Schmerz ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN
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forum
schmerz
13.−14. Mai, Baden-Baden
27.−28. Mai, Nürnberg
2011 bulletin 22.−23. Juli, Freising
ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
die Therapie chronischer Schmerzen stellt uns in der
täglichen Praxis immer wieder vor neue Herausforder
Wechselwirkungen in der
Schmerztherapie mit Opioiden
ungen. Denn Schmerz ist ein komplexer Bewusst
seinsinhalt, an dessen Entstehung und Verarbeitung
die verschiedensten Gehirnareale beteiligt sind. Des
halb sind zur Schmerztherapie interdisziplinäre und
Wechselwirkungen seien in der Schmerztherapie aufgrund der engen therapeutischen Breite
mechanismenorientierte Ansätze erforderlich.
Ein häufiges Problem, mit dem wir immer wieder vieler Substanzen und dem hohen Anteil an älteren Patienten mit multiplen Begleiterkrankung
konfrontiert werden, sind Nebenwirkungen, die bei en eine häufige Herausforderung für den Behandler, erläuterte Prof. Dr. med. Walter E. Haefeli
der Gabe von hochpotenten Analgetika auftreten von der Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie in Heidelberg. Um
und die Compliance gefährden. Wir stehen hier im Wechselwirkungen zu vermeiden, sei es deshalb wichtig, die Stoffwechselwege der Opioide
mer wieder vor der Herausforderung, die richtige genau zu kennen und die Arzneimitteldosierungen in der Verordnungspraxis der Schmerzthe
Balance zwischen ausreichender Wirksamkeit und rapie dementsprechend gegebenenfalls anzupassen. Besonders abhängig ist die Sicherheit
akzeptablen Nebenwirkungen zu finden. Neben ei und Wirksamkeit vieler Schmerzmittel dabei von einer Komedikation, die zu ihrer Akkumu
ner bestmöglichen medikamentösen Therapie sollten lation oder ihrer beschleunigten Elimination führen kann. Insbesondere Analgetika, die über
Schmerzpatienten im Rahmen eines multimodalen
Cytochrom-P450-Stoffwechselwege in der Leber metabolisiert werden, weisen im Allgemei
Therapiekonzeptes auch nichtmedikamentöse Thera
nen ein größeres Interaktionspotenzial auf als Substanzen, die über die Uridin-5-Diphospho-
piemaßnahmen erhalten.
Glucuronosyl-Transferase (UGT) zu ihren Glucuroniden abgebaut werden.
Aktuelle Umfragen bei chronischen Schmerzpatien
ten zeigen, dass die Kontrolle von Schmerzen immer
noch oft unzureichend ist. Es ist deshalb an der Zeit, rapie besonders zu beachten und gegebenenfalls
umzudenken und die neuen Erkenntnisse aus der die Dosierung von Analgetika anzupassen. Hierzu
Forschung in die praktische Schmerztherapie zu in sei jedoch eine genaue Kenntnis der wichtigsten
tegrieren. Doch wie setzen wir die aktuellen Erkennt Prinzipien von pharmakokinetischen und phar-
nisse aus der Schmerzforschung in unsere klinische makodynamischen Arzneimittelinteraktionen von
Praxis um? Welche Therapiemöglichkeiten gibt es für großer Bedeutung.
Schmerzen mit einer neuropathischen Komponente?
Baden-Baden
Für diese und viele andere Fragen ist der kollegiale
Prof. Dr. med. Arzneimittelinteraktionen – pharmako
Austausch enorm wichtig. Hierfür boten uns die von
Walter E. Haefeli kinetische Arzneimittelinteraktionen
der Firma Grünenthal organisierten Symposien „Fo
sind häufig, Konzentrationsänderung
rum Schmerz 2011“ in Baden-Baden, Nürnberg und
Freising reichlich Gelegenheit. Wir bedanken uns da Arzneimittelwechselwirkungen sind eine häufige beeinflusst die Wirkung
her bei allen Kolleginnen und Kollegen für die aktive Ursache für unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Teilnahme an den Diskussionen und für den gemein (UAWs). So sind circa fünf Prozent aller Kranken- Die Wirkung eines Arzneimittels ist von verschie-
samen Erfahrungsaustausch. hauseinweisungen auf eine UAW zurückzufüh- denen Prozessen abhängig und weist eine hohe
Diese Broschüre fasst alle wichtigen Inhalte der drei ren.1 Dies war auch Gegenstand des Vortrages interindividuelle Variabilität auf. Neben der korrek-
Veranstaltungen nochmals zusammen. von Prof. Dr. med. Walter E. Haefeli von der Abtei- ten Einnahme (Verabreichungsprozess) und der
Wir wünschen Ihnen eine anregende Lektüre und viel lung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepi- Freisetzung aus der Galenik (pharmazeutischer
Erfolg für Ihre tägliche Arbeit in der Praxis. demiologie an der Universitätsklinik Heidelberg. Er Prozess) tragen insbesondere die Verteilung zum
Mit kollegialen Grüßen erläuterte, dass gerade in der Schmerztherapie, Wirkungsort und die Elimination aus dem Körper
bei der häufig Substanzen mit einer engen the- (pharmakokinetischer Prozess) sowie die Wirkun-
rapeutischen Breite eingesetzt werden, die Be- gen am Wirkort (pharmakodynamischer Prozess)
handler sehr oft mit Arzneimittelinteraktionen kon- zum therapeutischen Resultat (therapeutischer
frontiert sind. Vor allem die Polypharmazie ist laut Prozess) bei.2 Für eine UAW sind häufig pharma-
Haefeli mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kokinetische Wechselwirkungen, bei denen es zu
einer UAW assoziiert. Da es sich bei Schmerzpati- Änderungen der Konzentrations-Zeit-Profile der
enten in vielen Fällen um ältere Patienten mit mul- gleichzeitig verabreichten Arzneimittel kommt,
Dr. med. U. Köster, Prof. Dr. med. C. Maihöfner, tiplen Begleiterkrankungen handle, sei es wichtig, verantwortlich. In Folge davon wird die Wirkung
Stuttgart Erlangen Arzneimittelwechselwirkungen in der Schmerzthe- einer Substanz beeinflusst. Davon unterschieden
1ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN
werden pharmakodynamische Arzneimittelinter- beteiligt. Man solle zudem daran denken, dass Gabe eines CYP-Induktors ohne eine Dosiser-
aktionen, bei denen es zu Wirkungsänderungen bei den drei Isoformen CYP2C9, CYP2C19 so- höhung des Opioids Entzugssymptome auftreten
der verabreichten Substanz kommt, ohne dass wie CYP2D6 bei circa fünf bis zehn Prozent der können. Wichtige CYP3A4-Induktoren seien das
deren Konzentration verändert wurde. Bevölkerung genetische Varianten vorkämen, die Tuberkulostatikum Rifampicin, die Antiepileptika
eine stark verminderte Enzymaktivität aufwiesen. Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, das
Opioid-Clearance ist oft abhängig von Als Folge davon würden Medikamente, die an Virustatikum Efavirenz, der Endothelin-Rezeptor
Cytochrom-P450-Stoffwechselwegen diese drei Isoformen bänden, nur sehr langsam antagonist Bosentan sowie Johanniskraut. Da es
metabolisiert. Bei der Arzneimitteltherapie von sich bei Letzterem um ein frei verkäufliches pflanz-
Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen Patienten mit diesen CYP-Varianten, sogenann- liches Präparat handelt, werde es häufig bei der
können die Ausscheidung (Clearance) einer ten langsamen Metabolisierern, sei zu berück- Anamnese nicht erfasst. Die Inhaltsstoffe von Jo-
Substanz aus dem Organismus beeinträchtigen. sichtigen, dass bei allen Medikamenten aufgrund hanniskraut lassen sich aber laut Haefeli bei circa
Somit beeinflussen sie den Dosisbedarf eines einer erhöhten Arzneimittelkonzentration bereits fünf Prozent aller Patienten im Blut nachweisen.
