Nutzen-Risiko-Evaluation: Zunehmende Bedeutung für Therapieentscheidungen bei Patienten mit Multipler Sklerose - Krause und Pachernegg
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Nutzen-Risiko-Evaluation:
Homepage:
Zunehmende Bedeutung für
www.kup.at/
Therapieentscheidungen bei JNeurolNeurochirPsychiatr
Patienten mit Multipler Sklerose Online-Datenbank
mit Autoren-
Berger T
und Stichwortsuche
Journal für Neurologie
Neurochirurgie und Psychiatrie
2010; 11 (4), 44-49
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Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
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www.kup.at/JNeurolNeurochirPsychiatrNutzen-Risiko-Abwägung bei MS-Therapien
Nutzen-Risiko-Evaluation: Zunehmende Bedeutung
für Therapieentscheidungen bei Patienten mit
Multipler Sklerose
T. Berger
Kurzfassung: Mit der Zulassung von 3 Interfe- zu einer erheblichen Erweiterung des Therapie- first demyelinating event. Natalizumab suc-
ron-β-Präparaten und Glatirameracetat hat Mit- spektrums. Gleichzeitig wurde (vor allem im ceeded to be the next milestone in MS therapy:
te der 1990er-Jahre eine völlig neue Ära in der Lichte spezifischerer Wirkmechanismen und hö- apart from the fact that natalizumab is the first
Therapie der (schubförmigen) Multiplen Sklero- herer Effektivität) aber auch das Auftreten spezi- approved therapeutic monoclonal antibody in
se (MS) begonnen. Nach den ersten Jahren der fischerer (und mitunter lebensbedrohlicher) Ne- MS, it is impressingly efficient in comparison to
Anwendung stellte sich die Erkenntnis ein, dass benwirkungen und Risiken aufgezeigt. Die Ver- any other disease-modifying therapy in MS.
ein Therapiebeginn in der frühen Krankheits- schreibung der bestmöglichen Therapie für indi- Most recent advances in MS treatment are drugs
phase, also zu einem Zeitpunkt, in dem die viduelle Patienten, verbunden mit der „Qual der with new modes of action and/or oral formula-
inflammatorische Krankheitsaktivität deutlicher Wahl“ des „richtigen“ Medikaments zum „richti- tions. Among these, fingolimod and cladribine
präsent ist, effektiver in Bezug auf die Reduktion gen“ Zeitpunkt, erfordert eine zunehmende Aus- have already been filed to the EMA for approval.
der Schubfrequenz und Verzögerung der Krank- einandersetzung und Abwägung von Nutzen und These developments in MS therapy mirror the
heitsprogression ist. Folglich wurden die ge- Risiko der vorhandenen (und zukünftigen) Thera- successful translation “from bench to bedside”,
nannten Therapien auch zur Behandlung nach pien bei MS. Davon handelt dieser Artikel. have demonstrated increasing efficacy levels (and
dem Erstschub einer MS zugelassen. Den nächs- therefore have established new benchmarks for
ten Meilenstein zur Therapie der schubförmigen Schlüsselwörter: Multiple Sklerose, krank- efficacy) in respective clinical phase-III trials,
MS setzte Natalizumab, einerseits, weil erst- heitsmodifizierende Therapien, Nutzen-Risiko- and have extended/will extend the spectrum of
mals ein monoklonaler Antikörper zur MS-Be- Abwägung MS treatments enormously. However, especially
handlung zugelassen wurde, andererseits, weil in light of new and more specific pharmacologi-
Natalizumab praktisch doppelt so effektiv ge- Abstract: Benefit-Risk Evaluation: Increas- cal mechanisms as well as higher efficacy rates,
genüber den bisherigen Therapien ist. Die aktu- ingly Important For Treatment Decisions in more specific (and even life-threatening) ad-
ellste Entwicklung für die MS-Therapie sind Patients With Multiple Sclerosis. The ap- verse effects and risks have also been recog-
Medikamente mit entweder völlig neuen Wirk- proval of 3 interferon-β preparations and nized. Prescription of the best possible therapy
mechanismen und/oder oraler Applikation. Fin- glatiramer acetate in the mid-1990s established for an individual and the spoil of choice for the
golimod und Cladribin sind jene, die bereits für a new era in multiple sclerosis (MS) therapy. right drug at the right timepoint increasingly re-
eine Zulassung bei der EMA eingereicht sind. Some years later, it was learned that treatment quires evaluations of benefits and risks of cur-
Die genannten Entwicklungen sprechen für eine given earlier in the disease course, correspond- rent (and future) MS therapies. The present re-
erfolgreiche Translation „from bench to beside“, ing to the most active inflammatory disease view will focus on this issue. J Neurol
haben in den entsprechenden Phase-III-Studien phase, is more effective in the reduction of re- Neurochir Psychiatr 2010; 11 (4): 44–9.
eine zunehmende Effektivität in den frühen lapse rates and delay of disease progression.
