SYMPOSIUM INSTAND GENETIK 2013 - INSTAND e. V. Thrombophilie, speziell in der Schwangerschaft
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INSTAND e. V.
!
SYMPOSIUM INSTAND
GENETIK 2013
!
Thrombophilie, speziell
in der Schwangerschaft
Düsseldorf, den 25.10.2013
Dr. med. Günther Kappert
Thrombophilie - Definition
Zustand der Hyperkoagulabilität aus erworbener oder
hereditärer Ursache, der mit dem erhöhten Risiko
thromboembolischer Ereignisse einhergeht
Faktor V Leiden Prothrombin G20210A
Protein C Mangel Protein S Mangel Antithrombinmangel
Hyperhomocysteinämie Erhöhtes Lipoprotein (a)
Anti-Phospholipid-Syndrom Fibrinolysedefekte
Hyperaggregabilität der Thrombozyten
Faktor VIII-Erhöhung Hyperfibrinogenämie
Seite !2 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrSchwangerschaftskomplikationen
Thrombose / Embolien frustrane IFV/ICSI
Abort
vorzeitige Präeklampsie/Gestose /
Plazentalösung HELLP
intrauterine Wachstumsverzögerung
Seite !3 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrPlazenta-medierte Schwangerschaftskomplikationen
Präeklampsie (PE) Ödeme
Hypertonie
Proteinurie
Early-onset-PE vor 34. Schwangerschaftswoche
Eklampsie PE plus Krämpfe
Komplikationen: akutes Nierenversagen,
Hirnödem, Thrombosen, Netzhautschäden,
Blutungen und Plazentainsuffizienz
HELLP Haemolysis
Elevated Liver enzymes
Low Platelet count
Seite !4 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrgenerelles Problem aller Studie -> geringe Fallzahlen • um 1,5 fach Risikoerhöhung für Schwangerschaftskomplikation zu finden, sind mind. 8000 Fälle nötig • Überschätzung des Risikos bei kleinen Fallzahlen • Unterschätzung des Risikos bei Kontrollgruppen (Selektionsbias) • uneinheitliche Labordiagnostik und Definitionen für Thrombophilie • Metaanalysen hilfreich - Rath W, Thaler CJ: Hämostaseologie 2013 Seite !5 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhr
Schwangerschaftskomplikationen und Thrombophilie
• Hereditäre Thrombophilien wohl für „Early-Onset-Präeklampsie“
mit Entbindung vor 34. SSW relevant
• Risikoerhöhung für schwere PE bei Thrombophilie: 1,37 - 3,49
• Risiko für HELLP-Syndrom: bei Faktor V-Leiden OR 4,65 (1,31-
15,21)
• Hohes Wiederholungsrisiko einer schweren PE für Frauen mit
Thrombophilie (44,4% mit vs. 9,3 % ohne Thrombophilie)
• Intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR): keine signifikanten
Assoziationen in den Studien seit 2004
• IUFT, Totgeburt: Unterschiedliche Studienergebnisse mit
unterschiedlichen RR für FVL, PTB-Mutation, Inhibitormangel
• vorzeitige Plazentalösung: unterschiedliche Studienergebnisse
- Rath W, Thaler CJ: Hämostaseologie 2013
Seite !6 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrThrombophilie und hab. Aborte
thrombophilie spontaner Abort habitueller Abort
Risikodeterminate OR 95%-KI OR 95%-KI
Lupus Antikoagulanz 3 1,0 - 8,6 7,8 2,3 - 26,5
Antikardiolipin-Ak 3,4 1,3 - 8,7 5,1 1,8 - 14,0
3,6 2,3 - 5,7
Antithrombin-Mangel 1,5 1,0 - 2,5 0,9 0,2 - 4,5
Protein C-Mangel 1,4 1,0 - 2,1 1,6 0,2 - 10,5
Protein S-Mangel heterogene Daten 14,7 1,0 - 218,0
20,1 3,7 - 109,2
Faktor V Leiden 1,7 1,2 - 2,5 2,0 1,1 - 3,6
1,7 1,1 - 2,6 1,9 1,0 - 3,6
Prothrombin G20210A 2,1 1,2 - 3,5 2,3 1,1 - 4,8
2,5 1,2 - 5,0 2,7 1,4 - 5,3
homozygote Defekte oder 2,7 1,3 - 5,6
Kombinationen
milde Hyperhomocysteinämie 6,3 1,4 - 28,4 2,7 1,4 - 5,2
Robertson et al, Br J Haematol 2006;132:171-96
