Systemischer Lupus erythematodes in den Wechseljahren
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Menopause J. Gynäkol. Endokrinol. CH Petra Stute1 · Christoph Keck2 https://doi.org/10.1007/s41975-021-00221-z 1 Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Univ.-Frauenklinik, Inselspital, Angenommen: 15. Oktober 2021 Bern, Schweiz 2 aescuLabor Hamburg GmbH, Hamburg, Deutschland © Der/die Autor(en) 2021 Systemischer Lupus erythematodes in den Wechseljahren Einleitung lagern mit der Folge einer Vaskulitis und len, B-Zellen, Natürliche Killer[NK]- ggf. langfristig dem Risiko für Gefässver- Zellen, Granulozyten etc.) exprimieren In Deutschland sind etwa 37 von schlüsse. Die beschriebene Aktivierung sowohl Östrogenrezeptor (ER) alpha als 100.000 Personen, v. a. Frauen, an ei- des Immunsystems kommt nach gegen- auch Progesteron- (PR) und Androgen- nem systemischen Lupus erythema- wärtigem Verständnis unter Vermittlung rezeptoren (AR). Östrogene verstärken todes (SLE) erkrankt [1]. Dank der des Interferonsystems zustande. Dabei das humorale Immunsystem, d. h., die verbesserten rheumatologischen Thera- spielt vor allem Typ-I-Interferon eine Sekretion von Autoantikörpern wird piemöglichkeiten stellt sich in der Praxis entscheidende Rolle. Diagnostisch wird, verstärkt (> Frauen haben häufiger Au- zunehmend die Frage, ob eine betroffene z. B. um die Krankheitsaktivität zu er- toimmunerkrankungen). Gleichzeitig Frau in den Wechseljahren mit z. B. einer fassen, nicht Interferon selbst bestimmt, wirken sie im Bereich des zellulären Im- Hormonersatztherapie (HRT) behandelt sondern es werden Proteine, die als Re- munsystem antiinflammatorisch, d. h., werden darf. aktion auf Interferon sezerniert werden, die Th2-Response nimmt zu (> Frauen nachgewiesen. Unter Studienbedingun- haben häufiger Allergien). Progesteron Definition, Pathophysiologie gen werden heute meist die Proteine IP- und Androgene wirken ähnlich auf das und Klinik des SLE 10 sowie SIGLEC1 bestimmt, dabei kor- humorale Immunsystem (Suppression), reliert die Höhe der Serumspiegel dieser jedoch entgegengesetzt auf das zelluläre Der SLE zählt zu den Kollagenosen. Er ist Marker positiv mit der Krankheitsaktivi- Immunsystem (Progesteron: antiinflam- eine immunologische Systemerkrankung tät [3]. . Tab. 1 gibt einen Überblick über matorisch, Androgene: proinflamma- der Haut und des Gefässbindegewebes typische immunologische Laborbefunde torisch; [6, 7]). Der unterschiedliche zahlreicher Organe. Frauen sind häufiger beim SLE. Einfluss der Sexualhormone auf das Im- als Männer betroffen (w:m = 10:1; [2]). Es Der SLE verläuft typischerweise in munsystem spiegelt sich beim SLE wider: wird eine familiäre Häufung beschrieben, Schüben, dabei kommt es zu Krank- 1) In der Kindheit ist die Dominanz des die eine genetische Disposition erkennen heitsphasen mit ausgeprägten Sympto- weiblichen Geschlechts beim SLE weni- lässt, die, in Kombination mit endo- und/ men (. Tab. 2), jedoch können zwischen ger stark ausgeprägt als nach der Pubertät oder exogenen Faktoren, zur Entstehung einzelnen Schüben durchaus auch lange (w:m = 3:1; [8]). 2) Mädchen mit Men- des Krankheitsbilds beiträgt. Phasen ohne signifikante Krankheitsak- arche vor dem 10. Lebensjahr haben Pathophysiologisch kommt es durch tivität liegen. ein signifikant erhöhtes relatives Risiko (Hyper-)Aktivierung des Immunsystems (RR) für die Entwicklung eines SLE (RR zur Bildung antinukleärer Antikörper Einfluss der endogenen 2,1, 95 %-Konfidenzintervall 1,4–3,2; (ANA) und damit zur Zellschädigung. Sexualhormonexposition auf [9]). 