Krankheitsphasen demonstriert (und als Erfolgs- Thus, interferons and glatiramer acetate were Key words: multiple sclerosis, disease modify-
latte etabliert) und führ(t)en im klinischen Alltag subsequently also approved for patients with a ing therapies, benefit/risk evaluation
Hintergründe immunsuppressives Medikament zur Behandlung des kli-
nisch isolierten Syndroms bzw. der schubförmigen MS (Inter-
Nach Jahrzehnten des therapeutischen Nihilismus haben end- feron-β- [IFN-β-] 1a i.m. [Avonex®], IFN-β-1a s.c. [Rebif®],
lich in den 1990er-Jahren randomisierte, doppelblinde und IFN-β-1b [Betaferon®] und Glatirameracetat [GLAT, Cop-
placebokontrollierte Phase-III-Therapiestudien erstmals axone®]) und der sekundär chronisch progredienten/
einen moderaten, aber (über die unterschiedlichen Studien progredient schubförmigen MS (Betaferon®, Mitoxantron
konstant) signifikanten Effekt hinsichtlich der Verminderung [Novantron®]) zugelassen worden. Die Anwendung von
der Schubfrequenz, der Krankheitsaktivität in der Magnet- Mitoxantron bzw. (des nicht in der Indikation MS zugelasse-
resonanztomographie (MRT) und teilweise der Krankheits- nen) Cyclophosphamid und die seit Jahren aktualisierten
progression bei Patienten mit schubförmiger Multipler Skle- Empfehlungen der MS-Therapie-Konsensusgruppe (zuletzt:
rose (MS) bewiesen [1–5]. Später kamen noch positive [12]) hat auch das Verständnis der (stufenweisen) MS-Be-
Studienergebnisse bei Patienten mit sekundär chronisch handlung um den Begriff der Therapieeskalation erweitert.
progredienter MS (und vermutlich mehrheitlich super-
ponierten Schüben) [6, 7] bzw. nach dem Erstschub (= kli- Einen weiteren Meilenstein für das MS-Therapiespektrum
nisch isoliertes Syndrom) einer MS [8–11] hinzu. Daher sind markiert im Juni 2006 die Zulassung des ersten monoklonalen
in den vergangenen 15 Jahren 4 immunmodulierende und ein Antikörpers, Natalizumab (NTZ, Tysabri®), zur Behandlung
von Patienten mit schubförmiger MS. Zwei große
randomisierte und kontrollierte Phase-III-Studien [13, 14]
Eingelangt am 18. August 2010; angenommen am 2. September 2010
und nachfolgend publizierte Subgruppenanalysen [15, 16]
Aus der Universitätsklinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck
haben gegenüber den bisherigen immunmodulierenden The-
Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. Dr. med. Thomas Berger, MSc, Univ.-Klinik für
Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck, A-6020 Innsbruck, Anichstraße 35; rapien einen erheblich deutlicheren Behandlungseffekt von
E-Mail: thomas.berger@i-med.ac.at NTZ auf die Verminderung der klinischen (Schubrate,
44 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (4)
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.Nutzen-Risiko-Abwägung bei MS-Therapien
im Gegensatz zu den langjährigen klinischen Erfahrungen
bisheriger immunmodulierender Therapien (INF-β, GLAT) –
inklusive deren sehr günstigen Langzeit-NW/Risiko-Profilen
– jedes neue MS-Therapeutikum a priori (berechtigterweise)
kritisch gesehen wird. Die „Skepsis“ gegenüber neuen Medi-
kamenten begründet sich in all dem Obgenannten zur „Nut-
zen-Risiko-Abwägung“, in neuen Wirkmechanismen und Ne-
benwirkungen und im naturgemäß fehlenden Umgang mit
solchen Medikamenten, vor allem in der (völlig unbekannten)
sequenziellen (oder gar kombinierten) Anwendung. Kompli-
zierend kommt dazu, dass nicht nur eine neue MS-Therapie in
den nächsten Jahren zugelassen werden könnte, sondern dass
eine Vielzahl solcher antizipiert wird: Cladribin [19],
Fingolimod [20, 21], Teriflunomid [22], Fumarsäure [23],
Laquinimod [24], Rituximab [25], Daclizumab [26],
Abbildung 1: Einflussgrößen und Zusammenhänge der Entscheidungsfindung für
eine Therapie. © T. Berger
Alemtuzumab [27] etc.
