Auswirkungen von Umweltfaktoren auf Schweregrad und Mortalität von COVID-19
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medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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Auswirkungen von Umweltfaktoren auf Schweregrad und Mortalität
von COVID-19
Domagoj Kifer1, Dario Bugada2, Judit Villar-Garcia3, Ivan Gudelj4, Cristina Menni5, Carole
Sudre5, Frano Vučković4, Ivo Ugrina6, Luca F Lorini2, Margarita Posso3, Silvia Bettinelli2,
Nicola Ughi7, Alessandro Maloberti7,8, Oscar Epis7, Cristina Giannattasio7,8 , Claudio
Rossetti7, Livije Kalogjera9, Jasminka Peršec10, Luke Ollivere11, Benjamin J Ollivere11,
Huadong Yan12,13, Ting Cai14, Guruprasad P. Aithal11, Claire J. Steves6, Anu Kantele15,
Mikael Kajova15, Olli Vapalahti16, Antti Sajantila17, Rafal Wojtowicz18, Waldemar
Wierzba18, Zbigniew Krol18, Artur Zaczynski18, Katarina Zycinska18,19, Marek Postula20,
Ivica Lukšić21, Rok Čivljak22,23, Alemka Markotić22, Christian Mahnkopf24, Andreas Markl24,
Johannes Brachmann24, Benjamin Murray23, Sebastien Ourselin25, Ana M. Valdes11, Juan
P. Horcajada3, Xavier Castells3, Julio Pascual3, Massimo Allegri26, Dragan Primorac27, Tim
D. Spector5, Clara Barrios3, Gordan Lauc1,4
1
Universität Zagreb, Fakultät für Pharmazie und Biochemie, Zagreb, Kroatien
2
Notfall- und Intensivstation - Krankenhaus ASST Papa Giovanni XXIII° - Bergamo
- Italien
3
Hospital del Mar-IMIM, Barcelona, Spanien
4
Genos Glycoscience Forschungslabor, Zagreb, Kroatien
5
Abteilung für Zwillingsforschung & genetische Epidemiologie, King's College London
6
Universität Split, Naturwissenschaftliche Fakultät, Split, Kroatien
7
ASST GOM Niguarda, Mailand, Italien
8
Schule für Medizin und Chirurgie, Universität Mailand-Bicocca, Mailand, Italien
9
Abteilung für ORL/HNS, Medizinische Fakultät Zagreb, Universitätsklinik "Sestre
milosrdnice" Zagreb, Kroatien
10
Klinische Abteilung für Anästhesiologie, Reanimatologie und Intensivmedizin,
Universitätsklinik Dubrava Zagreb, Kroatien, Fakultät für Zahnmedizin der Universität Zagreb
11
NIHR Nottingham Biomedical Research Centre, Nottingham University Hospitals NHS Trust
und die University of Nottingham, Nottingham, Großbritannien.
12
Abteilung für Infektionskrankheiten, Zentrallabor für Diagnose und Behandlung von
Tumoren des Verdauungssystems der Provinz Zhejiang, Hwamei-Krankenhaus,
Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Ningbo 315010, China
13
Ningbo Institute of Life and Health Industry, Universität der Chinesischen Akademie der
Wissenschaften, Ningbo 315010, China
14
Abteilung für Infektionskrankheiten, Zentrallabor für Diagnose und Behandlung von
Tumoren des Verdauungssystems der Provinz Zhejiang, Hwamei-Krankenhaus,
Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, Ningbo 315010, China
15
Entzündungszentrum, Universität Helsinki und Universitätsklinik Helsinki, Helsinki,
Finnland.
16
Abteilung für Virologie, Universität Helsinki, und HUS-Diagnosezentrum,
Universitätsklinik Helsinki, Helsinki, Finnland & Abteilung für
Veterinärbiowissenschaften, Universität Helsinki, Helsinki, Finnland
17
Abteilung für Gerichtsmedizin, Universität Helsinki, Finnland & Abteilung für
Gerichtsmedizin, Finnisches Institut für Gesundheit und Wohlfahrt, Finnland
18
Zentrales Klinisches Krankenhaus des Ministeriums für Inneres und Verwaltung, Warschau, Polen.
19
Medizinische Universität Warschau, Warschau, Polen
20
Abteilung für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Medizinische Universität Warschau,
1medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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Zentrum für präklinische Forschung und Technologie CEPT, Warschau, Polen
21
Medizinische Fakultät der Universität Zagreb, Universitätsklinik Dubrava, Zagreb, Kroatien
22
Universitätsklinik für Infektionskrankheiten "Fran Mihaljević", Zagreb, Kroatien
23
Medizinische Fakultät der Universität Zagreb, Zagreb, Kroatien
24
REGIOMED Kliniken, Coburg, Deutschland
25
Schule für biomedizinische Technik und Bildgebungswissenschaften, King's College London, UK
26
Schmerztherapeutischer Dienst Policlinico des Krankenhauses von Monza - Monza, Italien
27
St. Katharinen-Krankenhaus, Zagreb, Kroatien & Eberly College of Science, Penn State
University, USA & Universität Split School of Medicine, Kroatien & Universität Osijek School
of Medicine, Kroatien & Universität Osijek Fakultät für Zahnmedizin und Gesundheit,
Kroatien & Medizinische Fakultät REGIOMED, Coburg, Deutschland
ABSTRACT
Hintergrund
Die meisten Atemwegsviren zeigen eine ausgeprägte Saisonabhängigkeit, bei SARS-CoV-2
muss dies jedoch noch dokumentiert werden.
Methoden
Wir untersuchten den Krankheitsverlauf von COVID-19 bei 6.914 Patienten, die in
Krankenhäusern in Europa und China aufgenommen wurden. Darüber hinaus untersuchten
wir den Fortschritt der Krankheitssymptome bei 37.187 Personen, die im Rahmen der COVID-
Symptomstudie Symptome meldeten.
