Akut bedrohliche Blutungen unter neuen Antikoagulanzien (Melagatran, Fondaparinux): diagnostisches und therapeutisches Management
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Akut bedrohliche Blutungen unter neuen
Antikoagulanzien (Melagatran, Fondaparinux):
diagnostisches und therapeutisches Management
JÜRGEN KOSCIELNY1, HOLGER KIESEWETTER1, REINHARD LATZA1, JOB HARENBERG2,
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INSTITUT FÜR TRANSFUSIONSMEDIZIN, CAMPUS CHARITÉ MITTE, BERLIN, 2 IV. MEDIZINISCHE KLINIK, UNIVERSITÄTSKLINIKUM MANNHEIM, MANNHEIM
Die Stufenkonzepte zur Behandlung von Über- Insbesondere die blutstillende Therapie der
dosierungen und Blutungskomplikationen unter schweren bzw. akut (lebens-)bedrohlichen Blu-
neuen Antikoagulanzien orientieren sich an tungskomplikationen kann für den Kliniker
den Behandlungsschemata für konventionelle problematisch sein. Kasuistiken, offene Unter-
Antikoagulanzien wie Vitamin-K-Antagonisten, suchungen an gesunden Probanden und sogar
unfraktionierte und niedermolekulare Heparine Tierexperimente sind zumeist die Grundlage
und an der Pathophysiologie der jeweiligen für eine blutstillende Therapie bei akut bedroh-
Substanzen. lichen Blutungen unter neuen Antikoagulanzien
(Exanta®, Arixtra®). Die Handlungsanweisungen
Intoxikationen können durch bewusste oder der derzeitigen Fachinformationen der neuen
akzidentielle Überdosierungen entstehen und Antikoagulanzien sind daher nicht ausreichend.
ohne oder mit klinischen Symptomen einher- In der Regel ist die blutstillende Therapie mit
gehen. Die häufigsten Komplikationen unter gerinnungsaktiven Substanzen wie rFVIIa (Novo-
Antikoagulanzien sind Blutungen. Dabei unter- Seven®) oder aPCC (Feiba®) eine „Off-label“-
scheidet man zwischen leichten, mittelschweren Anwendung.
und schweren bzw. akut (lebens-)bedrohlichen
Blutungen.
Vorgehen bei
Tabelle 1: Antagonisierung bei NMH-Überdosierung [3-8] Blutungskomplikationen
(Mono-)Embolex® NM (Certoparin):
Für die unfraktionierten Heparine (UFH) steht
1 mg Protaminhydrochlorid neutralisiert 50 Anti-Xa-Einheiten
bei weiterhin hoher Anti-Xa-Restaktivität (>50% ) Protaminchlorid als Antidot zur Verfügung,
Fragmin® P / Forte (Dalteparin): welches eine vollständige Antagonisierung
erlaubt [24]. Die niedermolekularen Heparine
25 mg Protamin(hydrochlorid) neutralisieren 2.500 Anti-Xa-Einheiten
(1 mg Protamin(hydrochlorid) neutralisiert 100 Anti-Xa-Einheiten) (NMH) werden durch Protaminchlorid bzw.
bei weiterer Anti-Xa-Restaktivität von 50% -sulfat nur unvollständig bezüglich ihrer antiko-
Clexane® (Enoxaparin): agulatorischen Wirkung (Anti-Xa-Effekt) neu-
1 mg Protaminhydrochlorid oder -sulfat neutralisiert 100 Anti-Xa- tralisiert (Tab. 1) [11, 12, 14, 15, 16, 17, 25].
Einheiten bei weiterer Anti-Xa-Restaktivität von 40%
Fraxiparin® (Nadroparin): Protaminderivate wirken ihrerseits bei Über-
6 mg Protaminsulfat neutralisieren 0,1 ml (950 Anti-Xa-Einheiten) dosierung antikoagulatorisch [28]. Hierdurch
(1 mg Protaminsulfat neutralisiert 158 Anti-Xa-Einheiten) können diese Substanzen selbst Blutungen
bei weiterer Anti-Xa-Restaktivität von 25%
hervorrufen. Außerdem sind allergische
Clivarin® (Reviparin): Reaktionen bei intravenöser Applikation von
1 mg Protaminhydrochlorid neutralisiert 82 Anti-Xa-Einheiten Protaminderivaten möglich [24, 25, 28].
