in Folge dazu führen kann, dass
knorpelfreie Gelenkelemente entstehen, die miteinander verschmelzen können. Des
Weiteren kann es stellenweise auch durch Osteoklasten zu Zerstörungen des
Knochens kommen und zu einer Dezimierung der Gelenkskapsel. Folgen sind
Schmerzen, Fehlstellungen durch Schonhaltung sowie Beweglichkeits-
einschränkungen (Mutschler et al., 2020, S. 789).
Die pathophysiologischen Prozesse sind viel erforscht worden, eine konkrete Ursache
für die Entstehung der Entzündung ist allerdings noch nicht gefunden worden. Man
weiß jedoch, dass autoreaktive T-Zellen schon im frühen Krankheitsstadium aktiviert
werden (dieser Prozess ist schematisch in Abbildung 5 dargestellt). Durch sie wird eine
Bildung von Antikörpern unterstützt, die eine Gelenksentzündung initiieren. Ebenfalls
werden von diesen T-Zellen Zytokine hervorgebracht, die dann wiederum
Makrophagen sowie neutrophile Zellen anziehen, zu deren Aufgaben das Erkennen
24von körperfremden Strukturen und deren Vernichtung durch Phagozytose und
Antigenpräsentation gehören. Sie werden gemeinsam mit Endothelzellen und
Fibroblasten dazu angeregt, weitere entzündungsfördernde Zytokine herzustellen.
Dazu gehören zum Beispiel Interleukin-1 und der Tumornekrosefaktor-α. Von diesen
Immunzellen werden auch Metalloproteine produziert, welche die Zerstörung des
Gewebes verursachen.
Durch gezielte Behandlung dieser Entzündungskaskaden kann eine Linderung der
Symptome erreicht werden (Murphy et al., 2018, S. 868f).
Abbildung 5: Schematische Darstellung der Pathogenese rheumatoider Arthritis (Murphy et al., 2018)
3.4 Therapie
Bei einer Therapie wird versucht, eine Remission der Erkrankung zu erreichen, eine
weitere Zerstörung des Gelenks und des umliegenden Gewebes zu verhindern, die
durch die Entzündungsprozesse entstandenen Einschränkungen von Organen und
Gelenken so gut wie möglich rückgängig zu machen oder zumindest so einzudämmen,
dass es zu keiner weiteren Zerstörung oder Einschränkung kommen kann. Für den
Einsatz einer passenden Therapie ist eine genaue Diagnose notwendig, die
Aufschluss darüber gibt, welchen fehlgeleiteten Prozessen des Körpers das
Medikament gegensteuern soll. Therapiemaßnahmen können dabei lokal an den
betroffenen Stellen angewendet werden oder auch auf den gesamten Körper bezogen
sein. Welche Maßnahmen angewendet werden oder ob eine Kombination von beidem
verabreicht wird, hängt jedoch vom Ausmaß der Erkrankung ab (Hettenkofer et al.,
2015, S. 428).
253.4.1 Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID)
Nichtsteroidale Antiphlogistika sind Substanzen unterschiedlicher chemischer
Struktur, die entzündungshemmende und schmerzlindernde Eigenschaften haben.
Dazu gehören beispielsweise Cyclooxygenasen Hemmer (COX-1 und COX-2),
Ibuprofen, Aspirin und Diclofenac. Sie hemmen die Synthese des Hormons
Prostaglandin, das für das Auftreten von Entzündungen und die Vermittlung von
Schmerz verantwortlich ist. Aufgrund des Einflusses der Medikamente auf die
Synthese von Prostaglandin können diverse Nebenwirkungen auftreten, da Hormone
dieser Art in fast allen Geweben zu finden sind und dort auch verschiedene Aufgaben
erfüllen. Zu den Nebenwirkungen zählen zum Beispiel Beschwerden wie
gastrointestinale Störungen und Erosionen im Gastrointestinaltrakt, Hemmung der
Thrombozytenaggregation, kardiovaskuläre Komplikationen oder auch das Auslösen
eines Asthmaanfalls bei risikobehafteten Patienten sowie einige mehr. Diese
Nebenwirkungen schränken die Möglichkeit zur Dauertherapie stark ein und sind vor
allem bei risikobehafteten Patienten zu beachten (Mutschler et al., 2020, S. 261f).
3.4.2 Glucocorticoide
Das wichtigste Glucocorticoid in der Anwendung ist Cortisol, sprich Hydrocortison. Die
Wirkung beruht auf Cortisol und ist abhängig von der Konzentration im Gewebe sowie
der Sekretionsrate. Bei der Anwendung in Bezug auf rheumatoide Arthritis wird
ausgenutzt, dass Cortisol einen Einfluss auf immunologische Prozesse hat. Durch die
Unterdrückung von entzündungsfördernden Genen wird so die Aussendung
proinflammatorischer Zytokine gehemmt. Das Medikament hat somit eine
immunsuppressive und damit auch entzündungshemmende Wirkung (Mutschler et al.,
2020, S. 705f).
Bei zu hoher Dosierung von Glucocorticoiden kann es zu einem Hypercortisolismus
kommen, dem sogenannten Cushing-Syndrom. Typische Merkmale dafür sind ein
rotes, rundes Gesicht, der Abbau von Fettgewebe in den Extremitäten und die
Einlagerung von Fett in der Körpermitte aufgrund eines gestörten Fettstoffwechsels
und einer Steroiddiabetes aufgrund eines fehlerhaften Kohlenhydratstoffwechsels.