Ergebnisse
Eine Metaanalyse des Mortalitätsrisikos in acht europäischen Krankenhäusern schätzte die
Odds Ratios pro Tag Zunahme des Aufnahmedatums auf 0,981 (0,973-0,988, pmedRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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diese Assoziationen uneinheitlich2. Negative Auswirkungen auf die Übertragung von COVID-
19 mit wärmeren Temperaturen wurden auch in der Türkei3, Mexiko4, Brasilien5 und den
Vereinigten Staaten6 beobachtet, während in Australien ein ähnlicher Zusammenhang mit
der Luftfeuchtigkeit gemeldet wurde, wobei die Temperatur jedoch keinen Einfluss auf die
Virusübertragung hatte7. In der Studie aus Brasilien wurde ein Abflachen des
Temperatureffekts auf die Virusübertragung bei 25,8°C beobachtet, was darauf hindeutet,
dass wärmeres Wetter nicht zu einem Rückgang der Übertragung führt, was im Einklang mit
den Studien aus dem Iran und Spanien steht, wo bei unterschiedlichen Temperaturen und
Luftfeuchtigkeiten keine Änderungen der Übertragungsraten beobachtet wurden. 8,9 Diese
Studien sind widersprüchlich und geben keine klaren Hinweise darauf, ob ein Zusammenhang
zwischen Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Virusübertragung besteht; die globale
Betrachtung scheint eine klarere Schlussfolgerung zu ergeben; alle drei Studien, die Analysen
auf globaler Ebene durchgeführt haben, fanden einen Zusammenhang zwischen höherer
Luftfeuchtigkeit, wärmeren Temperaturen und geringerer Übertragungsrate10. Die
klimabedingte Modellierung von Epidemien legt jedoch nahe, dass die fehlende Immunität
der Bevölkerung ein viel stärkerer Faktor bei der Virusübertragung ist und dass das
Sommerwetter die Ausbreitung von COVID-19-Pandemien nicht wesentlich einschränken
wird11. Dies steht im Einklang mit der hohen Zahl infizierter Personen in tropischen Ländern
und der Zunahme der Fälle im Süden der Vereinigten Staaten in der zweiten Hälfte des Juni
2020.
Jüngste Studien berichten von einer steigenden Zahl SARS-Cov2-positiver asymptomatischer
Personen1, aber es ist nicht klar, ob die scheinbare Zunahme von Personen mit leichten oder
keinen Symptomen auf den veränderten Umfang der Tests oder auf ein anderes Merkmal des
SARS-CoV-2-Virus zurückzuführen ist. Um den Zusammenhang zwischen Luftfeuchtigkeit und
Umgebungstemperatur und dem Schweregrad der COVID-19-Krankheit zu untersuchen,
analysierten wir die individuellen Patientendaten von 6.914 Patienten mit COVID-19, die in
Krankenhäusern in Bergamo, Italien, aufgenommen wurden: Barcelona (Spanien); Coburg
(Deutschland); Helsinki (Finnland); Mailand (Italien); Nottingham (Vereinigtes Königreich);
Warschau (Polen); Zagreb (Kroatien) und die Provinz Zhejiang (China) seit Beginn der
Pandemien und verglichen sie mit der Umgebungstemperatur und der berechneten
Raumluftfeuchtigkeit. Darüber hinaus analysierten wir Informationen über den Schweregrad
von COVID-19 aus der Anwendung der COVID-Symptomstudie, in der Informationen von
37.187 Personen in Großbritannien gesammelt werden.
Methoden
Untersuchte Kohorten
Wir sammelten Informationen über die Krankenhausaufnahme, die Entlassungsdaten, die
Aufnahme auf die Intensivstation, die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung und die
Art der Entlassung (lebend oder tot) von 5229 aufeinanderfolgenden Patienten, die seit
Beginn der Pandemien wegen COVID-19 in sechs europäischen Krankenhäusern und 13
Krankenhäusern in der Provinz Zhejiang, China, hospitalisiert wurden (Tabelle 1). Wir
schlossen Patienten mit einer bestätigten Diagnose von COVID-19 zum Zeitpunkt der
Aufnahme ein. Wir bestätigten, dass die Patienten ein positives Ergebnis beim Polymerase-
Kettenreaktionstest einer nasopharyngealen Probe und/oder eine klinische/radiologische
Diagnose von COVID-19 hatten. Die Patienten wurden nach der Entlassung nicht weiter
verfolgt, aber die mit COVID-19 verbundenen frühen Wiederaufnahmen wurden als Teil des
COVID-19-Kurses betrachtet. Das Studienprotokoll entsprach den ethischen Richtlinien der
3medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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Deklaration von Helsinki von 1975. In den Krankenhäusern von Zhejiang, im ASST Papa
Giovanni XXIII° Hospital in Bergamo, im Hospital del Mar in Barcelona und in der
Universitätsklinik Helsinki genehmigten lokale Ethikkommissionen diese retrospektive Studie
von COVID-19-Patientendaten. Für das REGIOMED-Krankenhaus in Coburg genehmigte die
Ethikkommission der Bayerischen Landesärztekammer die Studie. Im Vertrauen des
Universitätskrankenhauses Nottingham, ASST GOM Niguarda, Warschau und Zagreb wurden
diese Informationen als öffentliche statistische Informationen veröffentlicht.