3) In der fertilen Lebensphase sind Durch Zellzerfall und die Freisetzung den SLE Frauen 10 × häufiger als Männer vom intranukleärer Substanzen kommt es zur SLE betroffen, wohingegen postmeno- weiteren Aktivierung des Immunsystems Sexualsteroidhormone haben einen di- pausal der Quotient auf 8:1 sinkt [8]. und es beginnt ein Circulus vitiosus, der rekten Einfluss auf immunologische 4) In der Schwangerschaft kommt es letztlich eine Entzündungsreaktion aus- Prozesse. So kommt es unter Östro- aufgrund der stark erhöhten plazentaren löst, die zur weiteren Schädigung des geneinfluss zu einer Verstärkung, unter Östrogensynthese zu einer Verschlechte- Gewebes führt. Beim SLE kommt es zur Progesteron und Androgenen eher zu rung des Krankheitsbilds mit Zunahme Ausbildung von Immunkomplexen aus einer Abschwächung der autoimmuno- der Intensität und Häufigkeit der SLE- Zellkernbestandteilen und Autoantikör- logischen Aktivität [4, 5]. Die Zellen Schübe. pern, die sich u. a. an Gefässwänden ab- des immunologischen Systems (T-Zel- Journal für Gynäkologische Endokrinologie/Schweiz
Menopause Tab. 1 Immunologische Laborbefunde beim SLE[2] Hohe ANA-Titer (> 95 %), Anti-dsDNS-AK (70 %), Anti-Sm (30 %), Anti-Ro = SSA (60 %), Anti-La = SSB (20 %), Anti-C1q-AK, evtl. AK gegen Gerinnungs- faktoren, zirkulierende Immunkomplexe ↑ Antiphospholipid-AK (35 %): Anti-Cardiolipin-AK, Anti-β2-Glycoprotein-1-AK, AK gegen Phosphatidylserin (IgM, IgG), Lupusantikoagulans ANA antinukleäre Antikörper, AK Antikörper, dsDNS Doppelstrang-DNS, Sm Untergruppe der ANA, Ro Untergruppe der ANA, La Untergruppe der ANA, C1q Komplementfaktor C1 Tab. 2 Mögliche Symptome beim SLE[2] Allgemein- Subfebrile Temperaturen, Fieber, Schwäche, Gewichtsverlust beschwerden (95 %) Muskel-/Gelenk- Polyarthritis (80 %), Myositis (40 %; cave: keine Zerstörung der knöchernen Strukturen, sondern Schwächung des Halteappa- beschwerden rats mit ggf. Deformierungen) Hautveränderungen Schmetterlingserythem, makulopapulöse Exantheme, Lichtempfindlichkeit, Raynaud-Syndrom, vernarbende Alopezie (85 %) Organmanifestation Kardiopulmonal (60–70 %; z. B. Endo-/Myokarditis, Pleuritis, Lungenfibrose) Renal (60–70 %; cave: Lupusnephritis häufig prognosebestimmend) Neurologisch (60 %), zentral/peripher psychisch (Depression) Auge (Visusverlust durch Mikroangiopathie, Thrombose der V. retinae) Tab. 3 Einfluss einer HRT auf das Risiko von „flares“ bei Frauen mit SLE. (Modifiziert nach [6]) Arden [26], UK Retrospektive Studie Kein Unterschied Mittleres FU: 12 Monate 30 HRT vs. 30 Non-HRT Kreidstein [27], Kanada Prospektive Kohortenstudie Kein Unterschied Mittleres FU: 12 Monate 16 HRT vs. 32 Non-HRT Mok [28], Hong-Kong Prospektive Kohortenstudie Kein Unterschied Mittleres FU: 12 Monate 11 HRT vs. 23 Non-HRT SELENA MHT, Byon [23], USA Randomisiert-kontrollierte Studie CEE + MPA Schwere „flares“ Mittleres FU: 12 Monate vs. Placebo RR 1,75 (95 %-KI 0,73–4,22) Leichte bis moderate „flares“ RR 1,34 (95 %-KI 1,07–1,66) Sanchez-Guerrero [24], Mexiko Randomisiert-kontrollierte Studie CEE + MPA Kein Unterschied bzgl. „flares“ und Krankheitsaktivität Mittleres FU: 12 Monate (n = 52) vs. Placebo (n = 54) Hochman [29], Kanada Prospektive Kohortenstudie Kein Unterschied bzgl. koronarer Herzerkrankung 114 HRT vs. 227 Non-HRT CEE konjugierte equine Östrogene, FU Follow-up, HRT Hormonersatztherapie, KI Konfidenzintervall, MPA Medroxyprogesteronacetat, RR relatives Risiko Anders als früher vermutet, ist ein nen