Man müsste annehmen, dass die „Nutzen-Risiko-Abwägung“
Krankheitsprogression) und neuroradiologischen (u. a. zu einem Medikament idealerweise in allen relevanten sach-
kontrastmittelaufnehmende MRT-Läsionen) Krankheits- lichen Aspekten ausschließlich evidenzbasiert und anhand
aktivität demonstriert. objektiver „Decision-analysis“-Programme erfolgt – außer
Acht lassend, dass sowohl Patienten als auch behandelnde
Abgesehen von diesen erstmals so eindrucksvollen therapeu- Ärzte entsprechend ihren unterschiedlichen Persönlichkeiten
tischen Effekten wurden MS-Patienten und behandelnde Ärz- unterschiedlichen Einflussgrößen (z. B. Vertrauen, Ängste,
te durch das mit NTZ assoziierte Risiko einer progressiven Risikobereitschaft, situative/kulturelle/religiöse/ökonomi-
multifokalen Leukenzephalopathie (PML) [17] plötzlich auch sche Kontexte) bei Entscheidungsfindungsprozessen unterlie-
erstmals mit der dezidierten „Nutzen-Risiko-Abwägung“ bei gen und immer unterliegen werden.
einer Therapieentscheidung konfrontiert. Obwohl eigentlich
kein Novum – die „Nutzen-Risiko-Abwägung“ steht ja Die „Nutzen-Risiko-Abwägung“ eines Medikaments ist da-
ohnehin am Anfang jeglicher Therapie (so musste bei- her letztendlich immer ein Konglomerat aus
spielsweise der Einsatz von Mitoxantron immer schon a) den über allem stehenden Dogmen der Heilung/Linderung/
aufgrund des Risikos einer toxischen Kardiomyopathie bzw. Vorbeugung und des primum non nocere
akuter Leukämien sehr sorgfältig abgewogen werden) – ge- b) evidenzbasierter Sachlichkeit zu Nutzen und NW/Risiken
winnt diese Anforderung an eine Therapieentscheidung zu- c) Berücksichtigung der Individualität von Patient und Arzt
nehmend an Bedeutung – letztlich aus einer Summe unter- (mit Selbstreflexion zu den Handlungsweisen aus [a] und
schiedlichster Gründe (Abb. 1). [b])
Eine „Nutzen-Risiko-Abwägung“ setzt primär das Wissen um Welche Überlegungen spielen bei
den Nutzen voraus. Das erscheint trivial, ist aber in Anbe-
tracht der Fülle zu lesender und (methodisch vergleichend) zu Therapieentscheidungen eine Rolle?
verstehender Publikationen, der (statistischen und nachfol- Die nachfolgenden Überlegungen sind bewusst exemplarisch
gend extrahierten) Präsentation der Studienergebnisse und und damit unvollständig, weil sie einerseits im Detail bücher-
deren klinischer Relevanz eine komplexe Anforderung an täg- füllend wären, andererseits weil auch viele Fakten und Zu-
lich zu treffende Therapieentscheidungen in der Praxis. sammenhänge noch unklar oder unbekannt sind. Die nachfol-
Ebenso verhält es sich mit den Nebenwirkungen/Risiken von genden Überlegungen sind daher für die „Nutzen-Risiko-Ab-
Medikamenten: Publikationen zu Therapiestudien rapportie- wägung“ im engeren Sinne als Denkanstöße und Diskussions-
ren die Häufigkeit von Nebenwirkungen (NW) unterschied- grundlagen gedacht (Abb. 1).
