"Stem Cells and Cancer: From Molecular Mechanism to Clinical Trials" - BioRN Lounge - Prof. Dr. Andreas Trumpp
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BioRN Lounge
Urban Kitchen, Heidelberg 24. April 2018
“Stem Cells and Cancer: From Molecular
Mechanism to Clinical Trials”
Prof. Dr. Andreas Trumpp
Heidelberg Ins
Die HI-STEM gGmbH auf einen Blick
Heidelberg Institut für Stammzelltechnologie und Experimentelle Medizin:
• Gründung im Okt. 2008, Experimente starten im März 2009
• HI-STEM gGmbH (im Rahmen des BMBF geförderten Spitzenclusters)
• Public-Private Partnership (PPP) mit zwei Gesellschaftern:
a) 76% Dietmar-Hopp Stiftung
b) 24% DKFZ ( Personal – und Sachmittel, Services) Dr. Christian
Tidona
Phase I: 2008-2013; Phase II: 2013-18; Phase III: 2018-2023
Prof.
O. Wiestler
( bis 2016)
Prof. C. Hettich Prof. F. von Bohlen Prof. M. Baumann Prof. J. Puchta
HI-STEM „Mission“
HI-STEM hat das Ziel die molekularen Prinzipien von Stammzellen in
Krebs zu erforschen, um neue diagnostische und therapeutische
Verfahren für Krebspatienten zu entwickeln.
Pankreaskrebszellen
The international HI-STEM Team >60 scientific staff originating from >15 countries
HI-STEM Research Groups Hematopoie
HI-STEM Track-Record
• Publications: Nature (4), Cell (3), Science (2*), Nature Medicine, Nature
Biotechnology, Nature Cell Biology, Cell Stem Cell (3), J. Exp. Medicine (4),
Oncotarget, Blood (2) and others
! 90 publications of which >50 as the leading lab
• Patents:
• Granted: 1 (IFN und CML)
• Various stages of approval: 5 (breast cancer CTCs, pancreatic cancer (3),
ES-CellsàBlood)
• Third Party funding and Prizes:
• SWISS BRIDGE Award 2015
• McCulloch &Till Award of the ISEH
• EU- FP7 & H2020, BMBF (Pancreas); DFG (SC-Niche, SFB), DKTK, DKH x 2
Translationale Oncology (CTCs and AML)
• Richtzenhain and Waltraud-Lewenz Prizes (Irene Baccelli)
• Jose Carreras Grants, Walter Schulz Prize (Simon Raffel), Otto Schmeil Preis
(Simon Haas), ERC Junior (Hind Medyouf & Nina Cabezas)
Division:
(6 Research Groups)
Stem Cells and
Cancer
(Andreas Trumpp)
SFB 873: Stem Cells in Development and Disease
(Jan Lohmann and Andreas Trumpp)
Einige Beispiele aus dem
Forschungsportfolio von
HI-STEM
① Akute Myeloische Leukämie (AML)
② Pankreaskrebs
③ Metastasierter Brustkrebs
Adulte Stammzellen sind essenDell für den lebenslangen Erhalt
und die Reparatur von regeneraDven Geweben
• Alle zwei Monate
• Jede Woche « 200g »
• > 1 Milliarde Zellen/Tag!Regenerierende Gewebe sind hierarchisch organisiert
Stammzellen • Selbsterneuerung
(sehr wenige) • MulDpotent
• Langlebig
• Lokalisiert in einer Stammzell-Nische
Vorläuferzellen • Hohe ProliferaDonsrate
(einige) • Kurzlebig (5-10 Zellteilungen)
• Zumeist unipotent
• Keine ProliferaDon
Reife Zellen • O^ kurze Lebensdauer
(sehr viele)
• Hoch spezialisierte Zellen, die für
die FunkDon des Bluts sorgenEntstehung von Leukämien
Leukämie- Blutstammzellen
Stammzellen (sehr wenige)
(wenige)
Blastenzellen Vorläuferzellen
(sehr viele) (einige)
Reife Zellen
(sehr viele)Klassische Chemotherapie tötet proliferierende Zellen
Leukämie- Blutstammzellen
Stammzellen (sehr wenige)
(wenige)
Blastenzellen Vorläuferzellen
(sehr viele) (einige)
Reife Zellen
(sehr viele)Metabolismus und Epigene
In Leukämiestammzellen ist der Abbau von
verzweigtke\gen Aminosäuren (BCAA) gesteigert
BCAT1
Erstes Enzym im
Abbau von
verweigtke\gen
AminosäurenDie Hemmung von αKG-abhängigen Enzymen ist ein
verbreitetes Prinzip von AMLs
**23%**
**15%**
" AMLs use three mechanism to alter the aKG-TET pathway
(1) TET mutations (2) IDH mutations or (3) BCAT1 overexpression
à BCAT1 blockade useful in WT AMLs or in combi with IDH- inhibitors to prevent resistance
à BCAT1 OE: AML, CML, glioma, breast and ovarian cancerPancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC)
• PDAC is the 4th most frequent cause of
cancer death in the western world
• Surgical resection remains the best
therapy, but 5 year survival remains @ 5%
• Early metastasis to the liver
• KRAS,CDKN2A,TP53,SMAD4 (S. Gallinger 2016)
• Clinically still treated as single disease
• Standard therapy: Gemcitabine, Erlotinib,
Folfirinox, Nab-Paclitaxel
Dr. MarDn Sprick Dr. Elisa Noll Dr. ChrisDan EisenPDAC Subtypen sagen die Prognose vorher
A B
KERATIN 81 HNF1A 1.0
Exocrine (n = 44; 20%)
B 0.8
Classical
Classical (n = 100; 45%)
Fraction survival
QM-PDA (n = 78; 35%)
0.6
p < 0.0001 (n = 217)
0.4
Exocrine
0.2
0.0
0 20 40 60 80 100 120
Time after surgery (Months)
QM-PDA
**Unabhängig in zwei weiteren Patientenkohorten bestätigt (Weichert et al. 2017)
Median overall survival (months)
QM-PDA Classical Exocrine
16.5 26.3 43.5
(Elisa Noll et al., Nature Medicine (2016)HI-STEM currently generates monoclonal anDbodies (Kits) for PDAC PaDent StraDficaDon • HNF-1; KRT81; CYP3A5 (predicDve marker) • Poten
CYP3A5 vermittelt Resistenz zu klinischen Drugs
drug
CYP3A5 treatment
CYP3A5
CYP3A5
CYP3A5
Therapy resistance!