Tabelle 1. Grundlegende Informationen über eingeschlossene Patienten
Name Name des Gesamtza In die Geschlecht Alter
der Krankenhauses hl der Studie (w/m) (Median
Kohor Patienten eingeschl ,
te ossen Spanne)
Barcelona Krankenhaus del Mar 1999 1786 969 / 817 57 (17 – 101)
Bergamo ASST Papa Giovanni 2249 995 265 / 730 70 (6 – 95)
XXIII° Krankenhaus
Coburg REGIOMED 89 89 48 / 41 75 (18 – 98)
Helsinki 100 100 44 / 56 54.5 (16 –
84)
Mailand Asst GOM Niguarda 713 685 242 / 443 63 (0 – 96)
Nottingham Universitätskliniken 795 795 356 / 439 75 (0 – 102)
Nottingham
Warschau Zentrales Klinisches 122 122 45 / 77 69 (19 – 96)
Krankenhaus des
Innenministeriums
und
Verwaltung
Zagreb Klinisches 237 237 93 / 144 63 (22 – 99)
Krankenhaus
Dubrava &
Universitätsklinik
für Infektiologie
Krankheiten
Zhejiang 610 608 297 / 311 49 (18 – 93)
Anwendung der COVID-Symptomstudie
Die von Zoe mit wissenschaftlichem Input von Forschern und Klinikern des King's College
London und des Massachusetts General Hospital (https://covid.joinzoe.com/) entwickelte
COVID-Symptomstudie app12 wurde am Dienstag, den 24. März 2020, in Großbritannien
eingeführt und erreichte in drei Monaten mehr als 3,9 Millionen Abonnenten. Es ermöglicht
die Erfassung von selbstberichteten Informationen im Zusammenhang mit COVID-19-
Infektionen, wie zuvor berichtet12. Dies ist wichtig, Teilnehmer, die an laufenden
epidemiologischen Studien, klinischen Kohorten oder klinischen Versuchen teilnehmen,
können eine informierte Einwilligung zur Verknüpfung von Daten, die über die App in einer
HIPPA- und GDPR-konformen Weise gesammelt wurden, mit bereits vorhandenen
Studiendaten, die sie zuvor oder in Zukunft zur Verfügung gestellt haben, geben. Die Ethik für
die Anwendung wurde von der Ethikkommission des King's College London genehmigt
(REMAS ID 18210, Überprüfungsreferenz LRS-19/20-18210), und alle Benutzer haben ihre
Zustimmung zur nicht-kommerziellen Nutzung gegeben. Für diese Arbeit schlossen wir
Teilnehmer aus dem Vereinigten Königreich ein, die mit einem gesunden Status zu berichten
begannen und in der Folge Symptome entwickelten, die nach dem in Menni et al. 12
4medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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vorgestellten Krankheitsscore zu einer vermuteten Covid-Krankheit führten. Um eine
Schätzung der Krankheitsdauer zu erhalten, entsprach die Zeit für das Ende der Krankheit
entweder dem letzten Tag des Berichts, bevor die Anwendung der App beendet wurde, oder
dem ersten gesunden Tag, auf den 6 aufeinanderfolgende Tage der gesunden
Berichterstattung folgten. Um eine Zensierung zu vermeiden, wurden nur Teilnehmer mit
einer Krankheitsdauer von weniger als 30 Tagen und mit einem vor dem 17. Mai
aufgetretenen Krankheitsbeginn in die Analyse einbezogen (37.187 Personen). Der
Schweregrad-Score wurde als gewichteter Durchschnitt der Symptome zum Zeitpunkt des
Krankheitshöhepunkts berechnet, wobei als Gewicht das normalisierte Verhältnis der
Symptomhäufigkeit zum Zeitpunkt des Krankheitshöhepunkts zwischen den Personen, die
nach Krankheitsbeginn einen Krankenhausbesuch meldeten, und denjenigen, die dies nicht
taten, herangezogen wurde.
Daten in Bezug auf saisonale Veränderungen
Die Daten zur Umgebungstemperatur wurden der Datenbank Climate Data Online (National
Centers for Environmental Information (NCEI)) entnommen:
https://www.ncdc.noaa.gov/cdo-web/
Statistische Methoden
Die aus 7 Kohorten erhobenen Daten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Patienten ohne
Informationen zum Outcome wurden von der Analyse ausgeschlossen. Eine logistische
Regression wurde verwendet, um den Einfluss des Einweisungsdatums und der lokalen
Umgebungstemperatur auf die Veränderung der Mortalität abzuschätzen. Die folgenden
Patientencharakteristika und Kovariablen von Krankenhauseinweisungen wurden untersucht:
Das Ergebnis der Sterblichkeit/Entlassung wurde als abhängige Variable und die Einweisung
als unabhängige Variable zusammen mit Alter (in Jahren) und Geschlecht (weiblich/männlich)
verwendet. Wir verwendeten den gleichen Ansatz für die Schätzung des Einflusses der
Umgebungstemperatur auf die Notwendigkeit einer Einweisung auf die Intensivstation und
für die mechanische Beatmungstherapie. Dann wurde ein lineares Modell verwendet, um den
Einfluss der Umgebungstemperatur auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts (in Tagen) als
abhängige Variable und das Einweisungsdatum als unabhängige Variable zusammen mit Alter
und Geschlecht zu schätzen. Vor der Analyse wurden die Daten transformiert, wobei die
Krankenhausverweildauer um 1 (aufgrund von Nullen) erhöht und log10 transformiert wurde
(Null Tage im Krankenhausaufenthalt entsprechen einem Krankenhausaufenthalt mit einer
Dauer von weniger als 24 Stunden).
Für jede abhängige Variable wurden die Rohdaten mit Balkendiagrammen (Tod,
Intensivstation und mechanische Beatmung) oder Box-and-Biskers-Diagrammen
(Aufenthaltsdauer im Krankenhaus) für Patienten in Zwei-Wochen-Gruppen dargestellt. Die
Füllung der Balken und Kästchen spiegelt die Anzahl der Patienten wider, die in einer
bestimmten Zwei-Wochen-Gruppe ins Krankenhaus eingewiesen wurden. Bei Gruppen von
weniger als 5 Patienten wurden einzelne Datenpunkte aufgetragen.
Die in logistischen Regressionen und linearen Regressionen geschätzten Koeffizienten
wurden mit Hilfe einer inversen varianzgewichteten Meta-Analysemethode kombiniert,
wobei angesichts der Heterogenität der Kohorten Zufallswirkungsmodelle verwendet wurden
(R-Paket "Metapher").
Die Ergebnisse der Meta-Analyse wurden als Waldparzellen präsentiert, die mit dem R-Paket
"ggplot2" erstellt wurden. Alle statistischen Analysen wurden in der R-Programmiersoftware
(Version 3.6.3) durchgeführt,
5medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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mit Ausnahme von logistischen und linearen Regressionen an Milano-Kohortendaten, die in
Stata Statistical Software (Version 12) durchgeführt werden.