bei weiterhin hoher Anti-Xa-Restaktivität (>50% )
Innohep® (Tinzaparin):
1 mg Protaminsulfat neutralisiert 100 Anti-Xa-Einheiten
bei weiterer Anti-Xa-Restaktivität von 40–60%
28 VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10Unter der Behandlung mit Vitamin-K-Antago- Blutungsrisiken der wichtigsten
nisten (Marcumar®, Falithrom®, Coumadin®) Vitamin K antagonisiert erst
lassen sich schwere Blutungskomplikationen Antikoagulanzien binnen vier bis acht Stunden
durch eine intensive Kontrolle (Einstellungs- und ist damit für akute
bereich) der oralen Antikoagulation vermeiden. lebensbedrohliche Blutungen
Die Kontrolle umfasst [38]: Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die schwer- nicht suffizient.
wiegenden Blutungsrisiken der „klassischen”
- INR-Einstellung zwischen 2 und 3 und neuen Antikoagulanzien [34, 38].
- Kontrolle über „Point of Care Monitor” mit
oder ohne Selbstmanagement. Unfraktionierte (UFH) und niedermolekulare
Heparine (NMH):
Blutungskomplikationen, sowohl leichte als auch
schwere, werden durch eine Kombination von Häufigste Nebenwirkung der Heparine sind
oralen Antikoagulanzien und Acetylsalicylsäure Blutungskomplikationen. Unter UFH beträgt die
(z. B. 100 mg) verstärkt [37]. Vitamin K antago- Rate schwerer Blutungskomplikationen bis zu
nisiert erst binnen vier bis acht Stunden und ist 3%, unter NMH um 2%, je nach eingesetztem
damit für akute lebensbedrohliche Blutungen Präparat [38]. Leichte Blutungskomplikationen
nicht suffizient. Daher werden, z. B. bei akuten finden sich bei 10% der mit UFH behandelten
intrazerebralen Blutungen, PPSB-(Prothrombin- Patienten und bei bis zu 5% der NMH-Patienten
komplex)-Präparate eingesetzt [22, 39]. Die (therapeutische Dosierung, z. B. Initialtherapie
Gabe von GFP (gefrorenes Frischplasma) ist eben- einer venösen Thromboembolie). Die Ausbildung
falls möglich. Der Patient ist dabei durch eine einer Blutungskomplikation ist von verschiede-
Hypervolämie nicht zusätzlich zu gefährden [39]. nen Faktoren abhängig [38]:
Wie für die meisten zugelassenen Antikoagu- - Alter über 70 Jahre
lanzien steht für direkte Thrombininhibitoren - Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min)
wie Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin, Argatroban - therapeutischer Einstellungsbereich
und Melagatran und dem indirekten Anti-Xa- (Verlängerung der aPTT unter UFH)
Inhibitor Fondaparinux kein unmittelbar wirk- - Injektionsform (s.c. oder i.v. bei UFH)
sames, direktes Gegenmittel (Antidot) zur klini- - Begleitmedikation (z. B. Acetylsalicylsäure,
schen Anwendung zur Verfügung [38]. GP-IIb/IIIa-Rezeptoren-Antagonisten)
Tabelle 2: Schwere Blutungskomplikationen unter
Antikoagulation (in therapeutischer Dosierung) [38]
Eptifibatid bis 10,8% (lebensbedrohlich 1,8%)
Orale AK bis 5% 1,6 – 3,8% / Jahr
UFH bis 3%
Lepirudin bis 3% (lebensbedrohlich 0,4%*)
Melagatran 1,1 – 2,4% 1,3 – 2,4% / Jahr
NMH (präparateabhängig) bis 2% 1,5% / Jahr
Fondaparinux 1,1 – 1,3%
(*Blutungen mit nachfolgendem operativen Eingriff, transfusions-
pflichtige Blutungen > 4 Transfusionseinheiten)
VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10 29Originalie
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Vitamin-K-Antagonisten (VKA): Hirudine und Argatroban:
Häufigste Nebenwirkungen der Cumarin-Deri- Schwere Blutungen (intrakranielle Blutungen,
vate sind ebenfalls Blutungskomplikationen. Blutungen mit nachfolgendem operativen
Tödliche, meist intrazerebrale Blutungen treten Eingriff, transfusionspflichtige Blutungen > 4
mit einer Häufigkeit von1/500 Behandlungsjahre Transfusionseinheiten, tödliche Blutungen) unter
auf [2, 38]. Risikofaktoren für Blutungskompli- Lepirudin kommen mit einer Häufigkeit von bis
kationen sind [38]: zu 0,4% in den prospektiven Untersuchungen
wie z. B. der OASIS-2-Studie vor [7]. Tödliche
- Alter über 65 Jahre Blutungen traten bei 0,1% der Patienten unter
Die Rate der Blutungskom- - zerebrale Ischämie in der Anamnese Lepirudin-Behandlung auf [7].