Seite !7 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrIVF/ICSI und Thrombophilie? • nach IVF/ICSI ist die Rate von Thromboembolien erhöht (HR 4 - 6) im Vergleich zu spontaner Schwangerschaft • Outcome (Erfolg) wahrscheinlich wenig beeinflusst durch Thrombophilie • die Studien, die ein Zusammenhang gefunden haben, sind schlecht • Screening daher nicht grundsätzlich empfohlen • aber: wegen TVT-Risiko Screening bei pos. Eigen- oder Familienanamnese - Henriksson P et al: BMJ 2013 - Ricci G et al: Hum Reprod 2011 - Lodigiani C et al: Womes Health 2011 Seite !8 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhr
Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) • Auftreten von OHSS wird nicht beeinflusst vom Vorliegen einer Thrombophilie • OHSS betrifft 5 - 7 % der Schwangerschaften und geht mit 100-fachem TVT-Risiko einher verglichen mit natürlicher Konzeption • bei OHSS TVT-Prophylaxe bis mind. 12. SSW empfohlen (4000 - 5000 Anti-Xa-IE 1 x tgl. s.c.), ggf. auch länger, dazu US- Kompressionsstrümpfe Kl. 2 - Fabregues F et al 2004, Fertil Steril - Nelson SM 2013, Thromb Res - Rova K et al 2012, Fertil Steril - Westerlund E 2012, Thromb Res Seite !9 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhr
Therapeutische Ansätze bei ICSI und IVF? Seite !10 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhr
Heparin und Erfolg ICSI/IVF?
• Frauen mit > 3 Fehlversuchen
• signifikante Verbesserung der Implantationsrate und
Verringerung der Aborte (1)
• Lebendgeburtenrate um 79 % gesteigert (2)
• erster IVF-Versuch: erhöhte Rate von erfolgreichen
Schwangerschaften in der Heparingruppe (3)
• erhöhte Schwangerschaftsrate in der Heparingruppe (4)
• LMW-Heparin sind effektiv in der Erhöhung der Lebendrate bei
IVF/ICSI (5,8)
• Relative Erhöhung der Lebendgeburtenrate um 30 % unter
Heparin (6)
1: Qublan H. et al, 2008, Hum Fertil (Camb) 2: Potdar N et al, 2013, Hum Reprod Update 3: Noci I et al, 2011, Reprod
4: Biomed Online 4: Fiedler K et al, 2004, Eur J Med Res 5: Dentali F et al, 2011, J Thromb Haemost
6: Urman B et al, 2009, Humon Reprod 7: Scott M. Nelson 2011, Thrombosis Research 8: Lodigiani C 2011; Womens
Health
Seite !11 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrWarum Heparin möglicherweise erfolgreich?
• fraglich nicht hämostaseologische Wirkung der Heparine:
• Verbesserte Adhäsion des Blastocysten an das Endometrium
• Invasion in das Endometrium
• Schutz des Trophoblasten vor Apoptose
• Anstieg von Interleukin 2 und 6
• Insulin Growth Factor steigt an
• antiinflammatorisch
• verminderte Thrombingenerierung in Plazenta
• keine Plazentagängigkeit
• „körpereigene“ Substanz (Produktion in Mastzellen)
• es besteht keine KI für Heparine in der Schwangerschaft!
1: Fiedler K et al, 2004, Eur J Med Res
2: Rath W, Thaler CJ, Haemostaseologie 2013
Seite !12 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrASS und Erfolg ICSI/IVF?
• Studien weißen keinen signifikanten Erfolg der ASS-Gabe nach
• mögliche negative Interaktionen von ASS bei Implantation
- Khairy M et al 2007, Fertil Steril
- Dirckx K et al 2009, Hum Reprod
- Haapsamo M et al 2010, Hum Reprod
- Groeneveld E et al 2011, Hum Reprod Update
- Dentali F et al 2012, J Thromb Haemost
uvm.
Seite !13 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrAborte und ASS/Heparin Seite !14 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhr
Gabe von ASS /Heparin bei Aborten
• 364 Patientinnen, mind. 2 Aborte, kein Thrombophiliestatus
• 82,1 % wurden schwanger, 65,9 % gebaren Kind
• ASS 80 mg oder ASS 80 + Fraxiparin 2850 IE 1 x tgl.