Ergebnisse
Mit dem Ziel, den saisonalen Charakter von COVID-19 zu evaluieren, untersuchten wir den
Krankheitsverlauf bei 6.914 Personen aus neun Kohorten, die in Krankenhäusern in Europa
und China aufgenommen wurden (Tabelle 1). Um Verzerrungen bei der Probenahme zu
vermeiden, wurden alle Krankenhauseinweisungen, die entweder zum Tod oder zur
Entlassung führten, in die Analyse einbezogen. Die tatsächlichen Zahlen der Patienten, die
seit Beginn der Epidemien bis zum letzten Follow-up-Datum für eine zuverlässige
Datenerfassung und Berichterstattung über das Endergebnis gestorben sind und der
Patienten, die sich erholten (gruppiert in Zwei-Wochen-Intervallen), sind in Abbildung 1A für
jedes der Krankenhäuser dargestellt. Eine Metaanalyse der Auswirkung des
Einweisungsdatums auf die Mortalität ist in Abbildung 1B dargestellt. Die signifikanteste
Veränderung wurde in Barcelona beobachtet, wo die Sterblichkeitsquoten um 4,1% pro Tag
sanken (pmedRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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A Barcelona Bergamo
100%
1/1
75% 5/7
50% 203 / 516
3/7
7 / 22 94 / 272
7 / 24
40 / 167
25% 63 / 348
48 / 420
60 / 878 6 / 102 1 / 16
0/1
0%
Coburg Helsinki
100%
75%
50%
5 / 16
1/4 5 / 21
25% 4 / 22
4 / 17
1 / 15 1 / 18
0/8 0/1 0/3 0 / 10 0 /8 0 / 29 0 / 10 0 / 4 0 / 3
0%
Mailan Nottingham
100% d
Anteil der Fächer
7/9
75%
50% 5 / 13 79 / 213 32 / 91
47 / 153 34 / 107 102 / 308
25% 74 / 312
38 / 207
8 / 53
3 / 14
0%
Warsch Zagreb
100% au
75% 14 / 21
7 / 10
5/8
4/8 6 / 12 12 / 24 11 / 21
50%
1/3
2/8 1/4
25% 13 / 84
5 / 67 6 / 65
0/4 0/3 0/3
0%
Feb Mrz Apr Mai Jun Jul
Zhenjiang
100%
75%
50%
25%
0 / 192 4 / 404 0 / 12
0%
Feb Mar Apr May Jun Jul
Aufnahmedatu
m
B Barcelona
OR (95% CI) = 0,959 (0,943, 0,975); p < 0,001
Bergamo
von 2020-03-02 bis 2020-05-19
OR (95% CI) = 0,985 (0,971, 0,998); p = 0,028
Coburg
von 2020-02-23 bis 2020-05-30
OR (95% CI) = 0,988 (0,959, 1,018); p = 0,426
Helsinki
von 2020-03-16 bis 2020-06-18
OR (95% CI) = 920,663 (0,000, Inf); p = 0,996
Milano
von 2020-03-04 bis 2020-07-03
OR (95% CI) = 0,978 (0,960, 0,996); p = 0,017
Nottingham
von 2020-02-12 bis 2020-05-15
OR (95% CI) = 0,985 (0,975, 0,995); p = 0,003
Warschau
von 2020-03-03 bis 2020-06-18
OR (95% CI) = 0,982 (0,968, 0,996); p = 0,011
Zagreb
von 2020-03-17 bis 2020-07-08
OR (95% CI) = 0,995 (0,970, 1,022); p = 0,726
Zhenjiang
von 2020-02-26 bis 2020-06-30
OR (95% CI) = 1,090 (0,871, 1,364); p = 0,451
von 2020-01-17 bis 2020-03-21
OR (95% CI) = 0,981 (0,973, 0,988); p < 0,001
Meta-Analyse
0.861 0.894 0.928 0.963 1.000 1.040 1.080
Quotenverhältnis (mit 95% CI)
Abbildung 1. Sterblichkeit bei Personen, die in Krankenhäusern mit COVID-19 aufgenommen
wurden. A - Ergebnis des Krankenhausaufenthalts (Tod/Entlassung) in Abhängigkeit vom
Aufnahmedatum (gruppiert in Zwei-Wochen-Intervallen) seit Beginn der Pandemien; B -
Meta-Analyse der Auswirkungen des Aufnahmedatums auf die Mortalität (dargestellt als
Odds Ratio pro Tag Zunahme des Aufnahmedatums). In Helsinki gab es nur 2 Todesfälle und
in den Krankenhäusern von Zhenjiang 4 Todesfälle, so dass sie in der Meta-Analyse nicht
berücksichtigt wurden. OR - Odds Ratio, CI - Konfidenzintervall.
7medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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Da es kein Standardmaß oder keine Standardklassifikation für den COVID-19-Schweregrad
gibt, das bzw. die in allen Krankenhäusern verwendet wird, haben wir zur weiteren Bewertung
des Krankheitsschweregrads die sekundären Endpunkte analysiert. Wir verglichen die Dauer
des Krankenhausaufenthalts, die Notwendigkeit einer Intensivstation (ICU) und einer
separaten mechanischen Beatmung. Ein starker und statistisch signifikanter Rückgang der
Krankenhausverweildauer wurde in Barcelona, Coburg, Mailand, Nottingham und Zagreb
beobachtet. In Helsinki, Warschau und Zhenjiang ging die Veränderung in die gleiche
Richtung, war aber statistisch nicht signifikant. Der einzige Ausreißer war Bergamo, wo die
Veränderung in die entgegengesetzte Richtung ging, die Veränderung aber statistisch nicht
signifikant war (ergänzende Abbildung 2). In der Meta-Analyse war der Rückgang der
Krankenhausverweildauer statistisch signifikant (10^b=0,995; CI=0,991,- 0,998); p=0,007). Die
Wahrscheinlichkeit, eine Intensivpflege zu benötigen, nahm in allen Krankenhäusern in
Europa ab und war individuell in allen Krankenhäusern neben Bergamo, Helsinki und Zagreb
statistisch signifikant (ergänzende Abbildung 3). Eine Metaanalyse europäischer
Krankenhäuser schätzte, dass die Wahrscheinlichkeit, eine Intensivpflege zu benötigen, um
2,2% pro Tag der Änderung des Aufnahmedatums abnahm (OR=0,978; CI=0,962-0,993;
p=0,008) und die Wahrscheinlichkeit, eine mechanische Beatmung zu benötigen, um 2,1%
(OR=0,979; CI=0,964-0,994; p=0,008) pro Tag der Änderung des Aufnahmedatums abnahm
(ergänzende Abbildung 4).