Arzneimittels. Die Elimination eines Arzneimittels in der Standarddosierung mit einem geringerem Bei der CYP-Inhibition wird das Enzym durch den
und seiner Abbauprodukte aus dem Organismus Dosisbedarf und oft auch mit vermehrten Neben- Hemmstoff entweder reversibel oder irreversibel
erfolgt in den meisten Fällen über die Nieren (re- wirkungen gerechnet werden müsse, so Haefeli. gehemmt, woraus ein verminderter Abbau eines
nale Clearance) und/oder metabolisch in der Le- Arzneimittels resultiert. Die reversible Hemmung
ber (hepatische Clearance) anhand einer Phase- Einfluss einer Komedikation auf die CYP- ist dadurch gekennzeichnet, dass das Substrat
1-Reaktion über die Cytochrom-P450-(CYP-) Stoffwechselwege durch den CYP-Inhibitor kompetitiv von der Bin-
Isoenzyme und mittels einer Phase-2-Konjuga- dungsstelle verdrängt wird. Der Effekt der Inhibi-
tion zum Beispiel über die Uridin-5-Diphospho- Die Aktivität der CYP-Enzyme kann durch be- tion ist konzentrationsabhängig und setzt rasch
Glucuronosyl-Transferase (UGT) (Abb.1). Viele stimmte Arzneimittel sowohl erhöht (Enzymindu- ein. Bei der irreversiblen Hemmung kommt es
Arzneimittel werden in der Leber über die CYP1-, ktion) als auch vermindert (Enzyminhibition) wer- hingegen zu einer kovalenten Bindung an das
CYP2- und CYP3-Familien metabolisiert. Von be- den. Die CYP-Induktion erfolgt dabei über eine Enzym oder zur Zerstörung der CYP-Enzyme.
sonderer Bedeutung für Arzneimittelinteraktionen Aktivierung nukleärer Rezeptoren im Zellkern der Der inhibitorische Effekt erreicht dann erst verzö-
ist dabei die CYP3A-Familie, da fast die Hälfte Leberzelle, die zu einer vermehrten Transkription gert nach einigen Tagen sein Maximum. Die En-
aller Arzneimittel über dieses Enzym abgebaut und damit zur verstärkten Enzymsynthese führt.4 zymaktivität ist bei einer irreversiblen Hemmung
wird (Abb. 2). Daneben werden circa 20 Prozent Dieser Prozess dauert in der Regel mehrere Tage, erst nach einer Neubildung der CYP-Enzyme – in
der Arzneimittel über die CYP2C-Familie verstoff- sodass ein maximaler induktiver Effekt erst ein der Regel nach zwölf Tagen – wiederhergestellt.4
wechselt, wozu beispielsweise das Phenprocou- bis zwei Wochen nach der Verabreichung eines Haefeli betonte, dass diese zeitlichen Verzöge-
mon (Marcumar®) gehört. Wichtig sind zudem die induzierenden Arzneimittels zu erwarten ist. Die rungen bei Dosisanpassungen unbedingt zu be-
Enzyme der CYP2D-Familie. Sie bauen circa 25 Folge einer CYP-Induktion ist ein beschleunigter rücksichtigen seien.
Prozent der Arzneimittel ab, während Enzyme der Abbau von Arzneimitteln im Organismus und da-
CYP1A-Familie mit nur fünf Prozent eine geringe mit ein erhöhter Dosisbedarf. Laut Haefeli kann CYP-Inhibition – Einfluss auf Opioide, die
Rolle spielen.3 In seinem Vortrag wies Haefeli da- die Clearance dabei sogar um das bis zu 20-Fa- als Prodrug vorliegen
rauf hin, dass man sich für die Schmerztherapie che erhöht werden. Das bedeute, dass auch bis
mit Opioiden insbesondere zwei CYP-Isoformen zu 20-fach höher dosiert werden müsse. Für die Die Effekte einer CYP-Inhibition auf Opioide hän-
merken solle: Das CYP3A4 sowie das CYP2D6. Schmerztherapie mit Opioiden heißt dies, wie gen von deren pharmakokinetischen Eigenschaf-
Beide seien an der Metabolisierung von Opioiden Haefeli erläuterte, dass bei einer gleichzeitigen ten ab. So liegen einige Opioide wie das Tramadol
50% aller 5%
metabolisierten
Arzneimittel
Opioide
Bioverfügbarkeit F
Phase I Phase II
(Red/Ox) (Konjugation)
CYP3A4 30% CYP1A2 13%
CYP UGT Trsp
UGT 20%
CYP2C9 20%
Phase III Trsp, CYP2C19
CYP2E1 7%
(gerichteter Filtration
Transport)
CYP2D6 2%
Trsp 25%
CYP: Cytochrom-P450-Isoenzyme
UGT: Uridin-5-Diphospho-Glucuronosyl-Transferase (in-)aktive Metaboliten
Trsp: aktiver Transport Opioide
Abb. 1: Die meisten Arzneimittel werden vor der Ausscheidung über die Niere Abb. 2: Wichtigste CYP-Isoformen des Arzneistoffwechsels. Für die Schmerz-
in der Leber durch eine Phase-1-Reaktion über die CYP-Enzyme und/oder eine therapie mit Opioiden sind insbesondere CYP3A4 und CYP2D6 von Bedeutung.
Phase-2-Konjugation über die UGTs metabolisiert und anschließend entweder Modifiziert nach Shimada T et al., J Pharmacol Exp Ther 1994.
biliär oder renal eliminiert. Einige Stoffe werden auch direkt über die Nieren aus-
geschieden.
2ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN
oder das Codein als sogenanntes Prodrug vor, eine Glucuronidierung über die UGTs. Arzneimit-
was bedeutet, dass sie ihre pharmakologische
CYP2D6 CYP3A4 telinteraktionen an den UGTs sind laut Haefeli
Wirkung erst nach einer Metabolisierung über Amiodaron Amiodaron im Gegensatz zu den CYP-Enzymen sehr selten
das CYP2D6 zum jeweiligen aktiven Metaboli- Bupropion Cimetidin (Abb. 3). Eine hemmende Wirkung auf die UGTs
ten entfalten. Wird nun Tramadol gemeinsam mit Chlorpheniramin Clarithromycin haben, wie Haefeli erläuterte, zum Beispiel das
einem Inhibitor des CYP2D6, wie zum Beispiel Cimetidin Diltiazem Urikosurikum Probenecid und das NSAID Nap-
mit dem Antidepressivum Paroxetin, verabreicht, roxen. Eine der wenigen Substanzen, die nach
Clomipramin Erythromycin
dann können weniger aktive Tramadolmetabo- Umwandlung durch die UGTs in der Phase-2-
Doxepin Fluconazol
liten ((+)-O-Desmethyl-tramadol, ein µ-Agonist) Konjugation weiterhin als aktiver Metabolit in
Duloxetin Grapefruitsaft
gebildet werden und das Prodrug akkumuliert. Form von Morphin-6-Glucuronid vorliege, ist laut
Die Folge davon ist eine Wirkungsminderung
Fluoxetin Indinavir Haefeli Morphin. Da dieser Metabolit fast aus-
oder -verlust des Tramadols.5 Eine vergleichbare Haloperidol Itraconazol schließlich über die Niere eliminiert werde, könne
Situation liegt bei Patienten mit einer genetischen Methadon Ketoconazol im Falle einer Niereninsuffizienz das pharmakolo-
Variante des CYP2D6, den langsamen Metaboli- Paroxetin Nelfinavir gisch aktive Morphin-6-Glucuronid akkumulieren.
sierern, vor.6 Dadurch, dass weniger oder lang- Ritonavir Ritonavir Da bei circa 14 Prozent der internistischen Pati-
samer aktive Metabolite gebildet werden können, Verapamil enten eine Niereninsuffizienz vorliege, sollte man,
kommt es bei einer Standarddosierung zu einer Voriconazol forderte Haefeli, insbesondere bei älteren Patien-
beschränkten Response auf Tramadol. Auch das ten bei akuter Einschränkung der Nierenfunktion
Codein wird über das CYP2D6 in seinen aktiven Tab. 1: Klinisch relevante Inhibitoren der beiden für Morphin vorsichtig dosieren. Eine Niereninsuffizi-
Metaboliten, das Morphin, umgewandelt. Unge- den Opioidmetabolismus wichtigen CYP-Enzyme enz könne, so Haefeli, auch bei der Bildung von
CYP2D6 und CYP3A4. Modifiziert nach Hafner V et
fähr neun Prozent der Bevölkerung sind langsa- toxischen Metaboliten problematisch werden.
al., Internist 2010.
me Metabolisierer im CYP2D6. Bei diesen Pati- Dies sei zum Beispiel beim Pethidin der Fall, das
enten ist die Halbwertszeit von Codein um das bitoren sind Azol-Fungistatika (z. B. Itraconazol) in der Leber zu Normeperidin abgebaut werde.
circa Zehnfache erhöht.7 Sowohl bei langsamen und Cimetidin sowie Makrolide, wie Erythromycin Denn Normeperidin wirkt neurotoxisch und kann
Metabolisierern, als auch bei Patienten, die als und Clarithromycin (Tab. 1).9 Letztere binden sich bei Akkumulation im Organismus Epilepsien aus-
Komedikation einen CYP2D6-Inhibitor erhalten, als irreversible Hemmstoffe kovalent an CYP3A4, lösen.12 Pethidin eigne sich deshalb nicht für eine
kann mit Codein keine ausreichende Analgesie sodass mit einer erneuten Enzymaktivität von Langzeittherapie und sollte bei einer Niereninsuf-
erreicht werden. Um Wirkungsverluste zu vermei- CYP3A4 erst nach der Neubildung des Enzyms fizienz nicht verabreicht werden.