plikationen drei Monate - gastrointestinale Blutung in der Anamnese
nach Beendigung einer - Anämie
oralen Antikoagulation - Kreatinin > 1,5 mg % Melagatran (Langzeitanwendung):
beträgt ohne diese Risiko- - Diabetes mellitus
faktoren etwa 3%. - Herzinfarkt innerhalb der vergangenen In der THRIVE-III-Studie finden sich bei 1,3% der
vier Wochen Patienten in der Melagatran-Gruppe schwere
Blutungen; tödliche Blutungen kamen nicht vor
Die Rate der Blutungskomplikationen drei Mona- [6, 31, 34, 38]. In der SPORTIF-III-Studie betrug
te nach Beendigung einer oralen Antikoagu- die Rate größerer Blutungen 1,3% pro Jahr und
lation beträgt ohne diese Risikofaktoren etwa in der SPORTIF-V-Studie 2,4% pro Jahr jeweils
3%. Liegen ein oder zwei dieser Risikofaktoren in der mit Melagatran behandelten Patienten-
vor, steigt das Blutungsrisiko auf 12% und bei gruppe [34].
drei bis vier Risikofaktoren auf 48% innerhalb
eines Jahres. Nach 48 Monaten nimmt die Rate
dagegen wieder ab: Schwere und lebensbedroh- Fondaparinux (Therapiedosis):
liche Komplikationen sind um den Faktor 7 und
tödliche Blutungskomplikationen um den Faktor In den Studien mit therapeutischer Dosierung
70 niedriger als im Einjahreszeitraum [2, 38]. werden schwere Blutungen in 1,1% bzw. 1,3%
der Fälle beobachtet; tödliche Blutungen traten
unter Fondaparinux in therapeutischer Dosie-
rung jeweils nicht auf [4, 5].
30 VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10Welche Patienten haben unter Schwere bzw. akut
Zu den schweren bzw.
den neuen Antikoagulanzien ein (lebens-)bedrohliche akut (lebens-)bedrohlichen
erhöhtes Komplikationsrisiko? Blutungskomplikationen Blutungskomplikationen
zählen Bluterbrechen, Blut-
husten und Blutungen in
Für eine erhöhte oder überschießende Reaktion Allgemeine Maßnahmen innere Organe mit einem
auf Fondaparinux oder Melagatran kommen transfusionswürdigen Hämo-
bestimmte Risikokonstellationen in Frage. Da Zu den schweren bzw. akut (lebens-)bedrohlichen globin-Abfall um minde-
Melagatran per Indikation in fixer Dosis verab- Blutungskomplikationen zählen Bluterbrechen, stens 2g/dl.
reicht und nicht metabolisiert renal eliminiert Bluthusten und Blutungen in innere Organe mit
wird, kann es bei nachfolgend genannten einem transfusionswürdigen Hämoglobin-Abfall
Patienten zu einem erhöhten antikoagulatori- um mindestens 2g/dl. Besonders zu erwähnen
schen Effekt kommen [6, 10, 13, 31, 36, 40]: sind intrazerebrale, intraokuläre und retroperito-
neale Blutungen. Diese Komplikationen führen
- Patienten mit einer eingeschränkten Kreatinin- bei den betroffenen Patienten alle zu Kreislauf-
Clearance (< 30 ml/min) in Form einer chroni- reaktionen, die über einen Arzt oder Facharzt
schen oder intermittierenden Erkrankung eine Klinikeinweisung erforderlich machen. Für
bzw. unter verschlechterter Nierenfunktion schwere und lebensbedrohliche Blutungskompli-
bei interkurrenten Erkrankungen kationen unter Antikoagulanzien liegen Standards
- Patienten mit einem Körpergewicht (KG) von zur Therapie vor [38, 39].