Während alle Krankenhäuser in Europa im Grunde den gleichen Trend einer mit der Zeit
abnehmenden COVID-19-Schwere aufwiesen, gab es in den Krankenhäusern in Zhenjiang
entweder keine Veränderung oder die Veränderungen tendierten nicht signifikant in die
entgegengesetzte Richtung der europäischen Zentren. Der auffälligste Unterschied zwischen
COVID-19-Pandemien in Europa und in China bestand darin, dass die Epidemie in China
ausschließlich im Winter auftrat, während sie in Europa sowohl den Winter als auch den
Frühling betraf. Um zu beurteilen, ob das Wetter ein wichtiger Faktor war, korrelierten wir
die beobachteten Veränderungen mit der lokalen Umgebungstemperatur. Die minimalen und
maximalen lokalen Temperaturen für alle Krankenhäuser sind in der ergänzenden Abbildung
5 dargestellt. Um zu beurteilen, ob die Temperaturänderung für die beobachteten
Veränderungen der Krankheitsschwere verantwortlich gewesen sein könnte, modellierten
wir die Mortalität mit der Umgebungstemperatur und nicht mit dem Einweisungsdatum. Die
in Abbildung 2 dargestellten Ergebnisse deuten auf einen starken Einfluss der
Umgebungstemperatur auf das Mortalitätsrisiko hin (OR=0,854 pro ein Grad Celsius;
CI=0,773-0,944; p=0,007).
Um die Veränderung von COVID-19 mit der Zeit weiter zu verifizieren, analysierten wir die
individuellen Symptomdaten von 37.187 Teilnehmern der Covid-Symptomstudie app.
Obwohl es auch in dieser Studie eine Verzerrung bei der Stichprobenauswahl gibt,
unterscheidet sie sich von der Verzerrung bei Krankenhausaufenthalten, so dass es
beruhigend war, eine allmähliche Abnahme der Dauer der Symptome und des COVID-19-
Schweregrades im April und Mai zu beobachten (Abbildung 3)
8medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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Es wird unter einer internationalen CC-BY 4.0-Lizenz zur Verfügung gestellt.
OR (95% CI) = 0,693 (0,623, 0,771); p < 0,001
Barcelona
von 9,3 bis 19,7 Grad Celsius
OR (95% CI) = 0,923 (0,862, 0,989); p = 0,023
Bergamo
von 4,2 bis 20,4 Grad Celsius
OR (95% CI) = 0,719 (0,548, 0,944); p = 0,017
Coburg
von -0,1 bis 16,0 Grad Celsius
OR (95% CI) = 8,415415e+86 (0,000, Inf); p = 0,965
Helsinki
von 2,0 bis 19,9 Grad Celsius
OR (95% CI) = 0,773 (0,697, 0,859); p < 0,001
Milano
von 5,2 bis 20,9 Grad Celsius
OR (95% CI) = 0,954 (0,890, 1,022); p = 0,180
Nottingham
von 4,4 bis 16,7 Grad Celsius
OR (95% CI) = 0,929 (0,860, 1,005); p = 0,066
Warschau
von 0,8 bis 24,2 Grad Celsius
OR (95% CI) = 0,948 (0,842, 1,068); p = 0,382
Zagreb
von 2,0 bis 23,8 Grad Celsius
OR (95% CI) = 5,040 (0,788, 32,251); p = 0,088
Zhenjiang
von 6,3 bis 11,8 Grad Celsius
OR (95% CI) = 0,854 (0,773, 0,944); p = 0,007
Meta-Analyse
0.477 0.691 1.000 1.450 2.090 3.030 4.390
Quotenverhältnis (mit 95% CI)
Abbildung 2. Meta-Analyse der Auswirkungen der Temperatur auf die Mortalität (dargestellt
als Odds Ratio pro Grad Celsius Anstieg der durchschnittlichen Tagestemperatur während des
Krankenhausaufenthalts). In Helsinki gab es nur 2 Todesfälle und in den Krankenhäusern von
Zhenjiang 4 Todesfälle, so dass sie nicht in die Meta-Analyse einbezogen wurden. OR - Odds
Ratio, CI - Konfidenzintervall.
Abbildung 3. Die Daten von 37.187 Personen mit Verdacht auf COVID-Positive (I+), die bei
der Anwendung der COVID-Symptomstudie im Vereinigten Königreich Symptome
aufzeichneten, deuten darauf hin, dass sowohl der Schweregrad (gemessen als gewichtete
Summe der Symptome, die den Unterschied zwischen denjenigen, die einen
Krankenhausaufenthalt melden, und denjenigen, die keinen Krankenhausaufenthalt
melden) als auch die Dauer der Krankheitssymptome im Vereinigten Königreich leicht
abnehmen. (Medianwerte und Interquartilsbereiche sind dargestellt)
9medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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auf unbegrenzte Zeit erteilt hat.
Es wird unter einer internationalen CC-BY 4.0-Lizenz zur Verfügung gestellt.
Diskussion
Bei der Analyse der Krankenhausakten von 6.914 Patienten, die in acht europäische
Krankenhäuser eingewiesen wurden, beobachteten wir einen starken und statistisch
signifikanten Rückgang der COVID-19-Mortalität und des Schweregrades mit der Zeit. Eine
mögliche Veränderung des Durchschnittsalters der Patienten in den verschiedenen Stadien
der Pandemie ist die erste offensichtliche Erklärung für den verringerten Schweregrad, da das
Alter der stärkste Prädiktor für den COVID-19-Schweregrad ist (mit einem bis zu 100-fachen
Unterschied im Mortalitätsrisiko13). Das Alter wurde jedoch als Kovariable in unser Modell
einbezogen, und darüber hinaus veränderte sich das Durchschnittsalter der Patienten im
Laufe der Zeit nicht (ergänzende Abbildung 2), so dass wir diese Hypothese ausschlossen. Eine
alternative Erklärung könnte darin bestehen, dass sich die Richtlinien für die Aufnahme
und/oder Entlassung von COVID-Patienten - 19 Patienten während des
Untersuchungszeitraums geändert haben - möglicherweise aufgrund einer "Überwältigung"
der medizinischen Einrichtungen. Dies könnte insbesondere in der Situation begrenzter
Krankenhauskapazitäten relevant gewesen sein, wenn dem Krankenhausaufenthalt
möglicherweise ein Triage-Prozess vorausgegangen ist, um Patienten zu identifizieren, die
von einem Krankenhausaufenthalt, einer Einweisung auf die Intensivstation oder einer
mechanischen Beatmung profitieren könnten. Das einzige Krankenhaus in unserer Kohorte,
das die volle Kapazität erreicht hat, war jedoch Bergamo, während alle anderen weit unter
der maximalen Kapazität für einen Krankenhausaufenthalt oder eine Intensivstation lagen,
was darauf hindeutet, dass Änderungen in der Krankenhauseinweisungspolitik kein
wesentlicher Faktor für die beobachtete Veränderung der COVID-19-Mortalität und des
Schweregrades waren. Diese Schlussfolgerung wird durch die gleichzeitige Abnahme der
Dauer und des Schweregrades der Symptome von nicht hospitalisierten Personen, die in der
COVID-Symptomstudienanwendung über Symptome berichteten, weiter untermauert
(Abbildung 3). Auch eine Änderung bei der Behandlung von COVID-19 hätte zu einer
Verringerung des Schweregrads führen können. All diese Veränderungen waren jedoch
krankenhausspezifisch, und der derzeit wirksamste Therapiebericht lautet, dass
Dexamethason die Mortalität von 24,6% auf 21,6%14 gesenkt hat und als wichtiger
Durchbruch angesehen wird. Es ist schwer vorstellbar, dass geringfügige Änderungen im
Patientenmanagement wesentlich zu dem beobachteten Rückgang der Mortalität und des
Schweregrades der Krankheit beigetragen haben könnten.