den, müsse man folglich beim Einsatz von Opio- (nach vielen Tagen) gerechnet werden kann. Ha-
iden in der Schmerztherapie die Inhibitoren von efeli betonte, dass es im Zusammenhang mit der Tapentadol – geringes Interaktionspotenzial
CYP2D6 kennen, erklärte Haefeli. Dazu gehörten durch eine CYP-Inhibition auftretenden Wirkungs- durch Metabolisierung über UGTs
zum Beispiel die selektiven Serotonin-Wiederauf- verstärkung von Opioiden wichtig sei, zwischen
nahmehemmer Paroxetin und Fluoxetin (Tab. 1). Dosis und Konzentration zu unterscheiden. So Das zentral wirksame Analgetikum Tapentadol
Wichtig sei jedoch auch zu wissen, dass es sich könne beispielsweise durch eine Komedikation vereint in einem Molekül zwei unterschiedliche
bei pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Ritonavir die Exposition gegenüber Fenta- Wirkmechanismen − den µ-Opioidrezeptor-Ago
nicht um einen Klasseneffekt handelt. Somit habe nyl um bis zu 170 Prozent ansteigen, was einer nismus (MOR) sowie die Noradrenalin-Wiederauf
man, so Haefeli, oft die Möglichkeit, auf eine an- 2,7-fachen Steigerung der ursprünglichen Dosis nahmehemmung (NRI).13 Im Gegensatz zu vie-
dere Substanz derselben Klasse, wie zum Bei- entspricht.10 Auch bei einer topischen Applikation len anderen Opioiden spielt der Metabolismus
spiel auf Citalopram, auszuweichen. von Opioiden, wie zum Beispiel bei Verabreichung über das Cytochrom-P450-System (CYP2D6,
von Fentanyl über ein Pflaster, führe eine Kome- CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19) nur eine unter-
„Eine Kenntnis der wichtigsten CYP-Isoenzy- dikation mit CYP3A4-Inhibitoren zur Akkumulation geordnete Rolle.14 Der Abbau erfolgt hingegen
me ist für die Abklärung von Wechselwirkun- von Fentanyl und damit zu einer Wirkungsverstär- hauptsächlich über die UGTs, über die es in sei-
gen in der Schmerztherapie und insbesonde- kung.10 Interessanterweise scheine die topische ne inaktiven Metaboliten metabolisiert wird. Die
re für den Einsatz von Opioiden sehr hilfreich.“ Applikation von Buprenorphin nicht davon betrof- Ausscheidung erfolgt nahezu ausschließlich über
Prof. Dr. Walter E. Haefeli fen zu sein.11 die Nieren.15 Da die Metaboliten inaktiv seien,
sei wahrscheinlich auch eine Niereninsuffizienz
CYP-Inhibition – Einfluss auf Opioide, die „Eine bestimmte Dosis muss deshalb nicht unproblematisch, vermutete Haefeli. Eine Hem-
als aktive Muttersubstanz vorliegen immer zur selben Wirkstoff-Konzentration im mung der UGTs durch die beiden UGT-Hemmer
Menschen führen; vielmehr können beson- Probenecid und Naproxen führten zu einem
Die Opioide Fentanyl, Methadon und Oxycodon dere Rahmenbedingungen wie Komedikati- Anstieg der Wirksubstanz (AUC) um 57 bezie-
liegen im Gegensatz zu Tramadol und Codein on und Zustand der Eliminationsorgane die hungsweise 17 Prozent.16,17 Laut Haefeli wird
bereits als aktive Muttersubstanz vor. Sie werden Exposition ganz massiv verändern.“ Prof. Dr. dies in der Regel als nicht klinisch relevant ange-
über das CYP3A4 in ihre vorwiegend inaktiven Walter E. Haefeli sehen. Tapentadol selbst habe, betonte Haefeli,
Metaboliten abgebaut. Erhält ein Patient unter in vitro nur einen leichten hemmenden Effekt auf
einer Therapie mit diesen Opioiden als Komedi- Opioide und Niereninsuffizienz – Akkumula CYP2D6 gehabt und an den anderen CYP-Enzy-
kation einen CYP3A4-Inhibitor, wie zum Beispiel tion von aktiven und toxischen Metaboliten men weder ein hemmendes noch induzierendes
den HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir, kommt es Potenzial aufgewiesen.16 Die gleichzeitige Ver-
in Folge des verminderten Abbaus zu einer Ak- Bevor eine Substanz über die Niere ausgeschie- abreichung des CYP2C19-Inhibitors Omeprazol
kumulation des aktiven Wirkstoffes und damit zu den werden kann, wird sie oft über die Enzyme ebenso wie eine begleitende Paracetamol- und
einer Wirkungsverstärkung mit der Gefahr einer der Phase-2-Konjugation in der Leber wasser- Aspiringabe hatten laut Haefeli keinen Einfluss auf
Überdosierung.8 Weitere wichtige CYP3A4-Inhi- löslich gemacht. Dies erfolgt zum Großteil durch die Pharmakokinetik von Tapentadol.17
3ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN
viele Interaktionen kaum Interaktionen
Phase-1-Enzyme Phase-2-Enzyme
vor allem CYP2D6 und CYP3A4
Prodrug Aktives Prinzip Aktive Metaboliten Inaktive Metaboliten
(metabolische Aktivierung (eigentliche Wirksubstanz) (mit aktivem Beitrag zur (ohne Beitrag zur Wirkung)
erforderlich) Wirkung)
Codein Morphin M-6-G M-3-Glucuronid
Dihydrocodein Dihydromorphin Nordihydrocodein
Tilidin Nortilidin Bisnortilidin
(Tramadol) O-Desmethyl-Tramadol
Buprenorphin Norbuprenorphin Buprenorphin
Fentanyl Norfentanyl
Hydrocodon Hydromorphon inaktive Glucuronide
Hydromorphon inaktive Glucuronide
UGT
Morphin M-6-Glucuronid Morphin-3-Glucuronid
Methadon ?
Oxycodon (Oxymorphon) Noroxycodon
Pethidin Normeperidin Glucuronide
Piritramid ?
Tapentadol inaktive Glucuronide
Abb. 3: Insbesondere die Opioide, die in der Phase-1-Reaktion über die CYP-Enzyme abgebaut werden, weisen ein erhöhtes Interaktionspotenzial auf. Modifiziert nach
Haefeli WE 2011.
„Nach den bisherigen Daten zu Tapentadol Schmerztherapie spielt dies beispielsweise eine teraktion, vor der auch in den Fachinformationen
sind Probleme mit Wechselwirkungen nicht Rolle, wenn zu einem vollen Opioidagonisten, wie gewarnt wird, ist das Auftreten von Kreislauf-,
zu erwarten.“ Prof. Dr. Walter E. Haefeli zum Beispiel Morphin, Fentanyl, Oxycodon oder Atem- und ZNS-Störungen im Rahmen eines Se-
Pethidin, zusätzlich ein partieller Opioidagonist, rotoninsyndroms bei der Kombination von MAO-
Pharmakodynamische Interaktionen in der wie zum Beispiel Nalbuphin oder Buprenorphin, Hemmern und Pethidin. Obwohl diese Interaktion
Schmerztherapie verabreicht wird.18,19 Dies könne, so Haefeli, zu zwar nur für Pethidin eindeutig nachgewiesen
einer Abschwächung der starken analgetischen wurde, ist die Kombination eines Monoaminoxi-
Bei pharmakodynamischen Interaktionen führt Wirkung des vollen Agonisten durch den partiel- dase-(MAO-)Hemmers mit einem Opioid kontra-
die Anwesenheit zweier Substanzen am glei- len Agonisten führen. In Einzelfällen kann es da- indiziert. Es wird deshalb allgemein empfohlen,
chen Wirkort zu Wirkungsänderungen, ohne durch zu ungenügender Analgesie kommen.20,21 einen MAO-Hemmer mindestens zwei Wochen
dass deren Konzentration verändert wird. In der Eine weitere wichtige pharmakodynamische In- vor einer Opioidtherapie abzusetzen (Abb. 4).
14 Tage Pause
Opioide Tranylcypromin
5 HWZ Pause 5 HWZ Pause
14 Tage 14 Tage Pause
Pause 14 Tage Pause 7 Tage Pause
14 Tage Pause 14 Tage Pause
überlappend ein- SSNRI überlappend ein-
TZA (Venlafaxin) SSRI
bzw. ausschleichend bzw. ausschleichend
5 HWZ 1 Tag Pause 7 Tage Pause 14 Tage Pause 2 Tage Pause
Pause
MAO-B-Hemmer 1 Tag Pause MAO-A-Hemmer
5 HWZ Pause
(Selegilin, Rasagilin) 5 HWZ Pause (Moclobemid)
HWZ: Halbwertszeit
SSRI: Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer überlappend ein- bzw. ausschleichend
SSNRI: Selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
TZA: Trizyklische Antidepressiva
Abb. 4: Empfehlungen zum Ein- und Ausschleichen von MAO-Hemmern bei Trizyklika sowie Opioidtherapie. Modifiziert nach Bienentreu A et al., Ther Umschau 2008
und Haefeli WE 2011.