lich und zumeist nur in Fußnoten (z. B. Angaben zur Häufig-
keit bei ≥ 2 % oder ≥ 5% oder ≥ 10 % der Studienpatienten). Nutzen/Effektivität von Therapien bei
Außerdem sind möglicherweise Vergleiche von potenziell schubförmiger MS
therapieassoziierten Risiken bei MS-Studienpatienten gegen- Die randomisierten und kontrollierten Studien zu den INF-β-
über der Prävalenz derselben Risiken in der Gesamt- Präparaten und GLAT haben letztendlich eine vergleichbare
bevölkerung nicht zulässig, weil MS-Patienten vermutlich relative und absolute Effektivität („number needed to treat“
grundsätzlich ein beispielsweise niedrigeres Tumorrisiko ha- [NNT]) hinsichtlich der annualisierten Schubrate gegenüber
ben dürften. Schließlich führt die prinzipiell absolut notwen- Placebo gezeigt (Tab. 1, 2). NTZ hat hingegen einen neuen
dige Transparenz im Berichtswesen von NW/Risiken in Stu- Maßstab zur Effektivität gesetzt. Es besteht natürlich (bei un-
dien und klinischem Alltag aber auch dazu, dass mitunter bei terschiedlichen Interessensgruppen) ein wogender Diskurs
fehlender Evidenz zur Kausalität zwischen berichtetem Ereig- über die Vergleichbarkeit dieser Studien, in erster Linie geht
nis und respektiver Therapie, siehe das Beispiel NTZ und es natürlich um die Vergleichbarkeit der verwendeten Medi-
Auftreten von Melanom [18], mehr Verwirrung als Er- kamente, aber auch um die prinzipielle Frage, ob bei Thera-
kenntnisgewinn gestiftet wird. Hinzu kommt zusätzlich, dass piestudien zur schubförmigen MS noch immer die (klinisch)
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (4) 45Nutzen-Risiko-Abwägung bei MS-Therapien
Tabelle 1: Relative Effektivität zugelassener immunmodu-
lierender Therapien
IFN-ββ -1a IFN-ββ -1a β -1b
IFN-β GLAT NTZ
i.m. s.c.
Annualisierte –32 % –32 % –34 % –29 % –68 %
Schubrate
GLAT: Glatirameracetat; NTZ: Natalizumab; IFN-β: Interferon-β
Abbildung 2: Spezifische Risiken (mit zum Teil letalen Folgen) immunmodu-
lierender/-suppressiver MS-Therapien. © T. Berger
Tabelle 2: Absolute Effektivität (NNT) zugelassener immun-
modulierender Therapien Nebenwirkungen und Risiken von Therapien
bei schubförmiger MS
IFN-ββ -1a IFN-ββ -1a β -1b
IFN-β GLAT NTZ
i.m. s.c. Grundsätzlich sind natürlich die Therapien aufgrund ihrer un-
terschiedlichen Wirkmechanismen zu ihren spezifischen NW
Annualisierte 3 3 3 4 2 (und zum Teil Risiken) nicht direkt, sondern nur in der
Schubrate
Spezifität bzw. Summe ihrer NW vergleichbar (Abb. 2).
NNT: „number needed to treat“; GLAT: Glatirameracetat; NTZ:
Natalizumab; IFN-β: Interferon-β Die NW zu den IFN-β-Präparaten und GLAT sind durch die
jeweiligen Observationsstudien zur Langzeitanwendung
relevanten und somit richtigen Studienendpunkte definiert [30–32], durch Patientenregister [33] und durch die langjähri-
sind. Diese letzte Diskussion entspringt der konstanten Beob- gen klinischen Erfahrungen bestens dokumentiert. Im Grunde
achtung des so genannten klinisch-radiologischen Parado- zeigen die Langzeitstudien keine Änderung des bekannten
xons, welches die Diskrepanz und geringe Korrelation zwi- günstigen NW-Profils aus den Zulassungsstudien [1–5]. Ein
schen MRT (-Läsionstopographie/-Last/-Aktivität) und klini- spezifisches Risiko des IFN-β stellt das Auftreten neutralisie-
scher Symptomatik beschreibt. In diesem Zusammenhang render Antikörper (NAB) gegen IFN-β dar, weil dieses die
zeigen klinische Studien stets deutliche Effekte im objektiven biologische Wirksamkeit einer IFN-β-Therapie und somit den
Surrogatmarker MRT bei jedoch oft nur klinisch mäßig rele- therapeutischen Nutzen hinsichtlich Verminderung der
vanten Ergebnissen. Dies hat sicher mit der unterschiedlich Schubfrequenz bzw. Krankheitsprogression blockiert. NAB
zeitlichen Dynamik dieser Studienendpunkte zu tun, aber treten in der Regel 7–12 Monate nach Therapiebeginn auf, die
auch mit der Veränderung der untersuchten Studienpopu- Häufigkeit von permanenten hochtitrigen NAB variiert je
lationen in den vergangenen 10 Jahren. Zweifellos sind Pati- nach IFN-β-Präparat zwischen 4 % (IFN-β-1a i.m.) und 20 %
enten, die an den zuletzt publizierten Phase-III-Studien teil- (IFN-β-1b) [34]. Wenn Patienten persistierende (d. h. bei 2
nahmen, im Gegensatz zu früheren Studienteilnehmern jene, zumindest 3–6 Monate voneinander getrennten Nachweisen)
die sich in einer früheren Krankheitsphase befinden, eine ge- NAB haben, dann soll aufgrund der Ineffektivität der IFN-β-
ringere Krankheitsaktivität aufweisen und damit einen prinzi- Therapie, verbunden mit dem Risiko weiterer Schübe bzw.