Nachdem diese drei Ursachen für einen europaweiten Rückgang der Krankheitsschwere und
der Mortalität im Zeitraum von März bis Juni ausgeschlossen wurden, erwies sich der Wechsel
der Jahreszeit als die wahrscheinlichste Erklärung, da an allen untersuchten Orten die
Umgebungstemperatur in diesem Zeitraum erheblich zunahm (ergänzende Abbildung 5). Die
Vertauschung des Krankenhauseinweisungsdatums mit der lokalen Temperatur (Abbildung 2)
zeigte, dass die Temperatur stark mit dem Rückgang der COVID-19-Mortalität korrelierte. Da
eine umgekehrte Kausalität nicht möglich ist, ist die Schlussfolgerung vertretbar, dass COVID-
19 als Krankheit einen starken saisonalen Charakter hat. Trotz der Tatsache, dass die meisten
menschlichen Coronaviren stark saisonabhängig sind15 , wird der saisonale Charakter von
COVID-19 häufig mit der Tatsache in Frage gestellt, dass zahlreiche Fälle in tropischen Ländern
gemeldet wurden und dass das Virus offensichtlich auch in heissen und feuchten Klimazonen
effizient übertragen werden kann. In all diesen Ländern sind jedoch die Mortalität und der
Schweregrad der Krankheit sehr gering (z.B. meldete Singapur 26 Todesfälle und über 44.000
bestätigte Infektionen), was eigentlich darauf hindeutet, dass es saisonale oder
klimabedingte Unterschiede im Schweregrad von COVID-19 geben könnte. Es ist möglich, dass
dies auch bei anderen Atemwegsviren der Fall ist, die eine starke Saisonabhängigkeit
10medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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aufweisen, aber asymptomatische Menschen werden nie auf das Vorhandensein von viraler
RNA in der Nase getestet, so dass eine Virusübertragung außerhalb ihrer Saison nicht
beobachtet wurde.
Es ist sehr schwierig, die Kausalität in einer Beobachtungsstudie nachzuweisen, insbesondere
wenn viele korrelierende Faktoren gleichzeitig verändert werden, aber die beobachtete
Abnahme des COVID-19-Schweregrads mit dem Ende des Winters passt sehr gut zu den
bekannten Auswirkungen der Außentemperatur auf die Innenluftfeuchtigkeit und der daraus
folgenden Wiederherstellung der Funktion der Schleimhautbarriere, die häufig durch
trockene Luft während der Heizperiode beeinträchtigt wird16. Die meisten Atemwegsviren
erreichen ihren Höhepunkt im Winter, und Temperatur- und Feuchtigkeitsschwankungen
wurden als die stärksten Triebkräfte für Saisonabhängigkeit, insbesondere im Zusammenhang
mit den Epidemien in der Wintersaison15. Allerdings sind der Infektionshöhepunkt und die
Schwere der Krankheit nicht immer vollständig aufeinander abgestimmt. Beispielsweise
erreichen die Infektionsraten von Rhinoviren zwar im Frühjahr und Herbst ihren Höhepunkt,
die Schwere der Krankheit nimmt jedoch im Winter zu17. Das jahreszeitliche Auftreten von
Atemwegsviren wird häufig auf die jahreszeitlich bedingte Überfüllung von Innenräumen und
die Auswirkungen von Temperatur und Feuchtigkeit auf die Stabilität der Viruspartikel18
zurückgeführt, wobei der Einfluss niedriger Luftfeuchtigkeit auf die Schleimhautbarriere oft
vernachlässigt wird.
Schleim wird zwar oft als eine physische Barriere angesehen, in Wirklichkeit ist er jedoch eine
aktive biologische Barriere, die Viren und Bakterien mit Schleimstoffen verbindet, einer
Gruppe hoch glykosylierter Proteine, die an unsere Schleimhautbarrieren sezerniert werden.
Schleimstoffe imitieren die Glykosylierung der Zelloberfläche und fangen als Lockmittel für
virale Lektine Viruspartikel ein, die dann durch mukoziliäre Clearance aus den Atemwegen
transportiert werden19. Da darüber hinaus alle Hüllviren hoch glykosyliert sind, werden eine
Reihe von Lektinen, wie z.B. Dreiblattfaktoren (TFF), in die Schleimhäute sezerniert, wo sie
die Viren vernetzen, indem sie an Glykane sowohl auf Viren als auch auf Schleimstoffen
binden. 20 Diese Barriere ist jedoch nur dann funktionsfähig, wenn sie gut hydratisiert ist, um
sowohl ihre strukturelle Integrität zu erhalten als auch einen konstanten Schleimfluss zu
ermöglichen, der Viren und andere Krankheitserreger aus unseren Atemwegen entfernt19.
Wenn diese Barrieren trockener Luft ausgesetzt sind, trocknen sie aus und können ihre
Schutzfunktionen nicht erfüllen21.