4THERAPIE CHRONISCHER SCHMERZEN
Mechanismenorientierte
Schmerztherapie bei Nichttumorpatienten
Die Behandlung chronischer Schmerzen stellt eine große Herausforderung dar. Die Erfahrun
gen der letzten Jahre zeigen, dass eine erfolgreiche Therapie von chronischen Schmerzen
sich an den zugrundeliegenden Schmerzmechanismen orientieren sollte. Tiefere Einblicke
in die Mechanismen der Schmerzentstehung und -chronifizierung geben die neuen Erkennt
nisse aus der (bildgebenden) Schmerzforschung. Neben kortikalen Reorganisationsphäno
menen, Aktivitätszunahmen in definierten Gehirnarealen und Veränderungen der Neurochemie
scheint insbesondere auch eine fehlende endogene Schmerzhemmung für die Schmerzchro
nifizierung von Bedeutung zu sein. Analgetika können über verschiedene Wirkmechanismen Baden-Baden
in die pathophysiologischen Vorgänge bei der Schmerzchronifizierung eingreifen. Mit Tapen Dr. med. Ulrich Köster
tadol steht ein zentral wirksames Analgetikum zur Verfügung, das zwei Wirkmechanismen
in einem Molekül vereint: Es bindet nicht nur an µ-Opioidrezeptoren, sondern hemmt auch
gleichzeitig die neuronale Wiederaufnahme des Noradrenalins. Damit verstärkt es die Wir
kung der endogenen Schmerzhemmung.
Mindestens 19 Prozent der erwachsenen Bevöl- Therapie chronischer Schmerzen – Bedeu
kerung in Europa leiden an chronischen nicht- tung der körpereigenen Schmerzhemmung Nürnberg
Dr. med.
tumorbedingten Schmerzzuständen.23 Dies de-
Stefan Schramm
monstrierte der Pain-in-Europe-Survey, bei dem Für eine mechanismenorientierte Schmerztherapie
die Daten von über 46.000 Teilnehmern aus 15 sind genaue Kenntnisse über die Entstehung no-
europäischen Ländern und Israel erhoben wur- zizeptiver und neuropathischer Schmerzen sowie
den. Damit gehören chronische Schmerzen zu über die an der Schmerzweiterleitung und ‑modula-
den häufigsten Erkrankungen. Dr. med. Stefan tion beteiligten Schmerzbahnen erforderlich. Durch
Schramm vom Schmerztherapie Zentrum in die aufsteigenden (aszendierenden) Nervenbahnen
Mannheim wies in seinem Vortrag darauf hin, wird das vom Nozizeptor gesendete Schmerzsig-
Nürnberg und Freising
dass jedoch trotz der Häufigkeit von chroni- nal über das Rückenmark in das Gehirn weiterge- Prof. Dr. med.
schen Schmerzzuständen in der klinischen Pra- leitet. Im zerebralen Kortex und in verschiedenen Christian Maihöfner
xis die Qualität der Schmerzreduktion zu wün- anderen Kerngebieten wird der Schmerz wahr-
schen übrig lasse. Er bezog sich hierbei auf den genommen und emotional bewertet. Eine wich-
Pain-in-Europe-Survey in dem 64 Prozent der tige Bedeutung für die Schmerzverarbeitung hat
Studienteilnehmer angaben, dass der Schmerz zudem die körpereigene Schmerzhemmung über
unter der verordneten Schmerzmedikation nach absteigende (deszendierende) Schmerzbahnen,
eigenen Aussagen nur unzulänglich kontrolliert die zu einer vermehrten Freisetzung der beiden
wäre. Eine der Ursachen für eine unzureichen- Neurotransmitter Noradrenalin (inhibitorisch) und Freising
de Schmerzkontrolle sind Nebenwirkungen, die Serotonin (inhibitorisch und exzitatorisch) im Rü- Prof. Dr. med.
Marcus Schiltenwolf
eine Dosisreduktion des Analgetikums erfor- ckenmark führen. Wie Schramm ausführte, gibt
derlich machen oder gar zum Therapieabbruch es inzwischen auch Hinweise darauf, dass ein
führen. Laut eines systematischen Reviews Ausfall der körpereigenen Schmerzhemmung eine menorientierten Schmerztherapie eine gute Ori-
brechen chronische Schmerzpatienten unter wichtige Rolle bei der Entstehung von chronischen entierung bieten.26 Mithilfe eines übersichtlichen
einer Therapie mit WHO-III-Opioiden eine Be- Schmerzerkrankungen, wie beispielsweise der Fi- Schemas können der Schmerzcharakter und die
handlung häufiger wegen Nebenwirkungen ab bromyalgie, spielt. In den nächsten Jahren sei es Symptome des Patienten eingeordnet werden.
als wegen ungenügender Wirksamkeit.24 Eine deshalb möglich, dass therapeutische Ansätze, die Danach kann der Arzt eine medikamentöse The-
unzureichende Schmerzlinderung kann aber in die körpereigene Schmerzhemmung über des- rapie auswählen, die sich an den zugrundeliegen-
auch die Folge einer unzulänglichen Wirkung zendierende Schmerzbahnen eingreifen, weiter an den Mechanismen orientiert. Leidet der Patient
des verwendeten Schmerzmittels auf die vor- Bedeutung gewinnen. beispielsweise im Rahmen einer Arthrose oder
herrschende Schmerzart sein. Experten fordern eines myofaszialen Schmerzsyndroms an einem
deshalb seit längerem eine mechanismenorien- „Eine spezifische Schmerztherapie kann ich belastungsabhängigen lokalen Druckschmerz
tierte Schmerztherapie, die sich an den zugrun- als Schmerztherapeut nur beginnen, wenn ich ohne Anzeichen einer Entzündung, dann handelt
deliegenden pathophysiologischen Vorgängen die spezifischen Schmerzmechanismen ken- es sich in der Regel um einen rein nozizeptiven
orientiert. ne.“ Dr. med. Stefan Schramm Schmerz. Dieser sollte mit Nichtopioiden (NSAR,
Auch die WHO arbeitet im Moment an neuen Paracetamol), Muskelrelaxanzien oder – bei star-
Leitlinien für die Therapie chronischer gutartiger Pain Router® – Hilfe bei der Schmerzdiffe ken Schmerzzuständen – mit Opioiden therapiert
Schmerzen, die eine individuellere und spezi- renzierung und Therapieauswahl werden. Bei einer diabetischen Polyneuropathie
fisch auf den Patienten und seine Schmerzsym- hingegen klagt der Patient über brennende und
ptomatik zugeschnittene Therapie ermöglichen In der klinischen Praxis kann der Pain Router® dem einschießende Schmerzen – insbesondere auch
soll.25 Arzt bei der Auswahl einer geeigneten mechanis- in Ruhe. Bei diesen rein neuropathischen Schmer-
5THERAPIE CHRONISCHER SCHMERZEN
zen kommt es durch die periphere Nervenläsion Bahnen die Konzentration von Noradrenalin im Tapentadol – Schmerzreduktion bei nozi
zur Neubildung von Rezeptoren und Ionenkanä- synaptischen Spalt erhöht und damit die kör- zeptiven und neuropathischen Schmerzen
len, die zu einer Veränderung des Ruhepotenzials pereigene Schmerzhemmung verstärkt (Abb. 1).
und damit zu einer vermehrten Spontanaktivität Studien demonstrierten, dass die relative Betei- Die Wirksamkeit von Tapentadol-Retardtabletten
der Nervenzellen führt. Zur Therapie des neuro- ligung der beiden Wirkmechanismen dabei von wurde in klinischen Studien bei unterschiedli-
pathischen Schmerzes kommen deshalb memb- der zugrundeliegenden Schmerzart abhängt. chen chronischen Schmerzzuständen unter-
ranstabilisierende Substanzen, wie Antikonvulsiva Während im nozizeptiven Schmerzmodell die sucht.31,34,35,36 Bei nozizeptiven Schmerzen zeigte
(Natrium- und Kalzium-Kanalblocker) oder An- schmerzhemmende Wirkung verstärkt über den Tapentadol bei Patienten mit starken chronischen
tidepressiva, zum Einsatz. Von Bedeutung sind MOR-Agonismus vermittelt wird, hat die NRI im Schmerzen aufgrund einer Gonarthrose eine
hier auch Wirkstoffe, die über eine noradrener- neuropathischen Schmerzmodell eine bedeu- wirksame und gleich starke Schmerzlinderung
ge und serotonerge Wiederaufnahmehemmung tendere Rolle bei der Schmerzhemmung als die wie Oxycodon.34 Im Vergleich zu Placebo än-
in die endogene Schmerzhemmung eingreifen. µ-Rezeptorwirkung.30 Trotz dieser Gewichtung derten sich die durchschnittlichen Schmerzin-
Hierzu gehören bestimmte Antidepressiva wie sind immer beide Mechanismen gleichzeitig wirk- tensitätswerte für Tapentadol retard signifikant
die selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wie- sam und an der Schmerzinhibition beteiligt. Ta- (p < 0,001). Für Patienten mit chronischen, rein
deraufnahmehemmer (SSNRI) oder das zentral pentadol weist somit ein breites Wirkspektrum auf nozizeptiven Schmerzen kann deshalb Tapen-
wirksame Analgetikum Tapentadol. und eignet sich deshalb sowohl für die Therapie tadol eine wirksame Therapieoption sein (siehe
von nozizeptiven und neuropathischen Schmer- Kasuistik 1).