weniger als 45 bis 50 kg
- gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicyl- Eine Kontrolle der Kreislaufparameter und even-
säure und anderen Schmerzmitteln aus der tuelle Stabilisierung des Kreislaufs durch Infu-
Klasse der nicht steroidalen Entzündungs- sionslösungen und kreislaufstabilisierende Medi-
hemmer (NSAID) oder anderer Thrombozyten- kamente ist indiziert. Die Werte von Hämoglobin,
funktionshemmer wie z. B. Clopidogrel Kreatinin, Leberenzymen (GOT, GPT) sowie die
- gleichzeitige Anwendung von Desirudin, Thrombozytenzahl, Prothrombinzeit und aPTT
Fibrinolytika, GP-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, müssen bestimmt werden. In Abhängigkeit von
Heparinen, Heparinoiden oder nieder- der Lokalisation der Blutung erfolgt eine Diag-
molekularen Heparinen (NMH) nostik mittels Endoskopie, Ultraschall oder Com-
putertomografie und möglichst rasch eine lokale
Blutstillung, sofern dies möglich ist.
Unter Fondaparinux-Gabe sind folgende
zusätzliche Risikofaktoren zu ergänzen: Des Weiteren ist die Antikoagulanzien-Gabe
zu unterbrechen oder abzusetzen [10, 13].
- schwerwiegende Leberfunktionsstörungen Das Einsetzen einer blutstillenden Therapie mit
und spezifischen Maßnahmen ist im Einzelfall zu
- Alter über 75 Jahre erwägen.
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Spezifische Maßnahmen bei Komplikationen Hinweise für eine Intoxikation bzw. Überdosie-
unter Melagatran rung von Melagatran lassen sich bereits mit der
aPTT und deren Verlängerung über das Drei-
Laborparameter fache der Norm erkennen. In diesem Fall sind
eine kurzfristige Kontrolle des antikoagulatori-
Die antikoagulatorische Wirkung von Melaga- schen Effekts sowie eine wiederholte ärztliche
Die antikoagulatorische tran (Exanta®) kann anhand der aktivierten Untersuchung angezeigt [7, 8, 19, 27].
Wirkung von Melagatran partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) semiquanti-
(Exanta®) kann anhand der tativ und anhand der Ecarinzeit (ECT) sensitiv Abbildung 1 gibt einen Überblick über die
aktivierten partiellen Throm- kontrolliert werden. Allerdings stehen nur in orientierende Diagnostik und die mögliche
boplastinzeit (aPTT) semi- wenigen Kliniken Testsysteme zur Verfügung, Therapiekontrolle unter einer (lebensbedroh-
quantitativ und anhand der um die ECT zu messen. Die Aussagekraft der lichen) Akutblutung unter Melagatran.
Ecarinzeit (ECT) sensitiv aPTT ist für Lepirudin und Argatroban im thera-
kontrolliert werden. Aller- peutischen Bereich belegt. Eine zwei- bis drei- Die Bestimmung des Quickwerts sowie der
dings stehen nur in wenigen fache Verlängerung der aPTT gilt als therapeuti- Fibrinogenkonzentration und der Thrombo-
Kliniken Testsysteme zur scher Bereich für die Behandlung mit Lepirudin zytenzahl sollten zur orientierenden Beurteilung
Verfügung, um die ECT zu und Argatroban. Zum Nachweis der Wirkung der globalen Gerinnungsfähigkeit und/oder
messen. direkter Thrombininhibitoren verfügt die Ecarin- einer möglichen Hyperkoagulabilität durchge-
zeit (ECT) verglichen mit der aPTT zwar über führt werden.