piell anderen (auch natürlichen) Krankheitsverlauf haben. einer Krankheitsprogression, die IFN-β-Therapie beendet und
Der Vergleich von Phase-III-Studien zeigt einerseits, dass die eine andere Therapiealternative gewählt werden [35].
annualisierten Schubraten der Verumgruppen in den früheren
Studien (bis 2001) zwischen 0,54 und 0,87 lagen, hingegen NTZ hat im klinischen Alltag ein sehr günstiges NW-Profil.
bei den rezenten Studien (seit 2001) deutlich geringer zwi- Die biologische Natur des monoklonalen Antikörpers kann
schen 0,09 und 0,35 [28]. Dies betraf auch jene Studien, die allergische Reaktionen in einem geringen Prozentsatz von
dieselben Therapien zu unterschiedlichen Zeitpunkten unter- 1 % und persistierende NAB mit einer Häufigkeit von 6 % be-
suchten. Beispielsweise verringerte sich in 2 IFN-β-1b-Stu- dingen [13, 14]. NTZ hat ein spezifisches Risiko für das Auf-
dien die annualisierte Schubrate von 0,84 [1] auf 0,35 [29], treten einer JC-Virus-verursachten PML im Ausmaß von
bei 2 Studien mit GLAT von 0,59 [5] auf 0,34 [29]. Dement- 1 PML-Fall auf 1000 NTZ-behandelte Patienten innerhalb
sprechend verändert zeigt sich auch das Verhalten der eines Therapiezeitraums von 18 Monaten [17]. Bislang sind
Placebogruppen, in den rezenten Studien zu Cladribin [19] bei weltweit ca. 70.000 NTZ-behandelten Patienten (Stand
und Fingolimod [20] haben die Placebogruppen eine März 2010) 58 PML-Fälle (davon 12 Patienten [= 21 %] ver-
annualisierte Schubrate von 0,3–0,4, das bedeutet, dass diese storben) aufgetreten (Stand Juli 2010) [36].
unbehandelten (bzw. mit Placebo behandelten?) Patienten
durchschnittlich nur alle 2,5–3 Jahre eine Krankheitsschub Bei Mitoxantron, welches bei Patienten mit sekundär chronisch
erleiden. In beiden genannten Studien hatten die Patienten in progredientem, aber auch progredient schubförmigem Verlauf
etwa eine Krankheitsdauer von 8–9 Jahren und nahezu 50 % eingesetzt wird, ist es seit der Zulassung 2003 zu einer Revision
dieser Patienten einen EDSS von lediglich 0–2,0. In diesem des ursprünglichen Risikoprofils gekommen: Rezente Studien
Zusammenhang ist vielleicht auch erklärbar, warum sich in haben aufgezeigt, dass das Risiko für Kardiotoxizität und se-
diesen beiden Studien kein klinisch signifikanter Dosiseffekt kundäre Leukämien (mit einer Mortalität von 23–33 %) in den
für Cladribin [19] und Fingolimod [20] zeigte: Mög- vergangenen Jahren deutlich um das 5- bzw. 8-Fache zugenom-
licherweise reflektiert dieses Phänomen bei über einen be- men hat [37, 38]. Das Risiko einer durch Mitoxantron als
stimmten Zeitraum wenig krankheitsaktiven Patienten einen Monotherapie induzierten akuten Leukämie betrifft derzeit
therapeutischen Plateaueffekt. zumindest 1 von 123 behandelten Patienten [39].