„Über 70 Prozent der Ärzte verordnen bei zen als auch von gemischten Schmerzen (Mixed Die Wirksamkeit von Tapentadol konnte auch bei
neuropathischen Schmerzen ein NSAR.“ Dr. Pain). Da die Affinität zum µ-Rezeptor im Vergleich rein neuropathischen Schmerzen demonstriert
med. Stefan Schramm zu Morphin um das 50-Fache geringer ist, kommt werden. In einer Studie zur diabetischen Poly-
es, basierend auf den Erfahrungen des Entwick- neuropathie führte Tapentadol retard während
Tapentadol vereint zwei Wirkmechanismen lungsprogramms, unter Tapentadol zudem zu der dreiwöchigen offenen Titrationsphase zu ei-
in einer Substanz deutlich weniger opioidtypischen Nebenwirkun- ner deutlichen Schmerzreduktion (Abnahme der
gen wie beispielsweise Übelkeit und Obstipation, mittleren Schmerzintensität (SE) von NSR 7,3 auf
Tapentadol vereint zwei Wirkmechanismen – als unter Oxycodon – bei allerdings vergleichbarer 3,5). In der doppelblinden Erhaltungsphase stieg
µ-Rezeptor-Agonismus (MOR) und Noradrena- Wirksamkeit beider Wirkstoffe.31 Ein weiterer Vor- die durchschnittliche Schmerzintensität in der
lin-Wiederaufnahmehemmung (NRI) in einem teil im Hinblick auf Neben- und Wechselwirkun- Placebogruppe wieder an (mittlere Änderung der
Molekül. Beide Mechanismen beteiligen sich auf gen ist die günstige Pharmakokinetik von Tapen- SE 1,3), wohingegen die Schmerzintensität in der
synergistische Weise am analgetischen Effekt von tadol. Seine absolute Bioverfügbarkeit wird durch Tapentadol-retard-Gruppe auf einem stabilen Ni-
Tapentadol.27 Aufgrund dieser einzigartigen Phar- eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme nur unbe- veau blieb (mittlere Änderung der SE -0,1).35 Die
makologie wurde Tapentadol von einem interna- deutend beeinflusst. Tapentadol kann deshalb Wirksamkeit von Tapentadol zeigte sich auch in
tionalen pharmakologischen Advisory Board als unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Le-
erster Vertreter der Substanzklasse „MOR-NRI“ werden. Da es eine niedrige Bindungsaffinität für bensqualität. Die Therapie mit Tapentadol führte
zugeordnet.28,29 Der MOR-Agonismus hemmt Plasmaproteine aufweist und weitgehend über zu numerischen Verbesserungen aller SF-36-
spinal über die Stimulation der prä- und postsy- CYP-unabhängige Stoffwechselwege abgebaut Scores.38
naptischen Opioidrezeptoren die Schmerzleitung wird, ist das Interaktionspotenzial gering. Weil
an den aufsteigenden Bahnen und moduliert den beim Abbau von Tapentadol keine aktiven Meta- Tapentadol – Analgetische Wirkung auch
Schmerz supraspinal. Über die NRI wird hinge- bolite gebildet werden, ist zudem das Risiko für auf gemischte Schmerzsyndrome
gen in den absteigenden schmerzhemmenden eine Kumulation sehr gering.32,33,29
Daneben wurde die analgetische Wirksamkeit
Steuerung der Schmerzweiterleitung über Schmerzbahnen von Tapentadol retard bei gemischten Schmerz-
syndromen mit nozizeptivem und neuropathi-
Aszendierende Deszendierende schem Anteil untersucht. In einer klinischen
Schmerzbahnen Schmerzbahnen Studie bei Patienten mit chronischen Rücken-
schmerzen verbesserten sich unter Tapentadol
Schmerzweiterleitung endogene Hemmung der
zum Gehirn Schmerzweiterleitung retard (100–250 mg zweimal täglich) sowie Oxy-
(deszendierende Regulation) codon CR während der gesamten Titrations- und
Erhaltungsphase (15 Wochen) die durchschnitt-
→ Hemmung der → über Aktivierung des lichen Schmerzintensitätswerte signifikant im
Schmerzweiterleitung α2-Rezeptors durch Vergleich zu Placebo.36 Tapentadol retard war im
über µ-Opioid- Noradrenalinfreisetzung Vergleich zu Oxycodon CR besser verträglich,
Rezeptoraktivierung MOR NRI
insbesondere hinsichtlich opioidtypischer gast-
rointestinaler Nebenwirkungen. Die bessere Ver-
Tapentadol = Tapentadol = Noradrenalin- träglichkeit von Tapentadol retard im Vergleich zu
µ-Opioid-Rezeptor-Agonist Wiederaufnahmehemmer Oxycodon CR zeigte sich auch an einer deutlich
reduzierten Rate an Studienabbrüchen aufgrund
behandlungsassoziierter unerwünschter Neben-
wirkungen (TEAEs).36 Mit retardiertem Tapentadol
Abb. 1: Tapentadol vereinigt zwei Wirkmechanismen in einem Molekül. Es beeinflusst somit über den MOR
sowohl die Schmerzweiterleitung an den aszendierenden Schmerzbahnen als auch über den NRI die endo steht somit eine Behandlungsoption in Form einer
gene Hemmung der Schmerzweiterleitung über die deszendierenden Bahnen. Modifiziert nach Tzschentke Monotherapie zur Verfügung, die sowohl die nozi-
TM et al., Drugs Fut 2006 und Tzschentke TM et al., JPET 2007. zeptive als auch die neuropathische Komponen-
6THERAPIE CHRONISCHER SCHMERZEN
und dem sekundären somatosensorischen Kor-
i Tapentadol – Fakten für die Praxis
tex (S2).39 Beide Areale verarbeiteten vorwiegend
die sensorisch-diskriminativen Subkomponenten
• Seit 15. September 2010 als Palexia® retard in Deutschland erhältlich der Schmerzempfindung. Das mediale Schmerz-
• Untersteht der Betäubungsmittelverschreibungsverordnung system sei an der affektiv-motivationalen Verar-
• Formulierung: retardierte Filmtabletten
beitung des Schmerzes beteiligt und setze sich
• Wirkstärken: 50, 100, 150, 200, 250 mg
• Dosierung: zweimal täglich bis 500 mg/Tag aus dem anterioren Cingulum (ACC) und dem
• Indikation: starke chronische Schmerzen, die eine Therapie mit Opioiden erfordern präfrontalen Kortex (PFC) (Abb. 5a) zusammen.
Eine Zwischenstellung bei der Schmerzverarbei-
tung nehme, so Maihöfner, die Inselrinde (Insula)
Empfehlungen für den Therapiestart:
ein. Da Aktivierungen der Insel mit sympathischen
•O
pioidnaive und opioiderfahrene Patienten mit Morphinäquivalent von < 80 mg: Antworten einhergehen, werde vermutet, dass
Startdosis von 50 mg zweimal täglich (circa alle zwölf Stunden)
•O
pioiderfahrene Patienten mit Morphinäquivalent von ≥ 80 mg: die Insel ein wichtiger Bestandteil bei der autono-
Startdosis von 100 mg zweimal täglich (circa alle zwölf Stunden) men Subdimension der menschlichen Schmerz-
•T
herapieüberprüfung und Steigerung der Dosis (falls notwendig): erfahrung sei.
