Biosimilare Antikörper - " Biopharmazeutika: Der Unterschied liegt im Detail " Ludwigshafen, November 2012
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Biosimilare Antikörper
« Biopharmazeutika: Der Unterschied liegt im Detail »
Ludwigshafen, November 2012
Priv.-Doz. Dr. Ralf Ulrich Trappe
Deutschen PTLD Studiengruppe, Vorstandsvorsitzender
Kompetenznetz Maligne Lymphome, Mitglied des Vorstands
Stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik II für Hämatologie und Onkologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
DPTLDSG
Deutsche PTLD Studiengruppe e.V.
Warum ist es schwerer biosimilare Antikörper
herzustellen als Generika?
• Komplexere biochemische Struktur
– größer
– viele Aminosäuren
– strukturelle Komplexität auf mehreren Ebenen
• Komplexe Pharmokokinetik und
Pharmakodynamik
• Die antitumorale Wirksamkeit ist schwieriger
zu messen als andere biologische Aktivitäten
Biologische Produkte sind komplex: Größe
Biologische Produkte sind
100–1000 mal größer als
chemische Pharmazeutika
Aspirin Interferon-alpha Antibody (IgG) molecule
Molekulargewicht Molekulargewicht Molekulargewicht
= 180 Daltons = 19,625 Daltons = 150,000 Daltons
~165 Aminosäuren ~1,300 Aminosäuren
Adapted from: M. Clark.
Biologische Produkte sind komplex:
3-D Struktur
Biopharmazeutika
mehrere Ebenen
struktureller
Komplexität
Primärstruktur Sekundär- Tertiärstruktur Quatärstruktur
Aminosäresequenz Struktur Faltung Polypeptide arrangement
Alpha, beta
Chemische Pharmazeutika
einfache Struktur der Elemente Aspirin = C9H8O4
Adapted from: Four levels of protein structure. Available at:
http://bioinformatics.weizmann.ac.il/courses/BCG/lectures/07_model/Aintro/index.html
Die Struktur monoklonaler Antikörper ist sehr
komplex
pyro-E O O pyro-E • Pyro-Glu (2)
D D
D • Deamidation (3 x 2)
D
O O
• Methionine oxidation (2 x 2)
G G
• Glycation (2 x 2)
D D
• High mannose, G0, G1, G1, G2 (5)
• Sialylation (5)
G G
• C-term Lys (2)
• 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9600
K K
(9600)2 ≈ 108
potentielle Varianten
Adapted from: Steven Kozlowski; FDA
Komplexität biologischer Produkte
Inhärente Komplexität Zusätzliche Komplexität
• Größe
• Struktur • Herstellungsprozess
• Physiochemie • Formulierung
• Heterogenität • Applikationsroute
Eine exakte Kopie ist unmöglich herzustellen
Monoklonale Antikörper sind
multifunktionale Moleküle
CDRs
• Ausgewählt für optimale
Zielstruktur-vermittelte Effekte
(variable Bindungsregion der
Leicht-und Schwerketten )
Fc Region
• verschiedene Isotypen mit
unterschiedlichen
Effektorfunktionen
• Enthält 2 Glycosylierungsstellen
(eine in jeder der zwei Ketten)
Alle Anteile tragen kooperativ zur Effektivität und Sicherheit bei!
Der Wirkmechanismus von Rituximab:
drei Hauptwege
Cartron G, Trappe R, et al. Clin Cancer Res. 2011 Jan 1;17(1):19-30
Was bedeutet Biosimilarität?
Die Definition der Zulassungsbehörden
• Hohe Ähnlichkeit zum Referenzprodukts mit allenfalls kleinen
Unterschieden in klinisch inaktiven Komponenten
• Keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Sicherheit,
Reinheit und Wirksamkeit
Variabilität kommerzieller Chargen
Manufacturing change
M McCamish et al. mAbs 2011;3:209Eine kleine Änderung kann einen goßen
Unterschied verursachen
Beispiel: Immuneffektor-Funktion eines Antikörper-Moleküls
• Die Bindung von IgG1-Antikörpern an Monozyten/Makrophagen/NK-Zellen
erfolgt über den auf diesen Zellen vorhandenen FCRIII
• Dieser Rezeptor weist genetische Variabilität auf, die die Stärke der Bindung
von IgG1-Antikörpern beeinflusst
• Die Antikörper-Zuckerseitenketten beeinflussen ebenfalls diese Bindung
Cartron G, et al. Blood 2002; 99:794–758
Ferrara C, et al. J Biol Chem. 2006;281:5032-5036Eine kleine Änderung kann einen goßen
Unterschied verursachen
Beispiel: Immuneffektor-Funktion eines Antikörper-Moleküls
2 1 Glc 4 1 3,6 2
Man Gal Neu
1 NAc Ac/Gc
6
Asn 1 Glc 4 1 Glc 4 1
Man
(297) NAc NAc 3
1
2 1 Glc 4 1 3,6 2
Fuc Man Gal Neu
NAc Ac/Gc
% lysierte B-Zellen
100 nur 26% fucosyliert
80 Genetische Modifikation
60 der den Antikörper
40 produzierenden Zelllinie
20 100% fucosyliert
0
10 20 30 40 50
Antikörperkonzentration (ng/ml) Adapted from: M. Clark.Eine kleine Änderung kann einen goßen
Unterschied verursachen
Beispiel: Immuneffektor-Funktion eines Antikörper-Moleküls
Die An- oder Abwesenheit
eines einzelnen Zuckerrests
(Fucose) kann die
biologische Aktivität
beeinflussen.