46 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (4)Nutzen-Risiko-Abwägung bei MS-Therapien
Die potenziell neuen oralen bzw. parenteralen immun-
Tabelle 3: Nebenwirkungen neuer bzw. potenziell neuer
modulierenden/-suppressiven Therapien konfrontieren Pati- MS-Therapien
enten und behandelnde Ärzte mit einem „neuen“ NW-Spek-
trum: Auftreten/Reaktivierung opportunistischer, viraler/ Natalizumab (Re-) Aktivierung latenter JC-Virusinfektion (PML)
bakterieller und latenter Infektionen, Neoplasien und so Rituximab (Re-) Aktivierung latenter JC-Virusinfektion (PML)
Reaktivierung latenter Enteroviren (Enzephalitis)
genannte „Rekonstitutions-Autoimmunität“ (Tab. 3).
Alemtuzumab „Rekonstitutions-Autoimmunität“ (ITP, Thyroiditis)
Cladribin und Fingolimod sind jene oralen Therapien, die Reaktivierung latenter Virusinfektionen (Masern, CMV)
sich bereits im Zulassungsprozess der EMA befinden. Opportunistische Infektionen (Toxoplasmose)
Cladribin bewirkt eine nach seinem immunsuppressiven Bakterielle (Listerien) und Pilzinfektionen
Neoplasien?
Wirkmechanismus zu erwartende Dosis- und Behandlungs-
Daclizumab Reaktivierung latenter Virusinfektionen (CMV)
zyklus-abhängige Reduktion der Lymphozyten um 46–65 % Bakterielle und Pilzinfektionen (Hirnabszess)?
bzw. am Studienende nach 96 Wochen um noch 50 % [19]. Fingolimod Lymphopenie
Cladribin hat somit einen über zumindest jeweils 12 Monate Reaktivierung latenter Virusinfektionen (VZV, HSV)
anhaltendenlymphopenischen Effekt, der offenbar durch Kardiologische Nebenwirkungen (Bradykardie,
eventuell atrioventrikulärer Block)
die zweite Behandlungsphase akkumuliert bzw. eine zu- Makulaödem
nehmend verzögerte Regenerationsphase von Lymphozyten Neoplasien
bedingt. Die CLARITY-Studie [19] listet als infektiöse Erhöhung der Transaminasen
NW nur unter Cladribin aufgetretene 21 Herpes-zoster- Cladribin Lymphopenie
Reaktivierung latenter Virusinfektionen (HSV)
Infektionen bei 20 Patienten und eine vermutlich durch Reaktivierung latenter Tuberkulose
Cladribin reaktivierte, letztlich letale Tuberkulose. Unter Neoplasien
bzw. (2–19 Monate) nach Cladribin-Behandlung wurden Laquinimod Reaktivierung latenter Virusinfektionen
5 benigne (Uterusleiomyom) und 5 maligne Neoplasien Teriflunomid Teratogenität?
(Melanom, metastasierendes Pankreaskarzinom, Ovarial- Fumarsäure Lympho- und Leukopenie
karzinom, Zervixkarzinom in situ, Chorionkarzinom) doku- JC-Virus: Humanes Polyomavirus 2; PML: progressive multifokale
mentiert. Leukenzephalopathie; ITP: idiopathische thrombozytopenische
Purpura; CMV: Cytomegalie-Virus; VZV: Varizella-zoster-Virus; HSV:
Herpes-simplex-Virus
Die FREEDOM- [20] und TRANSFORM- [21] Studien zeig-
ten nach 1 Monat eine durch Fingolimod zu erwartende Re-
duktion peripherer Lymphozyten um deutliche 73–77 %. In-
wieweit die insgesamt breite Wirkung von Fingolimod auf Patientenperspektive des Nutzens bzw. Risikos
Immunzellen die Immunkompetenz von Patienten im Hin- einer MS-Therapie
blick auf Infektionen mindert [40], ist derzeit noch ungeklärt. Die ärztliche Sorge um NW/Risiken einer bestimmten Thera-
Jedenfalls ist es unter Fingolimod 1,25 mg zu 2 Todesfällen pie und die resultierende „Nutzen-Risiko-Abwägung“ sind
bei disseminierter Varizella-zoster-Infektion und Herpes- nicht immer kongruent der Sichtweise eines betroffenen Pati-
enzephalitis gekommen [21]. Dosisabhängig kam es bei bis zu enten. Ausgehend von der bemerkenswerten und erfreulichen