circa alle drei Tage
•A
ls Bedarfsmedikation sind schnell freisetzende Analgetika, auch Kombinationen mit anderen
Opioiden möglich „Schmerz ist ein komplexer Bewusstseinsin-
•E
ine adjuvante Therapie mit Antiemetika und Laxanzien ist in der Regel halt, das Gefühl „Schmerz“ entsteht erst im
nicht erforderlich Gehirn.“ Prof. Dr. med. Christian Maihöfner
Kortikale Reorganisationsphänomene bei
te von chronischen Schmerzen behandelt (siehe venfasern führe im ZNS zu dauerhaften neuro- neuropathischen Schmerzen
Kasuistik 2). plastischen Veränderungen – ein sogenanntes
Schmerzgedächtnis bilde sich aus. Ein wesent- Bei chronischen neuropathischen Schmerzen
„Gerade auch bei nicht auf Dauer opioid- licher Teil der Chronifizierungsmechanismen kann laut Maihöfner die Schmerzverarbeitung in
pflichtigen Schmerzzuständen ist Tapentadol beim chronischen Schmerz findet laut Maihöfner den beteiligten Gehirnarealen deutlich verändert
gut geeignet, da es in der Regel beim Abset- im Gehirn statt. Neue spektakuläre Einblicke in sein (Abb. 5b). Hierzu gehörten beispielsweise
zen keine Probleme bereitet“ Dr. med. Ulrich die Schmerzverarbeitung und in die Entstehung Reorganisationen der somatotopischen Karten
Köster des Schmerzgedächtnisses seien in den letzten in den sensorischen und motorischen Arealen
Jahren durch moderne, nichtinvasive bildgeben- der Hirnrinde. Diese Phänomene beobachte man
Auf das Problem einer Chronifizierung beim de Methoden, wie die Magnetenzephalografie insbesondere bei Phantomschmerzen und kom-
neuropathischen Schmerz ging Prof. Dr. med. (MEG), das funktionelle MRT (fMRT) sowie die plexen regionalen Schmerzsyndromen (CRPS).
Christian Maihöfner von der Neurologischen Uni- Positronenemissionstomografie (PET), ermög- So zeigten CRPS-Patienten eine erhebliche Ab-
versitätsklinik in Erlangen in seinem Vortrag ein. licht worden. Maihöfner betonte, dass es nicht weichung der Körperrepräsentationen im sensori-
Er berichtete, dass das Risiko hier aufgrund der wie früher angenommen nur „ein Schmerzzent- schen Kortex. Maihöfner und seine Arbeitsgruppe
durch die Nervenläsion induzierten morphologi- rum“ gebe, sondern dass durch Schmerzreize ein konnten zeigen, dass bei Patienten mit CRPS die
schen Veränderungen an den Neuronen höher komplexes Netzwerk an Hirnarealen aktiviert wer- kortikale Ausdehnung der Handrepräsentati-
zu sein scheint als beim nozizeptiven Schmerz. de – zum Beispiel das laterale Schmerzsystem. on kontralateral zur CRPS-Seite schrumpft und
Die anhaltende Aktivität der geschädigten Ner- Es besteht laut Maihöfner aus dem primären (S1) sich zudem das Handareal in Richtung Lippe
1 Kasuistik
74-jährige Patientin mit schwerer Gonarthrose Therapie:
Dr. med. Stefan Schramm, Schmerztherapie Zentrum Mannheim Die Patientin wurde äquianalgetisch auf Tapentadol retard umgestellt. Un-
ter der aktuellen Therapie mit retardiertem Tapentadol in einer Dosierung
Anamnese: von 500 mg/Tag weist die Patientin nur noch eine mäßig eingeschränkte
Die 74-jährige Patientin stellte sich – bei schwerster Gonarthrose und De- Funktionskapazität bei guter Verträglichkeit auf. Die subjektive Schmerz-
formitäten in beiden Knien – aufgrund von starken chronischen Schmer- wahrnehmung auf der VAS wird mit 3 von 10 angegeben.
zen im Schmerzzentrum vor. Wegen einer begleitenden Kardiomyopathie
war eine kausale Therapie mit einer Knie-TEP nicht möglich. Fazit:
• Mit Tapentadol konnte bei der Patientin mit rein nozizeptiven chronischen
Diagnose: Schmerzen eine gute Schmerzkontrolle bei guter Verträglichkeit erzielt
Bei der Untersuchung zeigte sich eine rein bewegungsabhängige werden.
Schmerzsituation ohne Hinweis auf eine neuropathische Schmerzkom- • In der Regel ist bei älteren Patienten über 65 Jahre der bisherigen Studi-
ponente. Trotz einer analgetischen Therapie mit Fentanylpflastern (200 enlage zufolge keine Dosisanpassung notwendig.37
µg/h, Wechsel alle drei Tage) konnte bei der Patientin keine ausreichende • Im Hinblick auf die bestehende Kardiomyopathie sollte die kardiovas-
Schmerzreduktion erzielt werden. Die subjektive Schmerzwahrnehmung kuläre Verträglichkeit einer Schmerzmedikation berücksichtigt werden.
auf der visuellen Analogskala (VAS) wurde mit 7 von 10 angegeben. Die Tapentadol führte in therapeutischen Dosierungen in den klinischen
Funktionskapazität war relevant eingeschränkt. Zudem klagte die Patientin Studien nicht zu Veränderungen der EKG-Parameter – insbesondere zu
über opioidbedingte Nebenwirkungen mit Obstipation und Schwindel. keiner Verlängerung des QT-Intervalls.37
7THERAPIE CHRONISCHER SCHMERZEN
2 Kasuistik
76-jährige Patientin mit chronischer Lumboischialgie nach Band Im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen wurde die Schmerz-
scheibenoperation diagnose eines L5-Syndroms links mit vorwiegend neuropathischem
Dr. med. Ulrich Köster, Klinik für Anästhesiologie, Spezielle Schmerzthera- Schmerzcharakter (pain detect 20) bei einer subjektiven Schmerzstärke
pie, Marienhospital Stuttgart auf der VAS (0–10) in Ruhe von 5 sowie 9 unter Belastung gestellt. Im
MRT stellte sich eine multisegmentale lumbale Spinalkanalstenose (L4 bis
Anamnese: S1 mit absoluter spinaler Enge), eine Protrusion von Bandscheibenmate-
Bei der 76-jährigen berenteten Patientin wurde im Dezember 2010 auf- rial L4/5 beiderseits intraforaminal und L5 links neuroforaminal sowie eine
grund einer chronischen Lumbalgie und eines sensomotorischen L5- Hypertrophie der Facettengelenke dar. Daneben zeigte sich eine fortge-
Syndroms links bei Spinalkanalstenose L4 bis S1, multisegmentaler Fa- schrittene lipomatöse Umwandlung der autochthonen Rückenmuskulatur.
cettengelenkshypertrophie lumbal und Bandscheibenprotrusionen (L4/5
neuroforaminal beiderseits sowie L5/S1 neuroforaminal links) eine mik- Therapie:
rochirurgische Entfernung des Bandscheibenvorfalls bei L5/S1 durchge- Die Patientin führte eine 18-tägige stationäre multimodale Schmerzthera-
führt. Daraufhin kam es zu einer nahezu vollständigen Rückbildung der pie durch. An den Wurzeln L5 und S1 links wurde zudem eine periradiku-
Radikulopathie L5 links. Nach sechs Wochen traten erneut Beschwerden läre Therapie durchgeführt.
auf, worauf die Patientin im März 2011 stationär zur konservativen, multi- Medikation bei Entlassung:
modalen Schmerztherapie aufgenommen wurde. • Gabapentin 300 mg 1-1-1
• Tapentadol retard 100 mg 1-0-1
Diagnose: • Concor 5 mg 1-0-0
Bei der Aufnahmeuntersuchung zeigten sich bis auf einen brennenden • Novastatin 40 mg 0-0-1
Streifen links, der vom Gesäß bis ans Sprunggelenk reichte, keine neuro- Die subjektive Schmerzstärke bei der Entlassung wurde mit 2 von 10 (VAS)
logischen Defizite. Es lag jedoch eine schmerzhafte Bewegungseinschrän- angegeben.
kung des linken Beines vor. Die subjektive Schmerzwahrnehmung auf der
visuellen Analogskala (VAS) wurde mit 9 von 10 angegeben. Das Lasègue- Fazit:
Zeichen war beiderseits negativ, der Zehen- und Hackengang nur unter Die Patientin zeigte ein gemischtes Schmerzsyndrom mit nozizeptiver und
Schmerzen demonstrierbar. überwiegend neuropathischer Komponente, das unter Medikation mit ei-
Medikation bei Aufnahme: nem Muskelrelaxans, einem NSAR und einem Glukokortikoid nur unzurei-
• Tolperison 50 mg 1-0-1 chend kontrolliert war.