eine höhere Sensitivität, die therapeutischen
Bereiche sind allerdings weniger präzise definiert Blutstillende Therapieoptionen bei Blutungen
als für die aPTT [6, 7, 19, 27, 36]. unter Melagatran
In verschiedene Studien wurde die Aussagekraft Wie bei den anderen Antikoagulanzien muss
der gängigen Essays (aPTT, ECT, PT) für Mela- auch bei Blutungskomplikationen unter Mela-
gatran untersucht [8, 9]. Die Ergebnisse entspre- gatran zunächst als erste Maßnahme die Gabe
chen im Wesentlichen den Erkenntnissen für von Melagatran unterbrochen bzw. eingestellt
Lepirudin und Argatroban. werden. Eine Intoxikation bzw. Überdosierung
von Melagatran ist durch einen Arzt zu dia-
gnostizieren. Hierbei ist zu beachten, dass die
Abbildung 1: Akutblutung unter Melagatran – orientierende Diagnostik vollständige Eliminationszeit bei nierengesunden
und Therapiekontrolle Patienten zwölf Stunden beträgt. Bei Intoxi-
kation bzw. Überdosierung ohne Blutungs-
Orientierende Diagnostik komplikationen ist nur in Ausnahmefällen die
Gabe eines Antidots erforderlich, da die Elimi-
aPTT ( ECT (Ecarin Clotting Time) )
nationshalbwertszeit von Melagatran mit etwa
drei Stunden sehr gering und vergleichbar
Quick Thrombozytenzahl Fibrinogen
der von Lepirudin und Argatroban ist [8, 9].
Orientierende Therapiekontrolle
Hämodialyse / FEIBA® aPTT ECT
rFVIIa Quick aPPT
32 VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10Als Antidot verfügbar sind beispielsweise Feiba® Tabelle 3 gibt einer Überblick über das jeweilige
und Novo Seven®. Eine weitere Therapieoption thrombophile Risiko durch aktivierten rekombi-
ist die Hämodialyse. Die Substitution von akti- nanten Faktor VII (rFVIIa; Novo Seven®) und
viertem Prothrombinkomplex-Präparat (aPCC, aktiviertes Prothrombinkomplex-Präparat (aPCC,
z.B. Feiba®) als Bolus (100 I.E. Feiba® pro kg KG) z. B. Feiba®) [1, 30].
zur akuten Blutstillung führte in den bislang
durchgeführten Untersuchungen aber zu den
besten Ergebnissen [8, 9, 26, 33, 41]. Wenn Tabelle 3: Thrombophiles Risiko unter rFVIIa und aPCC (< 0.1%) [1, 30]
keine Blutstillung oder eine deutliche Regredienz
der akuten Blutung innerhalb von 60 Minuten Substanz rFVIIa aPCC
nach Erstgabe des aktivierten Prothrombinkom- (Novo Seven®) (Feiba®)
plex-Präparats eintritt (fehlende Wirksamkeit), Zeitraum 1996 – 2003 1999– 2002
ist ein zweiter Bolus anzustreben. Hierbei ist die Anzahl der 354.162 194.076
Standarddosen (1/3 “off-label-use”)
Tageshöchstdosis von 200 I.E. Feiba® pro kg KG
pro Tag zu beachten, um thrombogene Risiken Anzahl schwerwiegender 16 16
Thromboembolien
möglichst gering zu halten. Der Effekt von akti-
Schwerwiegende 0,005 % 0,008 %
viertem Prothrombinkomplex-Präparat (aPCC,
Thromboembolien pro
z.B. Feiba®) auf die Hämostase (u. a. Normalisie- Standarddosis [%]
rung der Thrombinbildung) geht mit einer ausge-
prägten Verkürzung der aPTT oder der ECT ein-
her und lässt sich daher gut kontrollieren [31].