3 % der Patienten zu einer Bradykardie innerhalb der ersten Tatsache, dass Patienten genau wissen, dass die Verzögerung
Stunde nach Fingolimod-Einnahme, bei einigen Patienten der Krankheitsprogression das entscheidende therapeutische
auch zu AV-Blöcken 1° und 2°. Ebenfalls dosisabhängig zeig- Ziel darstellt [41], würden nach einer Umfrage 55 % der Pati-
ten 200 (12 %) Patienten 3-fach über dem oberen Normwert enten für eine effektive Therapie ein selbst fatales Risiko im
erhöhte Transaminasen. Bei 1703 Fingolimod-behandelten Ausmaß von 1:1000 akzeptieren, immerhin noch 18 % der
Patienten wurden 13 Makulaödeme und 20 Neoplasien Patienten ein entsprechendes Risiko von 1:100 [42]. Eine re-
(Basalzellkarzinom, Mammakarzinom, Melanom) diagnosti- zente Publikation hat die Bereitschaft von Patienten gezeigt,
ziert. Sowohl für Cladribin als auch Fingolimod ist noch zu selbst ein deutliches jährliches Risiko einer schwerwiegenden
klären, inwieweit kausale Zusammenhänge mit dem Auftre- NW (inklusive PML und Tod) für einen deutlichen Therapie-
ten von Neoplasien bestehen. effekt (Reduktion der Krankheitsschübe in den nächsten
5 Jahren von 4 auf 1, Verzögerung der Krankheitsprogression
Eine wesentliche NW von Alemtuzumab [27] ist das Auftre- um 3 Jahre) zu akzeptieren [41]. Diesbezügliche Entscheidun-
ten von Erkrankungen, die auf eine „Rekonstitutions-Auto- gen wohlinformierter und daher auch mündiger Patienten for-
immunität“ zurückzuführen sind: Bei insgesamt 23 % der be- dern ein höchst sorgfältiges, verantwortungsbewusstes und
handelten Patienten kam es zu einer Schilddrüsenerkrankung, reflektierendes ärztliches Handeln in der „Nutzen-Risiko-Ab-
davon bei 9 zu einer Autoimmunthyreoiditis. Sechs Alem- wägung“ einer Therapie, umso mehr, wenn es tatsächlich um
tuzumab-behandelte Patienten erkrankten an einer idiopathi- eine höhere therapeutische Effektivität zulasten tatsächlich
schen thrombozytopenischen Purpura (ITP), von diesen ist schwerwiegender NW und Risiken geht (Abb. 3).
ein Patient infolge einer intrazerebralen Blutung verstorben.
Infektionen traten unter Alemtuzumab dosisabhängig häufi- Interessenkonflikt
ger gegenüber IFN-β-behandelten Patienten auf, erwähnens-
wert sind 2 Fälle von Listeriose. In den Alemtuzumab- TB hat in den vergangenen Jahren Honorare für Vortrags- und
Behandlungsgruppen wurden 3 Neoplasien detektiert (Bur- Beratungstätigkeiten sowie Reise- und Kongressunter-
kitt-Lymphom ohne EBV-Assoziation, Mammakarzinom, stützungen von Allergan, AOP Pharma, Astra, Bayer
Zervixkarzinom in situ). Schering, Baxter, Biogen Idec, Biotest, CSL Behring, Ebewe,
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (4) 47Nutzen-Risiko-Abwägung bei MS-Therapien
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6. Hartung HP, Gonsette R, König N, Kwie- 17. Clifford DB, De Luca A, Simpson DM,
KED Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Octapharma, cinski H, Guseo A, Morrissey SP, Krapf H, Arendt G, Giovannoni G, Nath A. Natalizumab-
associated progressive multifocal leukoence-
Sanofi Aventis und Teva erhalten. Seine Arbeitsgruppe wurde Zwingers T; Mitoxantrone in Multiple Sclero-
phalopathy in patients with multiple sclerosis:
sis Study Group (MIMS). Mitoxantrone in
von den meisten genannten Unternehmen in den vergangenen progressive multiple sclerosis: a placebo- lessons from 28 cases. Lancet Neurol 2010;
9: 438–46.