CYP3A5
DRUG RESISTANT
Exocrine-like PXR
pancreas cancer cell
PXR
CYP3A5
CYP3A5 HNF4A PXR RXRA
" Cyp3A5 is also induced in some
cases of secondary resistance
in QM and classical subtypes!
" In most carcinomas (subtypes) !
DRUG SUSEPTIBLE DRUG SUSEPTIBLE
(Elisa Noll, Christian Eisen et al., Nature Medicine (2016)) Dasatinib Erlotinib Paclitaxel
à Patents in national phasesReview
Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) und Metastasen
Figure 1.
Before diagnosis After treatment Overt metastasis
The seque
dissemina
tumor an
detectable
nation is
fraction o
stases, an
stases be
may reach
of departin
into the
Steps
remain lat
tasis thro
several sp
autonomo
compone
cipal func
Ø Fast immer bis der Ø Monate bis Jahrzehnte each box.
Tumor entfernt wird relative ra
Rx transition.
treatment
Primary Dissemination Micrometastasis Macrometastasis
Vanharanta and Massague, 2013, Cancer Cell;
previously
Oskarsson et al., 2014)
Functions
Initiating mutations Intravasation Long-term survival Reactivation state. Ind
Angiogenesis Circulation Stemness Specialized cooption pression o
Stroma activation Extravasation Immune evasion Recirculation functions
Invasion, EMT Survival on arrival Cellular latency Tertiary seeding that a canZirkulierende Tumorzellen (CTCs) und Metastasen
©iStockPhoto.com/Eraxion.
CTC Häufigkeit:
1 in 108-109 Blutzellen
1 bis >100 CTCs/7.5 ml... auch berühmte Physikerinnen interessieren sich für
Stammzellen – aber sie sind schwierig zu finden...
Also ich seh nix...Zirkulierende Metastasen Stammzellen in Brustkrebspatienten
Krebszelle
ohne Keine Metastasen
Stammmzellaktivität
CD44 MET CD47
Metastasen
Transplantation
Stammzelle Neue Metastasen
in Mäuse
(Baccelli, Schneeweiss
und Trumpp
Nature Biotech., 2013).Zirkulierende Metastasen Stammzellen in Brustkrebspatienten
Krebszelle
ohne
Stammmzellaktivität
Wanderung,
Invasion,
Unsichtbar für das
Immunsystem
CD44 MET CD47
Patientinnen mit
Metastasen vielen MICs
Stammzelle haben eine
besonders schlechte
Prognose
(Baccelli, Schneeweiss und umgekehrt!
und Trumpp
Nature Biotech., 2013).Zirkulierende Metastasen Stammzellen in Brustkrebspatienten
Krebszelle
ohne
Stammmzellaktivität
Wanderung,
Invasion,
Unsichtbar für das
Immunsystem
CD44 MET CD47
Metastasen
Stammzelle
(Baccelli, Schneeweiss
und Trumpp
Nature Biotech., 2013).Liquid Biopsy in Cancer Patients
Liquid Biopsy
Whole-blood
analysis for CTC
Die enorme SensiDvitätssteigerung der
innovaDven Analysemethoden wie
Parallelsequenzierung (NGS), Digitale PCR und
ct Einzelzellanalyse stellt einen technischen
DN C
A CT Quantensprung für die onkologische DiagnosDk
sel dar.
ves aertztebla) 2016
od
Blo
Potential utility of CTC and ctDNA analyses:
Primary • Estimation of the risk for metastatic relapse or metastatic
tumor or progression.
of blood metastasis • Stratification and real-time monitoring of therapies.
d ctDNA in • Identification of therapeutic targets and resistance
. The figure mechanisms.
of CTCs • Understanding metastatic development in patients
sa Plasma analysis with cancer.
of the for ctDNA
s of
nd ctDNA,
ir potential Targets CTCs ctDNA < <
cal
sic--- DANKE --- !!!
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