zwischen 37 und 50 Jahren. Somit v. a. Frauen mit SLE, die mit Glukokor- SLE nicht mit einem erhöhten Risiko für werden die meisten SLE in der fertilen tikoiden behandelt werden [19, 20]. eine prämature Ovarialinsuffizienz (POI) Lebensphase diagnostiziert. Wird die Auf zwei Studien, die den Einfluss assoziiert. Dies geht aus einer transver- Erstdiagnose SLE erst in der Postmeno- der Wechseljahre auf den Verlauf des salen Kohortenstudie mit 961 Frauen pause gestellt, so scheinen Nephropathi- SLE untersucht haben, soll nun detail- mit SLE hervor: Nach Adjustieren bzgl. en und das charakteristische Schmetter- liert eingegangen werden. In der ers- der POI-Risikofaktoren „Nikotinabu- lingserythem zwar seltener, aber dafür ten, einer multiethnischen longitudina- sus“ und „Chemotherapie“ betrug das eine Pleuritis und ein Sjögren-Syndrom len Studie, wurde der SLE-Verlauf bei 436 mediane Menopausenalter wie in der häufiger aufzutreten [13–15]. prämenopausalen und 82 postmenopau- Normalbevölkerung 50 Jahre [10]. Der Einfluss der Menopause auf die salen Frauen während etwa 36 Mona- Häufigkeit und Intensität von SLE-Symp- ten beobachtet und verglichen. Bei post- Frauen mit SLE in den tomen ist variabel und reicht von „ohne menopausalen Frauen wurde eine gerin- Wechseljahren Einfluss“ bis zu „signifikante Verbes- gere Prävalenz renaler Komplikationen, serung“ [16–18]. Allerdings kommen jedoch eine höhere Rate vaskulärer Er- Die ersten Symptome eines SLE tre- bei Frauen mit SLE in den Wechseljah- eignisse und thromboembolischer Kom- ten meistens (65 %) zwischen 16 und ren neue Gefahren hinzu, nämlich das plikationen beobachtet. Allerdings wur- 55 Jahren auf, bei 20 % schon vor dem durch den menopausalen Östrogenabfall de die Verschlechterung des Krankheits- 16. Lebensjahr bei 15 % [11] nach dem erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Er- bilds eher der Krankheitsdauer und we- 55. Lebensjahr [12]. Das mediane Alter eignisse und Osteoporose. Dies betrifft niger der Menopause zugeschrieben [18]. bei Erstdiagnose liegt bei Kaukasierin- Die zweite, ebenfalls eine Longitudinal- Journal für Gynäkologische Endokrinologie/Schweiz
Zusammenfassung · Résumé studie, untersuchte den Krankheitsver- 351 postmenopausale, im Mittel 50- J. Gynäkol. Endokrinol. CH lauf von Frauen mit SLE in der Prä-, Pe- jährige Frauen mit entweder inaktivem https://doi.org/10.1007/s41975-021-00221-z © Der/die Autor(en) 2021 ri- und Postmenopause. Die SLE-Krank- SLE (81,5 %) oder stabil-aktivem SLE heitsaktivität, gemessen mit einem In- (18,5 %), die parallel mit ≤ 0,5 mg Pred- P. Stute · C. Keck dex, der u. a. auf den Kriterien Vaskulitis, nison/Tag behandelt wurden, ein [23]. Proteinurie, Erythem, Perikarditis und Ausschlusskriterien waren ein hoher An- Systemischer Lupus Nachweis von Anti-dsDNS-Antikörpern tiphospholipidantikörpertiter und Zu- erythematodes in den basierte, war bei Frauen in der Prämeno- stand nach Thromboembolie. Die Frauen Wechseljahren pause signifikant höher als in den ande- erhielten entweder eine orale sequen- Zusammenfassung ren reproduktiven Lebensphasen. Auch zielle HRT (CEE 0,625 mg/Tag + MPA Der systemische Lupus erythematodes (SLE) hier kann also festgehalten werden, dass 5 mg/Tag an 10 Tagen pro Monat) oder ist eine immunologische Systemerkrankung die Krankheitsaktivität in Abhängigkeit Placebo. Die geplante Therapiedauer der Haut und des Gefässbindegewebes. von der Dauer der Erkrankung nachlässt. betrug 12 Monate. Etwa 36 % der Teil- Frauen sind häufiger als Männer betroffen. Allerdings zeigt sich auch, analog zu der nehmerinnen brachen vor Studienende Der Krankheitsverlauf wird mehr von ersten Studie, eine höhere Mortalität auf- die Studie ab. Schwere „flares“ traten bei der Krankheitsdauer als der Menopause beeinflusst. Eine systemische HRT grund von Begleiterkrankungen [21]. 