• Novaminsulfon 20 Tropfen bei Bedarf Mit der die multimodale Therapie begleitenden Umstellung auf Gabapentin
• Prednisolon 20 mg 1-0-0 und Tapentadol retard, bei der auch die neuropathische Komponente des
• Omeprazol 20 mg 1-0-0 Schmerzsyndroms berücksichtigt wurde, konnte eine gute Schmerzre-
• Bisoprolol 10 mg ½-0-0 duktion erzielt werden.
verschoben hatte. Sowohl bei CRPS als auch Veränderungen und der Schmerzstärke feststel- änderungen und somit die Schmerzentstehung
bei Phantomschmerzen konnte er eine positive len.40,41,42 Kortikale Reorganisationsphänomene im Gehirn positiv beeinflusst werden sollen (siehe
Korrelation zwischen dem Ausmaß der kortikalen seien mittlerweile auch bei anderen Erkrankun- Kasuistik 3). Durch Studien seien die positiven Ef-
gen, wie chronischen Rückenschmerzen sowie fekte der Spiegeltherapie bei Phantomschmerzen
bei Nervenläsionen, nachgewiesen worden, so und CRPS mit einer deutlichen Schmerzreduktion
Maihöfner. In der Zwischenzeit sei bekannt, dass und einer verbesserten Kontrolle der erkrankten
kortikale Reorganisationsphänomene durch mul- Extremität oder des Phantomglieds bereits de-
timodale Therapieprogramme, die eine suffizi- monstriert worden, berichtete Maihöfner44,45
ente Schmerztherapie sowie neurorehabilitative
Therapieverfahren umfassen, wieder verbessert Aktivierung von emotionalen Gehirnarealen
werden können.41,43 Zu den neurorehabilitativen und fehlende Schmerzhemmung
Therapieverfahren gehöre die sogenannte Spie-
geltherapie, bei der durch das Spiegelbild der ge- Neben kortikalen Reorganisationsphänomenen in
a sunden Extremität und einem sensomotorischen den somatotopischen Hirnrindenkarten beobach-
Training die krankheitsbedingten kortikalen Ver- te man, so Maihöfner, bei chronischen Schmerz-
syndromen zudem eine vermehrte Aktivierung
von emotionalen Gehirnarealen wie dem dorso-
Abb. 5: a) Hirnaktivierung bei experimentellen
Schmerzreizen: li. laterales Schmerzsystem mit S1 lateralen präfrontalen Kortex (PFC). Diese Akti-
(primärer somatosensorischer Kortex) und S2 (se- vierung werde von multiplen Faktoren, wie einem
kundärer somatosensorischer Kortex), re. mediales zugrundeliegenden pathologischen Schmerzzu-
Schmerzsystem mit ACC (anteriorer cingulärer Kor- stand, Erwartungshaltungen, Aufmerksamkeit,
tex) und PFC (präfrontaler Kortex). b) Hirnaktivierung
Affekt und Stimmung beeinflusst und somit auch
bei neuropathischen Schmerzen. Die Inzidenz der
Aktivierungen entspricht den Größendarstellungen als „individuelle Schmerzsignatur“ bezeichnet.
b der jeweiligen Kortexareale. Modifiziert nach Mai- Mehrere tierexperimentelle Studien haben, wie
höfner C et al., Schmerz 2010. Maihöfner berichtete, gezeigt, dass bei chroni-
8THERAPIE CHRONISCHER SCHMERZEN
3 Kasuistik
34-jähriger Patient mit CRPS I Stadium 3 nach Mittelhand ben. Der HADS (Hospitality Anxiety and Depression Scale) Angst lag bei
trümmerbruch (MHK 2) rechts 21 Punkten (Grenzwert 11 Punkte), der HADS Depression bei 14 Punk-
Prof. Dr. med. Marcus Schiltenwolf, Universitätsklinikum Heidelberg, ten (Grenzwert 11 Punkte). Der Wert der freien Rückenfunktion nach dem
Stiftung Orthopädische Universitätsklinik, Heidelberg Funktionsfragebogen Hannover (FfbH-R) lag bei 35 Prozent. Auffällig war
ein deutlich angespannter Gesichtsausdruck mit Anzeichen für Ärger und
Anamnese: Wut über die Situation. Die psychosomatische Untersuchung ergab ge-
Der 34-jährige Patient, von Beruf Stukkateur im Bauhauptgewerbe, hemmte Aggressionstendenzen gegenüber dem strengen Vater und der
klemmte sich im Oktober 2008 die rechte Hand in der Autotür ein, nach- Tochter, die der Patient für den Unfall verantwortlich machte. Nach der
dem die Tochter die Tür unerwartet zugeschlagen hatte. Dabei erlitt er Befunderhebung wurden die folgenden Diagnosen gestellt:
einen Trümmerbruch des zweiten Mittelhandköpfchens. Die Fraktur wurde • CRPS, Stadium 3
operativ mit einer Osteosynthese versorgt. Nach der Metallentfernung im • Somatoforme Schmerzstörung
Januar 2009 konnte der Patient wieder in das Berufsleben eingegliedert • Panikstörung mit Panikattacken
werden. Im April 2009 fiel während der Arbeit eine Gerüstbauklappe auf • Anpassungsstörung
die operierte rechte Hand. Im Mai wurde der Patient aufgrund zunehmen-
der Beschwerden stationär aufgenommen. Im Rahmen der dort durchge- Therapie:
führten Untersuchungen wurde ein CRPS I Stadium 3 der rechten Hand Zur Refunktionalisierung des rechten Armes wurden eine Spiegeltherapie
sowie eine Anpassungsstörung diagnostiziert und eine medikamentöse und eine Ergotherapie veranlasst. Daneben erhielt der Patient eine nor-
Schmerztherapie begonnen. Im November 2009 erhielt der Patient zudem male Physiotherapie und ein Belastungstraining. Zur Therapie der psy-
eine ambulante Psychotherapie, die im Januar 2010 aufgrund der weiter chosomatischen Komponente wurde bei dem Patienten eine begleitende
bestehenden Schmerzsymptomatik mit einer tagesstationären Schmerz- Psychotherapie (vier psychotherapeutische Einzelgespräche pro Woche
therapie ergänzt wurde. Parallel dazu erfolgten erste Rentengutachten und drei Gruppengespräche) durchgeführt. Zweieinhalb Wochen nach
(handchirurgisch, neurologisch, psychiatrisch), die eine Minderung der Therapiebeginn fühlte sich der Patient bereits deutlich besser und war mit
Erwerbsfähigkeit von 40 Prozent sowie eine Empfehlung zum Einhänder- dem Therapieergebnis zufrieden. Mit der rechten Hand konnte er wieder
training aussprachen. Ab Mai 2010 erfolgte eine medizinische und berufli- einen Händedruck ausführen, der rechte Arm wurde teilweise wieder in die
che Rehabilitation bei der ein Einhändertraining sowie eine berufliche Um- Psychomotorik integriert. Obwohl durch die Therapie noch eine weitere
schulungsmaßnahme zur Qualitätsfachkraft durchgeführt wurden. Nach Verbesserung der rechten Hand zu erwarten gewesen wäre, wollte der
einem Wegeunfall auf dem Weg zur Schulung, bei der es zu keinen neuen Patient die Therapie beenden, um sein Anrecht auf eine Umschulung und
strukturellen Schäden an der Hand kam, brach der Patient die Umschu- die Unfallrente nicht einzubüßen.
lung ab. Bei weiter fortbestehender Schmerzsymptomatik und deutlicher
Funktionseinschränkung der rechten Hand sowie zunehmender Stress- Fazit:
symptomatik mit Panikattacken stellte sich der Patient in der Ambulanz • Der Patient wies neben der Bewegungsstörung im Rahmen eines CRPS
und Tagesklinik für Schmerztherapie in Heidelberg vor. psychische komorbide Störungen auf. Aufgrund der Häufigkeit von ko-
morbiden psychischen Störungen sollte die Therapie des CRPS immer
Diagnose: ganzheitlich orientiert sein – auch Psychotherapie und nichtmedikamen-
Bei der körperlichen Untersuchung war die Spontanmotorik des rechten töse Maßnahmen sind ein Bestandteil davon.
Armes kaum mehr vorhanden, nach Aufforderung war ein schwacher • Die Persönlichkeit und das Umfeld sowie der sekundäre Krankheitsge-
Grobgriff und Faustschluss möglich. Der Zeigefinger wurde gestreckt ge- winn sollten immer bedacht und therapeutisch integriert werden.
halten und war mehr als 2° C kühler. Die funktionellen Einschränkungen • Mit der Spiegeltherapie als einem ergotherapeutischen Verfahren, das in
der Hand waren teilweise überwindbar. Daneben lagen eine Hyperhidrose den Pathomechanismus der kortikalen Reorganisation eingreift, konnte
und eine mechanische Allodynie vor. Die subjektive Schmerzwahrneh- bei dem Patienten eine deutliche Verbesserung der Psychomotorik so-
mung auf der visuellen Analogskala (VAS) wurde mit 5–8 von 10 angege- wie eine Schmerzreduktion erreicht werden.
schen Schmerzen zudem eine verminderte Aktivi-
tät des endogenen Schmerzhemmungssystems i Spiegeltherapie
eine Rolle spiele. Man vermute, dass auch beim
Bei der Spiegeltherapie soll der Patient anstatt der erkrankten beziehungsweise amputierten
Menschen eine fehlende Schmerzhemmung für Extremität das Spiegelbild der gesunden Extremität wahrnehmen. Dazu steht vor dem Patienten
die Schmerzchronifizierung relevant sei. Dane- in der Sagittalebene ein Spiegel, hinter dem sich die erkrankte oder nach einer Amputation nicht
ben scheinen auch veränderte Opiatrezeptorbin- mehr vorhandene Extremität des Patienten befindet. Der Patient blickt in den Spiegel und sieht
somit zwei gesunde Extremitäten. Unter ergotherapeutischer Anleitung führt er ein sensomoto-
dungsprofile für die Chronifizierung von neuropa-
risches Training (zum Beispiel Übungen mit dem Ball, Knetrolle, Nagelbrett) zunächst vor dem
thischen Schmerzen eine Rolle zu spielen. Nach Spiegel, nach einiger Zeit dann ohne den Spiegel durch.