Tierversuche zeigten die Bedeutung der Feuchtigkeit sowohl für die Übertragung von
Atemwegsviren als auch für den Schweregrad der Krankheit22-24, während Studien auf
Bevölkerungsebene in den Vereinigten Staaten die Bedeutung der Feuchtigkeit für die
Übertragung von Influenza aufzeigten25. Eine dieser Studien zeigte, dass eine Erhöhung der
relativen Luftfeuchtigkeit von 20% auf 50% die Sterblichkeit durch Influenzainfektionen
signifikant senken kann24. In einer anderen Studie verringerte die Befeuchtung der Luft bei
Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe die nasalen Symptome um 60%26, was alles darauf
hindeutet, dass die schützende Wirkung von Feuchtigkeit auf die Schleimhautbarriere ein
dominanter molekularer Mechanismus hinter der Saisonalität von Atemwegsviren sein
könnte.
Ein großer Teil der zwischenmenschlichen Unterschiede zwischen den Individuen beruht auf
Glykanen, und die Glykandiversität stellt eine der Hauptabwehrkräfte aller höheren
Organismen gegen Pathogene dar27. Glykane (die kovalent an die meisten Proteine
gebunden sind) sind chemische Strukturen, die als komplexe Merkmale vererbt werden, was
Diversität und signifikante inter-individuelle Unterschiede ermöglicht28. Das SARS-CoV-2-
Spike-Glykoprotein ist stark glykosyliert29 , und es wurde berichtet, dass es an
11medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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Glykosaminoglykane30 und sialylierte Glykane31 bindet. ABO-Blutantigene sind ebenfalls
Glykane und sind wahrscheinlich das bekannteste Beispiel für die Glykan-Diversität;
interessanterweise sind Menschen mit Blutgruppe A und somit mit einem N-
Acetylgalactosamin mehr als mit Blutgruppe O anfälliger für COVID-19.32 All dies deutet darauf
hin, dass SARS-CoV-2 wie die meisten anderen Viren auch von Glykanen für die Übertragung
abhängig ist, was die Bedeutung der Schleimstoffe und der funktionellen Schleimhautbarriere
bei COVID-19 weiter unterstützt.
Mukoziliäre Dysfunktion und Beeinträchtigung der Atemwegsbarriere fördern sowohl die
Erstinfektion als auch die Ausbreitung von Viren in den Atemwegen einer infizierten
Person24. Die Inhalation trockener Luft verringert die nasal-mukoziliäre Übergangszeit
(NMTT) bei heizbaren Personen33 signifikant, was sich auf die Dauer der Virusexposition auf
der Nasenschleimhaut auswirkt. Nasenepithelzellen sind das Hauptportal für die Erstinfektion
und Übertragung von SARS-CoV-234. Patienten, die nach einer experimentellen transnasalen
viralen Herausforderung (Rhinovirus oder Infl. B) eine klinisch relevante Infektion
entwickelten, hatten eine reduzierte epitheliale Barrierefunktion (erhöhte transepitheliale
Resistenz, reduzierte Anzahl von Flimmerzellen und erhöhte NMTT im Vergleich zu Patienten,
die nicht infiziert waren oder eine milde Form hatten35. Die experimentelle Virusinfektion in
vitro führte jedoch nur zu einer verringerten Anzahl von Flimmerzellen, ohne die Expression
von Tight Junction-Proteinen zu beeinträchtigen36. Diese Kontroverse zwischen In-vivo- und
In-vitro-Experimenten deutet auf die Bedeutung der Immunantwort bei der Bekämpfung von
Tight-Junction-Proteinen hin.der epithelialen Barrierefunktion. 37 Neuere Studien über die
Wechselwirkung zwischen Klimaveränderungen und Störungen der epithelialen
Barrierefunktion wiesen nicht nur auf eine höhere Inzidenz von Virusinfektionen hin, sondern
auch auf eine höhere Anfälligkeit der Nasenschleimhaut durch vermehrtes Auftreten von
Nasenbluten in den Notaufnahmen unter den Bedingungen niedriger Temperatur und
niedriger Luftfeuchtigkeit38.
Einschränkungen
Eine mögliche Verzerrung der Probenahme ist die Haupteinschränkung dieser Studie. Indem
wir uns auf das individuelle Fortschreiten der Krankheit bei bereits hospitalisierten Patienten
konzentrierten, schlossen wir die Auswirkungen der unbekannten Anzahl echter Infektionen
auf die nationalen Mortalitätsraten aus, und wir können nach wie vor nicht ausschliessen,
dass einige andere nicht identifizierte externe Faktoren (einschliesslich Einschluss und soziale
Distanzierung, Verbesserung und Einhaltung von Präventions- und
Umwelthygieneprotokollen und sogar verringerte Luftverschmutzung) die Zusammensetzung
der hospitalisierten Patientenkohorten beeinflussten und zu der verringerten COVID-19-
Schwere und -Mortalität beitrugen. Daher ist es wichtig, dass die Verfolgung der individuellen
Symptome bei 37.187 Patienten im Vereinigten Königreich den gleichen Trend zeigt, da es
sich um Personen handelt, die freiwillig über Symptome berichten, und die potenzielle
Verzerrung der Probenahme dort unabhängig von der Verzerrung bei
Krankenhausaufenthalten ist.
Schlussfolgerungen
Unsere Daten deuten darauf hin, dass Umweltfaktoren bei bereits infizierten Patienten eine
wichtige Rolle spielen. Da viele Krankenhäuser sehr trockene Luft haben, kann es von Vorteil
sein, Patienten im Frühstadium der Krankheit mit befeuchteter Luft zu versorgen. In
Anbetracht der offenkundig schädlichen Wirkung trockener Luft auf unsere
Schleimhautbarriere und ihrer Rolle als erste Verteidigungslinie gegen Infektionen39 wäre es
in einer Situation rasch fortschreitender COVID-19-Pandemien unerlässlich, die universelle
Befeuchtung trockener Luft in allen öffentlichen und privaten beheizten Räumen sowie die
12medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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aktive Nasenhygiene und Hydratation aktiv zu fördern40. Die Luftfeuchtigkeit sollte auch in
gekühlten Gebäuden mit begrenztem Zugang zur Außenluft überwacht werden, da eine
Klimaanlage ebenfalls eine wirksame Entfeuchtung darstellt und zu sehr trockener Luft führen
kann.