Ist kein aPCC verfügbar, könnte auch aktivierter Abbildung 2: Akutblutung unter Melagatran – blutstillende Therapieoptionen
rekombinanter Faktor VII (rFVIIa; Novo Seven®)
in hohen Dosen („megadose“, z.B. 300 µg/kg KG)
zur akuten Blutstillung verabreicht werden [33, Melagatran (Ximelagatran)
41]. Solch hohe Dosierungen sind bisher klinisch Einnahme < 12 Std. vor Blutung
allerdings nur in der Therapie der Hemmkörper-
hämophilie bei Kindern (therapierefraktäre
Blutungen) erprobt [32]. Eine durchschnittliche Aktuelle
Hämodialyse rFVIIa (300 µg/kg KG)
Dosis von 90 bis 120 µg/kg KG erwies sich Fachinformation
Bolus – megadose [41]
jedoch bei Gesunden als nicht ausreichend,
um einen überschießenden antikoagulatorischen persistierende
Effekt von Melagatran aufzuheben [8, 9]. Blutung
Tritt keine Blutstillung oder deutliche Regredienz aPCC (Feiba®)
Bolus 100 I.E. kg KG [9, 41]
der akuten Blutung innerhalb von 30 Minuten
nach Erstgabe von rFVIIa ein (fehlende Wirksam-
keit), ist ein zweiter Bolus anzustreben. Die Wir-
kung von rFVIIa auf die Hämostase kann mit
der PT bzw. der Thromboplastinzeit (Quickwert)
optimal kontrolliert werden. Eine Kombination
von aPCC und rFVIIa oder ein Wechsel der bei-
den Präparate während der Therapie ist wegen
der Potenzierung des thrombophilen Risikos
zu vermeiden.
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Eine Hämofiltration ist erst bei klinisch unzu- Spezifische Maßnahmen bei Komplikationen
Der hohe logistische Zeit- reichender bzw. fehlender Blutstillung durch die unter Fondaparinux
aufwand bei einer Hämo- vorherigen medikamentösen Maßnahmen bei
filtration auf Grund einer lebensbedrohlichen Blutungen als Therapie der Laborparameter
akuten Blutung durch letzten Wahl anzusehen. Der hohe logistische
Melagatran ist unbedingt Zeitaufwand bei einer Hämofiltration auf Grund Fondaparinux (Arixtra®) ist ein synthetisches
zu berücksichtigen. einer akuten Blutung durch Melagatran ist Pentasaccharid, das mit hoher Affinität an Anti-
unbedingt zu berücksichtigen. Lepirudin und thrombin bindet und spezifisch aktivierten Fak-
Argatroban können dagegen durch Hämofiltra- tor Xa hemmt. Es hat eine lineares dosisabhängi-
tion effektiv und zügig eliminiert werden [21]. ges pharmakokinetisches Profil. Nach subkuta-
In Abbildung 2 sind die blutstillenden Therapie- ner Gabe ist es zu 100% bioverfügbar. Seine
optionen bei einer (lebens-)bedrohlichen Akut- Wirkung setzt 30 Minuten nach der Injektion
blutung unter Melagatran zusammengefasst. ein. Die Halbwertszeit beträgt 14 bis 16 Stunden.
Dadurch wird eine anhaltende antithromboti-
sche Wirkung von 24 Stunden erreicht [10, 40].
Eine einmal tägliche Gabe reicht aus. Fondapa-
rinux hat keinen Einfluss auf die Prothrombin-
zeit, auf die aktivierte partielle Thrombopla-
stinzeit oder auf die Plättchenfunktion [18, 40].
Bei höheren Dosierungen kann eine leichte
Abbildung 3: Akutblutung unter Fondaparinux – orientierende Diagnostik Verlängerung der aPTT auftreten. In Interaktions-
und Therapiekontrolle studien konnte bei einer Dosierung von 10 mg
kein signifikanter Einfluss auf die antikoagula-
Orientierende Diagnostik torische Aktivität von Vitamin-K-Antagonisten
(INR-Werte) festgestellt werden. Unter Fondapa-
Anti-Xa-Aktivität
rinux sollte nach Möglichkeit die Anti-Xa-Aktivi-
tät zur Abschätzung eines übertherapeutischen
aPTT Quick Thrombozytenzahl Fibrinogen
Effekts bestimmt werden [18, 20, 40].
Orientierende Therapiekontrolle
FFP/Plasmapherese Anti-Xa-Aktivität
rFVIIa Quick
34 VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10Allerdings kann nur Fondaparinux zur Kalibra- Blutstillende Therapieoptionen bei Blutungen
tion des eingesetzten Anti-Xa-Tests verwendet unter Fondaparinux Wie bei den anderen
werden [18, 20]. Die internationalen Standards Antikoagulanzien gilt auch
von UFH oder NMH sind hierfür nicht geeignet. Wie bei den anderen Antikoagulanzien gilt auch bei Blutungskomplikationen
Das Ergebnis der Fondaparinux-Aktivität kann bei Blutungskomplikationen unter Fondaparinux unter Fondaparinux als
auch in Milligramm (mg) in Bezug auf die zur als erste Gegenmaßnahme ein Pausieren bzw. erste Gegenmaßnahme ein
Kalibration benutzte Fondaparinux-Menge Absetzen der Antikoagulanzien. Eine Intoxikation Pausieren bzw. Absetzen
angegeben werden. Die Anti-Xa-Aktivität von bzw. Überdosierung von Fondaparinux bei einem der Antikoagulanzien.