Jahren mit „unrestricted research grants“ unterstützt und hat controlled, double-blind, randomised, multi-
centre trial. Lancet 2002; 360: 2018–25. 18. Mullen JT, Vartanian TK, Atkins MB. Mela-
an klinischen Prüfungen von Bayer Schering, Biogen Idec, 7. Placebo-controlled multicentre randomised noma complicating treatment with natali-
Merck Serono, Novartis, Octapharma, Sanofi Aventis und trial of interferon beta-1b in treatment of zumab for multiple sclerosis. New Engl J
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352: 1491–7. Vermersch P, Chang P, Hamlett A, Musch B,
Relevanz für die Praxis 8. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel RP, Greenberg SJ; CLARITY Study Group. A pla-
Brownscheidle CM, Murray TJ, Simonian NA, cebo-controlled trial of oral cladribine for re-
– Innerhalb der vergangenen 15 Jahre wurden 5 immun- Slasor PJ, Sandrock AW. Intramuscular inter- lapsing multiple sclerosis. N Engl J Med
feron beta-1a therapy initiated during a first 2010; 362: 416–26.
modulierende und ein immunsuppressives Medikament demyelinating event in multiple sclerosis. 20. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman
zur Behandlung des klinisch isolierten Syndroms bzw. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000; C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoro-
343: 898–904. poulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin
der schubförmigen MS (Interferon-β [IFN-β-] 1a i.m. 9. Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, P; FREEDOMS Study Group. A placebo-con-
[Avonex®], IFN-β-1a s.c. [Rebif®], IFN-β-1b [Beta- Edan G, Fernández O, Hartung H, Seeldrayers trolled trial of oral fingolimod in relapsing
P, Sørensen PS, Rovaris M, Martinelli V, multiple sclerosis. New Engl J Med 2010;
feron®], Glatirameracetat [Copaxon®], Natalizumab Hommes OR; Early Treatment of Multiple 362: 387–401.
[Tysabri®]) und der sekundär chronisch progredienten/ Sclerosis Study Group. Effect of early inter-
21. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP,
feron treatment on conversion to definite
progredient schubförmigen MS (Betaferon®, Mi- multiple sclerosis: a randomised study.
Khatri BO, Montalban X, Pelletier J, Capra R,
Gallo P, Izquierdo G, Tiel-Wilck K, de Vera A,
toxantron [Novantron®]) zugelassen. Lancet 2001; 357: 1576–82.
Jin J, Stites T, Wu S, Aradhye S, Kappos L;
– Neue Medikamente sind gegenwärtig zur Zulassung bei 10. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, TRANSFORMS Study Group. Oral fingolimod
Edan G, Hartung HP, Miller DH, Montalbán X, or intramuscular interferon for relapsing mul-
MS eingereicht (Cladribin, Fingolimod) bzw. stehen Barkhof F, Radü EW, Bauer L, Dahms S, tiple sclerosis. New Engl J Med 2010; 362:
aufgrund ihrer (erwarteten) Phase-III-Studienergeb- Lanius V, Pohl C, Sandbrink R; BENEFIT Study 402–15.
Group. Effect of early versus delayed inter-
nisse als weitere MS-krankheitsmodifizierende Thera- feron beta-1b treatment on disability after a 22. O’Connor PW, Li D, Freedman MS, Bar-Or
first clinical event suggestive of multiple A, Rice GP, Confavreux C, Paty DW, Stewart
pien ante portas (Alemtuzumab, Daclizumab, Fumar- JA, Scheyer R; Teriflunomide Multiple Sclero-
sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the
säure, Laquinimod, Rituximab, Teriflunomid, etc.). BENEFIT study. Lancet 2007; 370: 389–97. sis Trial Group; University of British Columbia
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– Spezifische immunmodulierende bzw. -suppressive 11. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola
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L, Bajenaru O, Carra A, Elovaara I, Fazekas F,
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dern zunehmende Auseinandersetzungen mit deren the- Lubetzki C, Montalban X, Myhr KM, Ravnborg
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rapeutischen Effekten gegenüber deren spezifischen PreCISe study group. Effect of glatiramer ac- DG, Havrdova E, Limmroth V, Polman CH,
Nebenwirkungen und Risiken. etate on conversion to clinically definite mul- Schmierer K, Yousry TA, Yang M, Eraksoy M,
tiple sclerosis in patients with clinically iso- Meluzinova E, Rektor I, Dawson KT, Sandrock
– Bei sich erweiterndem Therapiespektrum werden Nut- lated syndrome (PreCISe study): a randomised, AW, O’Neill GN; BG-12 Phase IIb Study Inves-
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J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2010; 11 (4) 49Mitteilungen aus der Redaktion
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