• keine Differenz in den Gruppen
Seite !15 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrGabe von ASS /Heparin bei Aborten
• Kritik: LMW-Dosis zu niedrig
• andere Studien zeigen auch bei nicht thrombophilen Frauen,
eine positive Wirkung von LMW-Heparin
Kupferminc et. al. 2011
Seite !16 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrTherapie Schwangerschaftskomplikationen
LIVE-Enox-Studie 2005: 180 Pat. mit Thrombophilie
•Mind. 3 Aborte im ersten Trimester oder mind. 2 Aborte im 2. Trimester oder
mind. 1 Abort im 3. Trimester
•Pat. erhielten 40 oder 80 mg Enoxaparin/die
•Vor Behandlung 28 % Lebendgeburten
•Mit Behandlung 84 % (40 mg) bzw. 78 % (80 mg) Lebendgeburten
•Keine signifikanten Unterschiede bei den verschiedenen Thrombophilien
Effects of enoxaparin on late pregnancy complications and neonatal outcome in women with
recurrent pregnancy loss and thrombophilia: results from the Live-Enox study.
Brenner B, Bar J, Ellis M, Yarom I, Yohai D, Samueloff A; Live-Enox Investigators.
Fertil Steril. 2005 Sep;84(3):770-3
Seite !17 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrTherapie/ASS oder LMW-Heparin?
160 Patientinnen mit Thrombophilie, Prophylaxe ab 8. SSW
LMWH überlegen in jeder Subgruppe
Enoxaparin 40 mg ASS 100
Erfolgreiche Schwangerschaft: 69 von 80 (86%) 23 von 80 (29%)
„Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal
loss and a constitutional thrombophilic disorder“, Gris et al, Blood 2004.
Seite !18 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrASS in der Schwangerschaft
- fraglich vermehrt ektope Schwangerschaften
- denkbar, da auch fraglich Zusammenhang zwischen
hämorrhagischen Diathesen und Endometriose
Urman et al 2000, J Assist Reprod Genet 17:586-90
Seite !19 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrEthig II/Aborte?
• 450 Frauen aus 12 deutschsprachigen Zentren
• mind. 2 Frühabort oder mind. ein Spätabort
• Fragmin P forte + Vitamin vs. Vitamin allein
• 53 % Thrombophilie gefunden (unplausibel: 5,7 %
Antithrombinmangel, 8,6 % Protein S-Mangel, 14,2 %
Hyperhomocysteinämie, Lp(a) erhöht 27,2% ????)
• es wurden wahrscheinlich viele falsch pos. Frauen behandelt
• Behandlung mit Fragmin P forte beginnend vor 8. SSW
• kein Unterschied in Lebendgeburten (86,6 vs. 87,1 %)
• Bias, d. h. wurden eigentlich nicht thrombophile Frauen
behandelt?
Geburtsh Frauenheilk 2013; 73 - P13
DOI: 10.1055/s-0033-1347785
Seite !20 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrCochrane und Heparin, Schwangerschafts-Outcome
• „..use of heparin is associated with a statistically significant
reduction in risk of...
Anzahl Anzahl RR (KI)
Frauen Studien
perinatale Mortalität 653 6 0,40 (0,20 - 0,78)
Frühgeburt vor 34. Woche 494 3 0,46 (0,29 - 0,73)
Frühgeburt vor 37. Woche 621 5 0,72 (0,58 - 0,90)
IUGR (< 10. Perzentil) 710 7 0,41 (0,27 - 0,61)
Cochrane 2013: Antithrombotic therapy for improving maternal or infant health outcomes in women considered at risk of placental dysfunction
Seite !21 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrGestosen und ASS/Heparin Seite !22 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhr
low dose ASS und Gestose
Anzahl Anzahl Risiko- RR (KI) NNT (KI)
Frauen Studien senkung
Präeklampsie 32.891 46 17 % 0,83 (0,77 - 0,89) 72 (52 - 119)
PE Hochrisiko- 19 (13 - 34)
gruppe
PE Niedrig- 119 (73 - 333)
risikogruppe
Frühgeburt 31.151 29 8% 0,92 (0,88 - 0,97) 72 (52 - 119)
fetale oder 33.098 40 14 % 0,86 (0,76 - 0,98) 243 (131 - 1.666)
neonatale
Todesfälle
IUGR 23.638 36 10 % 0,90 (0,83 - 0,98)
Cochrane 2009: Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications
Seite !23 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrHeparin und Gestose
• Dalteparin 5000 vor 12. SSW + ASS 80 vs. ASS 80 mono
• Thrombophile Frauen, gute Pat.-Auswahl
• 139 Fälle
• 2 Pat. im ASS-Arm erlitten Thrombose (p=0,496)
• keine Gestose im Heparin + ASS-Arm, 6 Fälle im ASS-Arm
(p=0,012, NNT 12)
De Vries et al, FRUIT-RCT, J Thromb Haemost 2012
Seite !24 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrHeparin und Gestose
• NOHA-First Cohort in Frankreich, 224 von 32.463 Frauen
wurden randomisiert
• Diese Frauen hatten zuvor eine schwere PE aber keinen
Abort. Das APS war ein Ausschlusskriterium
• Clexane 40 mg ab Feststellung der Schwangerschaft vs. kein
LMW-Heparin
• Auftreten von PE, IUGR, Abort, vorzeitige Plazentalösung
gedrittelt: 8,9% vs. 25%, HR 0,32 (0,16 - 0,66; p = 0,004)
Gris et al, NOH-PE-trial, Thromb Haemost 2011
Seite !25 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrPräeklampsie als unabhängiger RF für vaskuläre
Erkrankungen
• 198.252 Frauen eingeschlossen
• Bei Z.n. Präeklampsie erhöhtes Risiko, im
weiteren Leben eine vaskuläre Erkrankung zu
erleiden
• 14,5 Jahre Nachbeobachtung
• OR:
• Art. Hypertonie: 3,7
• KHK 2,16
• TVT 1,79
• Schlaganfall 1,81
• Allgemeine Mortalität 1,49
Bellamy L et al: Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life:
systematic review and meta-analysis. BMJ 2007;335:974 ff
Seite !26 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrThrombophilie-Diagnostik/Präanalytik
?
Seite !27 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrAndere Referenzbereiche in der
Schwangerschaft und im Wochenbett
Protein S-Akt., freies Protein S
Fibrinogen, FVII, FVIII, vWF
Aktivitätsmarker: D-Dimere,
Prothrombinfragment 1.2, TAT, ETP etc.
Protein C, Faktor XII
Antithrombin, II, V, X, XI, XIII
• Möglichst vor der Schwangerschaft bzw. ab 6 Wochen post partum
bestimmen
• Möglichst ohne Einfluss hormoneller Kontrazeptiva
Szecsi et al: Hemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb Haemost 2010
Seite Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrPräanalytik • Gefahr der Fehldiagnose hoch v.a. beim Protein S, 90 % aller angeblichen Protein-S-Mangelzustände sind falsch ! • Diagnostik am besten außerhalb der Schwangerschaft ! • Immer Schwangerschaftsreferenzbereiche beachten, Kontrolle > 6 Wochen postpartal ! • Auch Vitamin-K-Antagonisten führen zu Protein S- und C-Mangel ! • Niedrige Protein-S-Werte vor allem durch Ovulationshemmer 3. Generation und manche orale HRT (z. B. Presomen®) ! • Blut zur Homocysteinbestimmung nicht lagern! Wenn möglich, spezielle Röhrchen verwenden. Seite !29 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhr
Sinnvolle Diagnostik
Faktor V-Mutation Leiden
Prothrombin-Mutation G20210A
Protein C
Protein S (cave Schwangerschaft, Hormone etc.)
Antithrombin
Lipoprotein (a)
Homocystein
Antiphospholipid-AK:
- Lupus Antikoagulanz
- Anti-Cardiolipin-AK IgG und IgM
- Anti-ß2-Glykoprotein I-AK IgG und IgM
D-Dimere, ggf. Prothrombinfragment 1.2 (für Verlauf in Schwangerschaft)
bei klinischen Zeichen für Blutungsneigung (Mens, OP, PPH) ggf. Abklärung
einer hämorrhagischen Diathese
Seite Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrUnsinnige Diagnostik bzw. Relevanz unklar
sehr häufig, kein erhöhtes Abort-
MTHFR-Polymorphismen
oder TVT-Risiko
Protein Z Bedeutung unklar (Heparin, ASS?)
Plättchenpolymorphismen (HPA1, wohl für die Schwangerschaft von
807CT) geringer Relevanz
Faktor XIII Val34Leu-
Bedeutung unklar
Polymorphismus
Angiotensin-Converting-Enzym-
Bedeutung unklar
Polymorphismen (ACE)
PAI 1-4G/5G-Polymorphismus häufig, Bedeutung gering bis unklar
uvm. !