7,5 % der HRT-Anwenderinnen und bei kann zur Reduktion von schweren Der menopausale Östrogen- und Pro- 4,5 % in der Placebogruppe auf (nicht- vasomotorischen Beschwerden bei Frauen gesteronabfall ist mit diversen akuten signifikanter Unterschied, Intention-to- mit inaktivem/stabilem SLE und negativem (klimakterisches Syndrom) und chroni- treat-Analyse). Vor allem bei Frauen Antiphospholipidantikörpertiter eingesetzt schen Hormonmangelfolgen (z. B. kar- mit stabil-aktivem SLE war das Risi- werden. Im Falle einer HRT sollte eine transdermale Östrogentherapie kombiniert diovaskuläre Erkrankung, Osteoporose) ko schwerer „flares“ signifikant erhöht. mit einem stoffwechselneutralen Gestagen assoziiert. Frauen ohne (hormonabhän- Dagegen traten leichte bis moderate gewählt werden. Es sollten engmaschige gige) Erkrankung profitieren meist von „flares“ im aktiven Behandlungsarm gynäkologische und rheumatologische einer HRT [22]. Bei Frauen mit SLE, signifikant häufiger als in der Place- Verlaufskontrollen unter HRT durchgeführt die in die Wechseljahre kommen, stellen bogruppe auf. Das Fazit der Autoren werden. sich mindestens zwei Fragen: war, dass die Vorteile einer HRT die Schlüsselwörter 1. Ist eine HRT bei klimakterischem Risiken für „flares“ kompensieren, da Antiphospholipidantikörper · Klimakteri- Syndrom wirksam? diese meist leicht gewesen seien. In sches Syndrom · Östrogen 2. Verschlechtert eine HRT den SLE- die zweite RCT wurden 106 Frauen Krankheitsverlauf? in der Peri- oder Postmenopause ein- geschlossen und ebenfalls entweder Lupus érythémateux Die erste Frage kann mit „Ja“ beantwortet mit einer oralen sequenziellen HRT disséminé dans la ménopause werden ([23–25]; cave: Komorbiditäten (CEE 0,625 mg/Tag + MPA 5 mg/Tag an Résumé und Komedikation können als Begleiter- 10 Tagen pro Monat) oder mit Placebo Le lupus érythémateux disséminé (LED) est scheinung bzw. Nebenwirkung einzelne behandelt [24]. 84 % der Teilnehme- une maladie immunologique systémique menopausale Symptome verstärken!). rinnen wurden während 12 Monaten affectant la peau et le tissu conjonctif Der Einfluss einer HRT auf den SLE- und nur 71 % während der ursprüng- vasculaire. Les femmes sont plus souvent Krankheitsverlauf wurde nur in we- lich geplanten zwei Jahre Therapiedauer atteintes que les hommes. La durée de la maladie a une plus grande influence que la nigen und kleinen Studien untersucht beobachtet. Ausschlusskriterien waren ménopause sur l’évolution de la maladie. Le (. Tab. 3). eine hohe Krankheitsaktivität, Alter 65+ THS systémique peut être utilisé pour réduire Als Endpunkt wurden meistens die und Zustand nach Thromboembolie. In les symptômes vasomoteurs sévères chez sog. „flares“ gewählt. Hierunter versteht dieser Studie wurde kein Unterschied les femmes atteintes d’un LED inactif/stable man zum Teil unspezifische Symptome bzgl. Krankheitsaktivität und Anzahl der et un titre d’anticorps anti-phospholipides négatif. Dans le cas d’un THS, on doit choisir wie anhaltendes Fieber nicht aufgrund „flares“ beobachtet. un œstrogène transdermique en association einer Infektion, schmerzhafte, geschwol- Somit ist die zweite Frage nicht ein- avec un progestatif métaboliquement lene Gelenke, Zunahme