Maihöfner gebe es Hinweise darauf, dass Fib-
romyalgiepatienten eine verminderte Anzahl von
Indikationsgebiete der Spiegeltherapie
Opioidrezeptoren im Gehirn aufweisen.46
Deafferenzierungsschmerzen bei:
• Amputationen
• CRPS (M. Sudeck)
• Plexusläsionen
• Hirninfarkt
9SCHMERZTHERAPIE BEI TUMORPATIENTEN
Differenzierte Schmerztherapie bei
Tumorpatienten
Tumorschmerzen gehören zu den häufigsten und für den Patienten belastendsten Sympto Stufenschema behandelt. Man beginne dabei
men einer Tumorerkrankung. Eine bestmögliche, individuell auf den Patienten ausgerichtete mit der Stufe I, also mit den bekannten Nicht
Schmerztherapie ist deshalb die Grundvoraussetzung für den Erhalt der Lebensqualität von opioid-Analgetika, die NSARs sowie Paracetamol
Tumorpatienten. Die Behandlung eines Mixed Pain erweist sich häufig als schwierig und er und Metamizol umfassen. Bei unzureichender
fordert eine frühzeitige Kombinationstherapie aus einem Opioid und einem Koanalgetikum, Schmerzreduktion kombiniere man diese in der
wie zum Beispiel einem Antidepressivum oder einem Antikonvulsivum. Die Anforderungen Stufe II mit niederpotenten Opioiden. Führe dies
an eine gute Schmerztherapie umfassen neben einer effektiven Schmerzlinderung auch eine noch nicht zur akzeptablen Schmerzlinderung
akzeptable Verträglichkeit. Eine mögliche Therapieoption bei Mixed Pain könne, wie PD Dr. beim Patienten, könne man die niederpotenten
med. Christoph Wiese von der interdisziplinären Schmerzambulanz des Universitätsklini Opioide durch hochpotente Opioide ersetzen
kums in Regensburg in seinem Vortrag erläuterte, aufgrund seines dualen Wirkmechanismus (Stufe III). In der modernen Schmerztherapie ver-
auch Tapentadol sein. zichte man jedoch inzwischen mehr und mehr auf
den Einsatz von niedrigpotenten Opioiden und
teilten beispielsweise 75 Prozent der Patienten wende stattdessen die heutzutage auch in sehr
ihre aktuelle Schmerzmedikation im Hinblick niedriger Dosierung verfügbaren hochpotenten
auf die Therapie von Durchbruchschmerzen als Opioide an, so Bardenheuer. Da niedrig dosierte
nur unzureichend.48 Aufgrund der vielen Facet- hochpotente Opioide häufig verträglicher sind als
ten, die der Tumorschmerz in puncto Ursachen hochdosierte niedrigpotente Opoide, habe dies
und Schmerzart aufweisen kann, erscheint dies vor allem im Hinblick auf die Nebenwirkungen
nicht verwunderlich. Nach pathophysiologischen gewisse Vorteile. In Stufe IV des WHO-Stufen-
Nürnberg
Prof. Dr. med. Gesichtspunkten unterscheidet man beim Tu- schemas kämen dann in der palliativen Situation
Hubert Bardenheuer morschmerz zwischen nozizeptiv-somatischen Schmerzpumpen zum Einsatz. Eine Begleitmedi-
(45 Prozent), nozizeptiv-viszeralen (30 Prozent) kation mit Antiemetika und Laxanzien sei bei einer
und neuropathischen (zehn Prozent) Schmer- Therapie mit Opioiden indiziert. Eine Therapie mit
zen. Wiese berichtete in seinem Vortrag, dass Koanalgetika werde abhängig von der speziellen
beim Tumorschmerz häufig gleichzeitig sowohl Situation des Patienten eingesetzt. Hierzu zählen
ein nozizeptiver als auch ein neuropathischer laut Bardenheuer beispielsweise Antidepressi-
Schmerztyp existiere – man spreche dann vom va und Antikonvulsiva, die bei neuropathischen
Freising sogenannten „Mixed Pain“.49 Die Behandlung ei- Schmerzen eingesetzt werden. Bardenheuer
PD Dr. med. ner Mischung aus nozizeptiven und neuropathi- betonte, dass der Patient allerdings vor dem
Christoph Wiese
schen Schmerzen sei – ähnlich wie beim chro- Einsatz von Antidepressiva und Antikonvulsiva
nischen Nichttumorschmerz – in der klinischen vom behandelnden Arzt gut über die neben der
Die Zahl von Patienten und Patientinnen, die meist Praxis häufig schwierig. Der Mixed Pain erfordere eigentlichen Indikation vorhandene analgetische
für längere Zeit wegen einer Tumorerkrankung be- eine spezifisch auf beide Schmerzanteile wirken- Wirkung dieser Substanzen informiert werden
handelt werden, ist seit 1990 erheblich angestie- de analgetische Therapie. Um eine differenzierte müsse, um die Compliance und das Vertrauens-
gen. So erhöhte sich die Prävalenz in den letzten Schmerztherapie beim Tumorschmerz zu ermög- verhältnis zum Arzt nicht zu gefährden.
20 Jahren bei den Frauen um circa 35 Prozent, bei lichen, sei es allerdings erforderlich, zunächst
den Männern sogar um 80 Prozent.47 Da rund ein eine ausführliche Schmerzdiagnostik durchzufüh- Anwendung von Opioiden in der
Drittel aller Betroffenen bereits bei der Erstdiag- ren, betonte Wiese. Tumorschmerztherapie
nose Schmerzen aufweist, steigt auch der Bedarf
einer geeigneten Schmerztherapie für Tumorpa- „Die Diagnose „Mixed Pain“ sollte nach ei- Der Basisschmerz sollte laut Bardenheuer im-
tienten. Das primäre Ziel der Tumorschmerzthe- ner korrekten Schmerzdiagnostik bei Vorlie- mer mit Retard-Opioiden behandelt werden. Viel
rapie sei, die Lebenszufriedenheit des Patienten gen von nozizeptiven und neuropathischen zu häufig wende man jedoch in der klinischen
zu verbessern, betonte Wiese. Eine analgetische Schmerzanteilen gestellt werden – häufig wird Praxis in der Basistherapie Tropfen, also rasch
Therapie sollte dabei möglichst frühzeitig unter der Begriff jedoch in der Praxis als Verlegen- wirksame Opioide, zur Dauertherapie an. Das
Nutzung von medikamentösen und nichtpharma- heitsdiagnose bei schwierig einzuordnender könne langfristig zu einer psychischen Abhän-
kologischen Therapieoptionen, wie zum Beispiel klinischer Symptomatik verwendet.“ PD Dr. gigkeitsproblematik führen, mahnte Bardenheuer.
Physiotherapie, Psychotherapie und transkutane med. Christoph Wiese Die Dosisfindung sollte immer titrierend erfolgen,
Nervenstimulation (TENS), begonnen werden. wobei die Startdosis von der Tumorerkrankung
Tumorschmerztherapie – schrittweise abhängt und je nach Vorgeschichte individuell
Häufig auch neuropathische Komponente therapieren gewählt werden sollte. Die Dosierung richte sich
beim Tumorschmerz vorhanden nach der Schmerzintensität, die anhand der vi-
Tumorschmerzen mit rein nozizeptiven Anteilen suellen Analogskala erfasst werden könne. Für
Trotz der Möglichkeiten der modernen Schmerz- werden, wie Prof. Dr. med. Hubert Bardenheuer Durchbruchschmerzen stünden rasch wirksame
therapie muss vor allem die Behandlung von von der Klinik für Anästhesiologie der Universität Opioide mit einem Wirkeintritt nach drei bis fünf
Tumorschmerzen verbessert werden. So beur- Heidelberg erläuterte, klassisch nach dem WHO- Minuten zur Verfügung, die oral, nasal, rektal,
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