Seite Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrLipoprotein (a)
- Lp(a) mit OR von 4,7 für Aborte assoziiert
- Behandlung mit LMW-Heparin erfolgreich: 90 % erfolgreiche
Schwangerschaften unter Fragmin P forte ab Feststellung
- hohes Lp(a) unabhängiger Risikofaktor für Thromboembolien OR 3,2
Krause M et al, 2005, Thromb Haemost 93:867-71
Rott et al, eigene Untersuchung, Poster ISTH Sydney 2005
von Depka et al 2000, Blood, 96:3364-3368
Seite !32 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrEmpfehlungen zur Therapie, AWMF-Leitlinie VTE-Prophylaxe
VTE-Risiko Konstellation Massnahme
niedrig • familiäre Thromboseanamnese • Kompressionsstrümpfe
• thrombophile Faktoren ohne eigene oder familiäre • postpartale Thrombose-
Thromboseanamnese prophylaxe mit LMW-Heparin für
• (induzierte Thrombose ohne Thrombophilie oder 6 Wochen
Bezug zu Östrogeneinnahme oder Schwangerschaft)
mittel • Thrombose in der Eigenanamnese ohne hereditäres • wie bei niedrigem Risiko
thrombophiles Risiko • plus LMW-Heparin ab Fest-
• wiederholte Spontanaborten oder schwerer stellung der Schwangerschaft
Präeklampsie/ HELLP-Syndrom und Thrombophilie
(angeboren, erworben) ohne Thrombose in der
Eigenanamnese
• homozygote Faktor V Leiden-Mutation
• niedriges Risiko wie oben und zusätzliche
Risikofaktoren (Adipositas, Präeklampsie, Infektion,
Bettlägerigkeit)
hoch • wiederholte Thrombose in der Eigenanamnese • wie bei mittlerem Risiko
• homozygote Faktor V Leiden-Mutation oder • höhere LMW-Heparindosis
kombinierte Thrombophilie und einer Thrombose in
der Eigenanamnese
Seite !33 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrNeue ACCP-Leitlinien 2012
Empfehlung für Evidenz 2012
grad
2B postpartal LMW-Heparin
antepartal nur, wenn eine spontane
Frauen mit vorheriger Thrombose Thrombose vorlagt oder diese durch
2C
Hormone oder Schwangerschaft
induziert war
Schwangere mit FVL het., PTB het.,
PC-, PS- und AT-Mangel ohne 2C keine Thromboseprophylaxe
vorhergehende TVT
Schwangere mit Thrombophilie und
2C keine Thromboseprophylaxe
Schwangerschaftskomplikationen
Frauen mit
2C kein Thrombophiliescreening
Schwangerschaftskomplikationen
Antiphospholipid-Antikörper
Frauen mit habituellen Aborten 1B
untersuchen
Frauen mit habituellen Aborten ohne
1B keine Thromboseprophylaxe
APA oder Thrombophilie
Frauen mit Homozygotie für FVL oder
PTB ohne Eigen- und 2C LMW-Heparin nur post partum
Familienanamnese für TVT
Frauen mit Risiko für Präeklampsie 1B low dose ASS ab zweiten Trimenon
Kritik durch: de Stefano et al.: „Recommendations for prophylaxis of pregnancy-related venous thromboembolism in carriers of inherited
thrombophilia. Comment on the 2012 ACCP guidelines“ jth 2013 (11), p. 1779f
Seite !34 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrFazit • keine „blinde“ Therapie ohne Grund bei Aborten, z. B. bei Frauen ohne Thrombophilie • fraglich positiver Heparineffekt bei IVF/ICSI • Cochrane-Empfehlung für Heparin bei IUGR, Frühgeburtlichkeit • wahrscheinlich pos. Effekt für Heparin bei schwerer Präeklampsie • Thrombophilie-Untersuchung vor allem bei positiver Eigen- und Familienanamnese für Thromboembolien • TVT-Prophylaxe bei IVF/ICSI bei Frauen mit Thrombophilie und bei OHSS • eher kein ASS als Monotherapie, als TVT-Prophylaxe nicht geeignet! Möglicherweise mehr Schaden als Nutzen! • eigene Erfahrung: wenn Therapie, dann mit LMW-Heparin, mind. 4000 - 5000 Anti-Xa-IE 1 x tgl. s.c., bei uns Erfolgsraten ca. 93 % vs. 25 % bei Thrombophilie und möglichst Ausschluss weiterer Ursachen (Schilddrüse, Chromosomen uvm.) • Pat. mit schweren Thrombophilien (APS, AT-Mangel) brauchen ggf. höhere Heparindosen zur TVT-Prophylaxe • auf jeden Fall: Behandlung bei Antiphospholipid-Syndrom und schweren Thrombophilien Seite !35 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhr
Before I came here I was confused about
this subject. Having listened to your
lecture I am still confused. But on a
higher level.
Enrico Fermi
Mille Grazie!!!
Seite !36 Dr. med. Günther Kappert | gerinnungszentrum rhein-ruhrSie können auch lesen