der Müdigkeit, deutig zu beantworten. Die Mehrheit neutre. L’évolution sous THS doit être Hautausschläge, Wunden oder Geschwü- der Studien zeigt keinen (signifikant) étroitement surveillée par des contrôles re im Mund oder in der Nase und/oder ungünstigen Einfluss einer HRT auf den gynécologiques et rhumatologiques. eine allgemeine Schwellung der Bei- SLE-Krankheitsverlauf. Es muss jedoch Mots clés ne. Die vorliegenden Kohortenstudien angenommen werden, dass der Krank- Anticorps anti-phospholipides · Syndrome zeigen kein erhöhtes Risiko für das Auf- heitsverlauf bei Frauen mit schwerem climatérique · œstrogèn treten von „flares“ unter einer HRT. Die oder langjährigem SLE aufgrund der Ergebnisse der randomisiert-kontrol- präexistenten endothelialen Dysfunkti- lierten Studien (RTC) sind heterogen on unter einer HRT ungünstig(er) sein und sollen im Folgenden detailliert be- könnte. schrieben werden. Die erste RCT schloss Journal für Gynäkologische Endokrinologie/Schweiz
Menopause Die EULAR-Empfehlungen (Exper- (transdermales Östrogen kombiniert terials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers einzuholen. tengruppe der European League Against mit stoffwechselneutralem Gesta- Rheumatism) zum Einsatz einer HRT gen). Engmaschige Kontrollen durch Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der beim klimakterischen Syndrom sind wie Gynäkologie und Rheumatologie! Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0/deed.de. folgt [30]: 4 Eine HRT sollte bei Frauen mit SLE 1. Eine HRT kann zur Reduktion und positivem Antiphospholipid- von schweren vasomotorischen antikörpertiter zurückhaltend nach Literatur Beschwerden bei Frauen mit inak- Abwägen der Vor- und Nachteile tivem/stabilem SLE und negativem eingesetzt werden. 1. Brinks R, Fischer-Betz R, Sander O, Richter JG, Chehab G, Schneider M (2014) Age-specific preva- Antiphospholipidantikörpertiter 4 Eine vaginale Östrogentherapie ist lence of diagnosed systemic lupus erythematosus eingesetzt werden. immer möglich. in Germany 2002 and projection to 2030. Lupus 2. Die Anwendung einer HRT sollte 4 Mögliche Alternativen zur Reduktion 23(13):1407–1411 2. Herold G (2020) Innere Medizin bei Frauen mit SLE und positivem von vasomotorischen Symptomen 3. Rose T, Grützkau A, Hirseland H, Huscher D, Antiphospholipidantikörpertiter sind u. a. eine orale Progesteronmo- Dähnrich C, Dzionek A, Ozimkowski T, Schlumber- sorgfältig gegenüber dem erhöh- notherapie, ausgewählte Antide- ger W, Enghard P, Radbruch A, Riemekasten G, Burmester GR, Hiepe F, Biesen R (2013) IFNα and ten Risiko für Thromboembolien pressiva und Antikonvulsiva sowie its response proteins, IP-10 and SIGLEC-1, are und kardiovaskuläre Erkrankungen Phytotherapeutika ohne Einfluss biomarkers of disease activity in systemic lupus abgewogen werden. auf den Östrogensignalweg (z. B. erythematosus. Ann Rheum Dis 72(10):1639–1645 4. Klein SL, Flanagan KL (2016) Sex differences Traubensilberkerze). in immune responses. Nat Rev Immunol Einschränkend muss hinzugefügt wer- 16(10):626–638 den, dass die meisten Studien eine ora- 5. 