Fondaparinux wächst linear mit der Konzentra- Patienten ist durch einen Arzt zu diagnostizie-
tion und erreicht bei Nierengesunden ungefähr ren. Hierbei ist die Eliminationshalbwertszeit von
drei Stunden nach Gabe maximale Werte. 17 Stunden bei nierengesunden jungen Patien-
ten und von 21 Stunden bei nierengesunden
Andere Antikoagulanzien wie NMH oder orale älteren Patienten, insbesondere bei Patienten
Vitamin-K-Antagonisten können die Anti-Xa- über 75 Jahre, zu berücksichtigen [10, 40].
Aktivität sowohl von Fondaparinux als auch von
Idraparinux, einem indirekten Anti-Xa-Inhibitor Laut Fachinformation sollte erwogen werden,
mit deutlich längerer Halbwertszeit als Fondapa- zusätzlich geeignete Maßnahmen wie mecha-
rinux, verstärken [20]. Abbildung 3 gibt einen nische Blutstillung, Blutersatz, Frischplasma-
Überblick über die orientierende Diagnostik und Transfusionen oder Plasmapherese einzuleiten
mögliche Therapiekontrolle bei einer Akut- [10]. Unter einer chronischen intermittieren-
blutung unter Fondaparinux. den Hämodialyse kann die Clearance-Rate von
Fondaparinux um bis 20% ansteigen [18].
Die Bestimmung des Quickwerts sowie der
Fibrinogenkonzentration und der Thrombo-
zytenzahl sollten zur orientierenden Beurteilung
der globalen Gerinnungsfähigkeit und/oder Abbildung 4: Akutblutung unter Fondaparinux – blutstillende
einer möglichen Hyperkoagulabilität durchge- Therapieoptionen
führt werden.
Fondaparinux
Einnahme < 24 Std. vor Blutung
FFP, Aktuelle
Plasmapherese Fachinformation
rFVIIa (90 µg/kg KG) [3, 29, 35]
+
persistierende Blutung Tranexamsäure (15 mg/kg KG) [29]
VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10 35Originalie
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Allerdings sind Frischplasma-Transfusionen Eine Substanz mit schnell einsetzender blut-
oder Plasmapheresen bei einer akuten lebens- stillender Wirkung, circa 10 bis 20 Minuten
bedrohlichen Blutung durch ihren erheblichen nach Applikation, ist der rekombinante aktivier-
logistischen Zeitaufwand nur eingeschränkt te Faktor VIIa - rFVIIa (NovoSeven®). Die Gabe
wirksam. Bis beispielsweise 2 l Frischplasma be- von rFVIIa nach vorheriger Fondaparinux-Appli-
stehend aus bis zu 10 Einheiten GFP (gefrorenes kation führte in vitro zu einer beschleunigten
Frischplasma) á 200-250 ml in einer zentralisier- Thrombinbildung, einer partiellen Reduktion der
ten Blutbank angefordert, fachgerecht aufgetaut, Fibrinolyse über den Thrombin-aktivierbaren
transportiert und transfundiert sind, können Fibrinolyse-Inhibitor (TAFI) und einer Verkürzung
Zeitintervalle von deutlich über zwei Stunden der Gerinnungsbildungszeit. Bei gesunden Frei-
erreicht werden. willigen war zu beobachten, dass die Prothrom-
binzeit, die aPTT und die Thrombinbildungszeit
Des Weiteren ist gefrorenes Frischplasma bei durch die Gabe von rFVIIa verkürzt werden
Allerdings sind Frischplasma- der Herstellung nicht auf den Faktor X standar- [3, 23, 35].