Ebenfalls sind der Eiweißstoffwechsel sowie der Mineralstoffwechsel gestört, was zu
Muskelschwund und Hypertonie führt. Des Weiteren ist dann auch das
Zentralnervensystem betroffen. Dies kann aggressives und depressives Verhalten
26herbeiführen. Auch die Immunreaktion wird dadurch abgeschwächt und der Körper ist
somit anfälliger für Infektionen (Mutschler et al., 2020, S. 711).
Es ist zusätzlich bei der Einnahme darauf zu achten, diese -wenn möglich- morgens
zu vollziehen, um die körpereigene Cortisolsekretion nicht zu sehr zu beeinflussen.
Bei zu rascher Senkung der Dosis beim Absetzen des Glucocorticoids kann es zu einer
sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz, einem Ausfall der Cortisolsekretion aus
der Nebennierenrinde, kommen. Daher ist ein ausschleichendes Absetzen unbedingt
notwendig. Ebenfalls ist bei zu schnellem Absetzen das Auftreten eines
Glucocorticoid-Entzuges möglich, der zu Muskel- und Gelenksschmerzen sowie zu
Fieber führen kann.
Bei rheumatoider Arthritis kommen Glucocorticoide als kurzfristige orale Stoßtherapie,
Infusion in Form einer Pulstherapie oder als direkte Injektion in das betroffene Gelenk
zur Anwendung und werden meist zum Entgegenwirken eines akuten Schubes
eingesetzt. Eine hohe Dosierung über einen langen Zeitraum kann zu
Nebenwirkungen führen (Mutschler et al., 2020, S. 794).
3.4.3 Basistherapeutika (DMARD)
Unter Basistherapeutika oder auch disease – modifying antirheumatic drugs (DMARD)
versteht man Medikamente, die durch das Eingreifen in den Chemismus der
Erkrankungsprozesse selbst und nicht wie bei Glucocorticoide und Nichtsteroidale
Antiphlogistika durch Entgegenwirken der Symptome ihre Wirkung zeigen. Natürlich
kommt es in Folge einer Einnahme von Basistherapeutika ebenfalls zu einer Linderung
der Symptome, jedoch erst nach einer Verzögerung, resultierend aus der Reduktion
der Entzündungsaktivität (Hettenkofer et al., 2015, S. 428).
Basistherapeutika können in zwei Gruppen unterteilt werden, zum einen gibt es die
synthetischen DMARD und zum anderen die biologischen DMARD.
3.4.3.1 Synthetische DMARD (sDMARD)
Die synthetischen Basistherapeutika lassen sich erneut in konventionell synthetische
und Target – spezifische synthetische DMARD unterteilen, abhängig von ihrer Wirkung
auf spezielle Zielmoleküle. Viele der Medikamente, die in diese Kategorie fallen, sind
in ihrer Herstellung ursprünglich nicht für die Anwendung bei rheumatoider Arthritis
gedacht gewesen. Zum Einsatz ist es dann erst mit der Erkenntnis gekommen, dass
27entzündlich-rheumatische Erkrankungen zu den Autoimmunerkrankungen gehören
(Mutschler et al., 2020, S. 795f).
Zu den konventionell synthetischen Biologika zählen unter anderem Sulfasalizin,
Methotrexat oder Leflunomid. Methotrexat zählt zur Gruppe der Antimetaboliten, das
heißt, es ähnelt körpereigenen Metaboliten und hemmt deren Stoffwechselwege. Es
ist normalerweise die erste Wahl bei der Therapie von rheumatoider Arthritis, sofern
es keinen Grund für ein Verbot der Einnahme gibt. Auch wird Methotrexat oft in
Kombination mit anderen Basistherapeutika verabreicht, da es schon in den ersten 2
bis 3 Monaten zu einer Verbesserung der Beschwerden in den Gelenken kommt. Des
Weiteren wird damit das Fortschreiten der Zerstörung der Gelenke verhindert. Im
Vergleich zu den bereits beschriebenen Therapien ist bei Methotrexat auch die
Sicherheit bei Langzeitanwendung auf Grundlage von über 30-jährigen
Erfahrungsberichten erprobt. Trotzdem sollten mögliche Kontraindikatoren bei der
Einnahme beachtet werden sowie das Blutbild während einer Einnahme fortlaufend
kontrolliert werden, da es durch Methotrexat zu einer Beeinträchtigung der DNA-
Synthese der blutbildenden Zellen im Knochenmark oder zu niedrigen Werten der
Thrombozyten sowie der Leukozyten kommen kann. Ein weiterer Punkt, der bei der
Einnahme zu beachten ist, ist, dass das Medikament während einer Infektion
abgesetzt werden sollte. Ebenfalls sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen
verabreicht werden. Der Grund dafür ist eine verringerte Immunantwort aufgrund der
Wirkungsweise des Medikaments. Auch wird geraten, das Medikament im Falle eines
Kinderwunsches, bei Männern sowie bei Frauen, einige Monate davor abzusetzen
(Hettenkofer et al., 2015, S. 442f).
Das Medikament Leflunomid ist speziell für die Anwendung bei rheumatoider Arthritis
entwickelt worden und zielt darauf ab, eine starke Vermehrung aktiver T-Zellen zu
verhindern. Zu den möglichen Nebenwirkungen gehört unter anderem der Anstieg des
Blutdrucks. Daher sollte dieser vor sowie während der Therapie mit Leflunomid
regelmäßig überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck würde dieses
Medikament nicht für die Behandlung in Frage kommen. Weitere Kontraindikatoren
sind Leberschäden sowie schwere Hauterkrankungen. Ebenfalls ist Leflunomid bei
Immunschwäche oder bei Infektionen nicht anwendbar (Mutschler et al., 2020,
S. 797f).
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