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Curr Opin te ein niedrig dosiertes transdermales petra.stute@insel.ch Rheumatol 11(5):352–356 Östrogen in Kombination mit mikroni- 9. Costenbader KH, Feskanich D, Stampfer MJ, Karlson EW (2007) Reproductive and menopausal siertem Progesteron oder Dydrogesteron Funding. Open access funding provided by Univer- factors and risk of systemic lupus erythematosus in gewählt werden [6]. Wenn eine Östro- sity of Bern women. Arthritis Rheum 56(4):1251–1262 gentherapie kontraindiziert ist, kann eine 10. Alpízar-Rodríguez D, Romero-Díaz J, Sánchez- Guerrero J, Seuc AH, del Carmen Cravioto M (2014) orale Progesteronmonotherapie erwogen Einhaltung ethischer Richtlinien Age at natural menopause among patients with werden [31]. Eine vaginale Östrogenthe- systemic lupus erythematosus. Rheumatology rapie bei dem sog. „genitourinary syn- (Oxford) 53(11):2023–2029 Interessenkonflikt. P. Stute und C. Keck geben an, 11. Schaller J (1982) Lupus in childhood. Clin Rheum drome of menopause“ ist auch bei po- dass kein Interessenkonflikt besteht. Dis 8(1):219–228 sitivem Antiphospholipidantikörpertiter 12. Ballou SP, Khan MA, Kushner I (1982) Clinical fea- Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine tures of systemic lupus erythematosus: differences möglich [6]. Wenn eine HRT eingesetzt Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. related to race and age of onset. Arthritis Rheum wird, sollten engmaschige Verlaufskon- Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort 25(1):55–60 trollen beim Gynäkologen und Rheuma- angegebenen ethischen Richtlinien. 13. Boddaert J, Huong DLT, Amoura Z, Wechsler B, Go- tologen erfolgen. deau P, Piette JC (2004) Late-onset systemic lupus Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative erythematosus: a personal series of 47 patients Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz and pooled analysis of 714 cases in the literature. veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Medicine (Baltimore) 83(6):348–359 Fazit für die Praxis Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli- 14. Lalani S, Pope J, de Leon F, Peschken C (2010) chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die Clinical features and prognosis of late-onset 4 Der SLE betrifft v. a. Frauen im fertilen ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsge- systemic lupus erythematosus: results from the Alter. mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz 1000 facesoflupusstudy. JRheumatol37(1):38–44 beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom- 15. Tomic-Lucic A, Petrovic R, Radak-Perovic M, Milo- 4 Die SLE-Krankheitsaktivität nimmt men wurden. vanovic D, Milovanovic J, Zivanovic S, Pantovic S, meist mit der Krankheitsdauer ab. Veselinovic M (2013) Late-onset systemic lupus 4 Die Menopause hat einen variablen Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges erythematosus: clinical features, course, and Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten prognosis. Clin Rheumatol 32(7):1053–1058 Effekt auf den SLE-Krankheitsverlauf. Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbil- 16. Sánchez-Guerrero J, Villegas A, Mendoza-Fuen- 4 Eine HRT kann zur Behandlung dungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be- tes A, Romero-Díaz J, Moreno-Coutiño G, Cra- des klimakterischen Syndroms bei treffende Material nicht unter der genannten Creative vioto MC (2001) Disease activity during the Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung premenopausal and postmenopausal periods in Frauen mit stabilem/inaktivem SLE nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für women with systemic lupus erythematosus. Am J und negativem Antiphospholipid- die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Ma- Med 111(6):464–468 antikörpertiter eingesetzt werden Journal für Gynäkologische Endokrinologie/Schweiz
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