Finanzierung
Diese Arbeit wurde zum Teil durch den Zuschuss des Europäischen Struktur- und
Investitionsfonds für das Nationale Kompetenzzentrum für Molekulardiagnostik
(#KK.01.2.2.2.03.0006), den Zuschuss des Nationalen Forschungsexzellenzzentrums für
personalisierte Gesundheitsfürsorge (#KK.01.1.1.01.0010) und den IP CORONA-2020-04-
Zuschuss der Kroatischen Wissenschaftsstiftung unterstützt.
Die Symptomstudie app: Zoe stellte Sachleistungen für alle Aspekte der Erstellung, des
Betriebs und der Unterstützung der Anwendung und des Dienstes für alle Benutzer weltweit
zur Verfügung. Die Abteilung für Zwillingsforschung erhält Unterstützung durch Zuschüsse des
Wellcome Trust (212904/Z/18/Z) und des Medical Research Council (MRC)/British Heart
Foundation Ancestry and Biological Informative Markers for Stratification of Hypertension
(AIMHY; MR/M016560/1)., Europäische Union, die Chronic Disease Research Foundation
(CDRF), Zoe Global Ltd, NIH und das National Institute for Health Research (NIHR) - finanzierte
BioResource, Clinical Research Facility und Biomedical Research Centre mit Sitz am Guy's and
St Thomas' NHS Foundation Trust in Partnerschaft mit dem King's College London. CM wird
von der Chronic Disease Research Foundation und durch den MRC Aim-Hy-Projektzuschuss
finanziert. Clara Barrios wird durch die Zuschüsse FIS-FEDER-ISCIII PI16/00620 und PERIS
STL008 finanziert.
Danksagungen
Wir möchten allen Anästhesisten und Krankenschwestern in der Notfall- und
Intensivstation sowie allen Personen danken, die bei ASST Papa Giovanni XXIII während
der COVID-19-Pandemie in Bergamo für ihre unschätzbaren und mutigen Bemühungen
um die Patientenversorgung. Wir möchten auch dem ROCCO-Projekt (Register für
Coronavirus-Komplikationen), das mit wissenschaftlicher Unterstützung geholfen hat,
und Dr. A. Bonetalli (Büro für Epidemiologie
- ASST Papa Giovanni XXIII°, Bergamo, Italien) für ihre Hilfe bei der Datenerhebung. Wir
danken allen medizinischen Fachkräften, Krankenschwestern und Technikern des ASST
GOM Niguarda-Krankenhauses, die während der 19 Notfallmonate des COVID hart
gearbeitet haben. Darüber hinaus möchten wir allen Mitgliedern der Arbeitsgruppe Covid
19 Niguarda unsere Anerkennung aussprechen.
Wir danken allen Teilnehmern der COVID-Symptomstudien-App herzlich. Wir danken den
Mitarbeitern von Zoe Global Limited, der Abteilung für Zwillingsforschung und der Clinical
& Translational Epidemiology Unit für ihre unermüdliche Arbeit bei der Durchführung der
Studie und der Datenerhebung.
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16medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.11.20147157.this Version vom 17. Juli 2020. Der Copyright-Inhaber für diesen
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A Barcelona Bergamo
100
75
50
25
0
Coburg Helsinki
100
75
50
25
0
Mailan Nottingham
100 d
75
50
Alter /
Jahre
25
0
Warsch Zagreb
100 au
75
50
25
0
Feb Mrz Apr May Jun Jul
Zhenjiang
100
75
50
25
0
Feb Mrz Apr Mai Jun Jul
Aufnahmedatum
B Barcelona
b (95% CI) = -0,007 (-0,086, 0,073); p = 0,866
Bergamo
von 2020-03-02 bis 2020-05-19
b (95% CI) = -0,032 (-0,108, 0,043); p = 0,403
Coburg
von 2020-02-23 bis 2020-05-30
b (95% CI) = 0,072 (-0,111, 0,256); p = 0,443
Helsinki
von 2020-03-16 bis 2020-06-18
b (95% CI) = -0,103 (-0,219, 0,012); p = 0,081
Milano
von 2020-03-04 bis 2020-07-03
b (95% CI) = -0,182 (-0,301, -0,062); p = 0,003
Nottingham
von 2020-02-12 bis 2020-05-15
b (95% CI) = 0,072 (-0,006, 0,149); p = 0,070
Warschau
von 2020-03-03 bis 2020-06-18
b (95% CI) = 0,056 (-0,035, 0,147); p = 0,229
Zagreb
von 2020-03-17 bis 2020-07-08
b (95% KI) = 0,260 (0,143, 0,377); p < 0,001
Zhenjiang
von 2020-02-26 bis 2020-06-30
b (95% CI) = 0,283 (0,084, 0,481); p = 0,005
von 2020-01-17 bis 2020-03-21
b (95% CI) = 0,016 (-0,074, 0,105); p = 0,732
Meta-Analyse
−0.3 −0.2 −0.1 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4
Veränderung in Jahren (mit 95% CI)
Ergänzende Abbildung 1. Veränderungen im Alter der aufgenommenen Patienten mit der
Zeit. A - Altersboxplots in Abhängigkeit vom Aufnahmedatum (gruppiert in Zwei-Wochen-
Intervallen) seit Beginn der Pandemien. Untere und obere Grenzen der Box liegen im ersten
bzw. dritten Quartil, und die Linie innerhalb der Box ist median. Die Schnurrhaarlinien
erstrecken sich bis zum minimalen und maximalen Wert innerhalb des "inneren Zauns", der
als 1,5-facher Interquartilbereich unter dem 1. bzw. über dem 3. Ausreißer werden mit
Punkten dargestellt. Wenn das Zwei-Wochen-Intervall 5 oder weniger Werte hatte, wurden
die Daten mit Punkten anstatt mit Boxplots dargestellt; B - Meta-Analyse der Auswirkungen
des Aufnahmedatums auf die Mortalität (dargestellt als Odds Ratios pro Tag Zunahme des
Aufnahmedatums). In Helsinki gab es nur 2 Todesfälle und in den Krankenhäusern von
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