Transfusionen oder Plasma- disiert. Diesbezüglich können erhebliche Unter-
pheresen bei einer akuten schiede von GFP-Einheit zu GFP-Einheit beste- Eine durchschnittliche Dosis von 90 bis 120 µg/kg KG
lebensbedrohlichen Blutung hen. Nicht immer wird daher durch eine GFP- erwies sich bei Gesunden als ausreichend, um
durch ihren erheblichen lo- Gabe die Faktor-X-Aktivität zur Blutstillung einen überschießenden antikoagulatorischen
gistischen Zeitaufwand nur suffizient angehoben. Außerdem ist eine Hyper- Effekt von Fondaparinux aufzuheben [3, 23, 35].
eingeschränkt wirksam. volämie durch die Gabe von mehreren Litern Wenn keine Blutstillung oder deutliche Regre-
aufgetauten Frischplasmas zu vermeiden. Zu dienz der akuten Blutung innerhalb von 30 Mi-
bedenken ist weiterhin der zusätzliche mehr- nuten nach Erstgabe von rFVIIa eintritt (fehlende
stündige Zeitaufwand für die Durchführung Wirksamkeit), ist ein zweiter Bolus anzustreben
einer Plasmapherese, zumal diese auch nicht [23, 35]. Die Wirkung von rFVIIa auf die Hämo-
in jedem Krankenhaus vorgehalten wird. stase ist mit der PT bzw. der Thromboplastinzeit
(Quickwert) in optimaler Weise zu kontrollieren.
Abbildung 4 fasst die blutstillenden Therapie-
optionen bei einer Akutblutung unter Fondapa-
rinux zusammen.
36 VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10Fallbeispiel Schlussfolgerung
Dass rFVIIa klinisch effektiv blutstillend wirkt, Es ist anzumerken, dass – abgesehen von
zeigt eindrucksvoll eine erste aktuelle Kasuistik den Heparinen – für keines der verfügba- Es ist anzumerken, dass –
von HUVERS und Mitarbeitern [29]. Einer 79- ren neuen Antikoagulanzien ein spezifi- abgesehen von den Hepari-
jährigen Patientin wurde nach einem Bolus sches Antidot existiert. Daher wird üblicher- nen – für keines der verfüg-
rFVIIa (90 µg/kg Körpergewicht) zusätzlich zur weise nicht die Intoxikation bzw. Überdo- baren neuen Antikoagulan-
Fibrinstabilisierung Tranexamsäure (15 mg pro sierung an sich behandelt, sondern die zien ein spezifisches Antidot
kg Körpergewicht) gegeben. Sie hatte nach assoziierte Symptomatik (z.B. akute existiert.
Hüftoperation sechs Stunden postoperativ eine Blutung).
subkutane Applikation von 2,5 mg Fondapari-
nux zur Thromboseprophylaxe erhalten und Weiterhin kann die Behandlung akuter
entwickelte nach einem bereits intraoperativen (lebens-)bedrohlicher Blutungen unter
Blutverlust von 1.500 ml einen weiteren akuten Antikoagulanzien mit Nebenwirkungen in
Blutverlust, u. a. Drainagenverlust, von 75 ml Form einer Gerinnungssteigerung oder
pro Stunde. Dieser war trotz einer umfang- sogar einer „überschießenden” Antikoagu-
reichen Therapie mit Blutkomponenten nicht zu lation einhergehen. Daher ist bei solchen
kompensieren und führte zu einem hämorrha- Fällen eine blutstillende Therapie in Zusam-
gischen Schockgeschehen. menarbeit mit Fachärzten und Spezialisten
der Hämostaseologie erforderlich.
Erst nach Gabe von rFVIIa und Tranexamsäure
war eine Blutstillung mit einem Durchbrechen
der Schocksymptomatik innerhalb einer Stunde
möglich.
VASCULAR CARE 1/2006 VOL. 10 37Originalie
JÜRGEN KOSCIELNY1, HOLGER KIESEWETTER1, REINHARD LATZA1, JOB HARENBERG2,
1
INSTITUT FÜR TRANSFUSIONSMEDIZIN, CAMPUS CHARITÉ MITTE, BERLIN, 2 IV. MEDIZINISCHE KLINIK, UNIVERSITÄTSKLINIKUM MANNHEIM, MANNHEIM
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