Die resultierende
Änderungen in der
Immuneffektor-Funktion
kann die Stärke, aber auch
die Sicherheit eines
Arzneimittels beeinflussen.
Adapted from: M. Clark.Zuckerveränderte CD20-Antikörper sind neue
Substanzen und erfordern Zulassungsstudien
Afucosylated glycoforms
Name Compagny ADCC CDC Apoptose
AME-133 Lilly +++ ++ +
PRO131921 Genentech +++ +/- +
GA101 Roche +++ 0 +++
EMAB-6 LFB +++ ++ CDC +
KM3065 Kyowa +++ ++ +Die generellen Prinzipien der klinischen Testung
biosimilarer monoklonaler Antikörper
• Die klinische Testung biosimilarer monoklonaler Antikörper
baut auf den Prinzipien zur Prüfung einfacherer Moleküle auf:
– Identische Aminosäuresequenz und hohe Ähnlichkeit
bezüglich chemischer physiklischer und biologischer
Charakteristika sollten zunächst in Labor- bzw. nicht-
klinischen Test gezeigt werden
– Klinische Ähnlichkeit könnte dann im direkten Vergleich
getestet werden
– Extrapolation über Endpunkte, Populationen oder
Erkrankungen sollten wissenschaftlich begründet sein
EMEA Workshop on Monoclonal Antibodies, July 2009Rituximab-Biosimilare auf ClinicalTrials.gov
Testung der klinischen Ähnlichkeit
1. Demonstrate the Equivalence of CT-P10 to MabThera With
Respect to the Pharmacokinetic Profile in Patients With
Rheumatoid Arthritis (Celltrion)
– Randomisierte Phase I
2. Provide Initial Evidence of Safety, Pharmacokinetics,
Pharmacodynamics, and Efficacy to Support the Pivotal CT-P10
Therapeutic Equivalence Trial (Celltrion)
– DLBCL, Phase I with DHAP
3. GP2013 in the Treatment of Patients With Previously Untreated,
Advanced Stage Follicular Lymphoma (Sandoz)
– Phase III, Endpunkt: Ansprechrate
http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=rituximab+biosimilarExtrapolation über Indikationen • Extrapolation über Indikationen bedeutet, dass, wenn eine ausreichende klinische Effektivität in einer Indikation gezeigt werden konnte, ein Biosimilar damit auch eine Zulassung für die meisten oder sogar alle anderen Indikationen für die das Referenzmedikament zugelassen ist, bekommen kann.
Extrapolation der Effektivität über
Indikationen: Limitationen
• Dosierung und Schema von Rituximab variiert
• Der Hauptwirkmechanismus ist partiell anders
(CDC - ADCC - Apoptoseinduktion)
• CLL: Klare Rituximab Dosis-Wirkungsbeziehung1
• NHL: Keine Dosis-Wirkungsbeziehung2
• RA: Schwache Dosis-Wirkungsbeziehung mit
Sättigungseffekt3
1. O’Brien S, et al. J Clin Oncol. 2001;15:2165-2170.
2. Coiffier B, et al. Blood. 1998;92:1927-1932.
3. Edwards JC, et al. Rheumatology. 2001;40:205-211.Extrapolation über Endpunkte • Wenn eine Studie mit einem Biosimilar in einer sensitiven Populatione keine signifikanten Unterschiede zu dem Referenzmedikament in der kompletten Remissionsrate (CR) zeigt, erscheint es unwahrscheinlich, dass eine Differenz bei den anderen klinischen Endpunkten wie z.B. PFS, TTF or OS auftritt. • Was ist eine sensitive Polupation/ein sensitives Modell in der Onkologie? • Es gibt Beispiele gleicher CR und unterschiedlicher Verläufe!
Extrapolation über Endpunkte:
Endpunkt Effektivität
• Bei Erytropoetin oder G-CSF sind die Endpunkte
einfach zu bestimmen
– Anstieg des Hb
– Anstieg der Leukozyten
• Bei monoklonalen Antikörpern in der Onkologie ist
der Endpunkt Effektivität
– Ansprechrate
– Zeit bis zum Rezidiv
– GesamtüberlebenExtrapolation über Endpunkte:
Endpunkt Effektivität
ORR for R-ACVBP ORR for R-CHOP
92% 88%
100
90 p-value: 0.5727
84 80
80 R-ACVBP
%of responding patients
70
R-CHOP
60
50
40
30
20
8 8 9
10 2 1 4
0
CR/CRu PR SD PD
C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858Extrapolation über Endpunkte:
Endpunkt Effektivität
EFS PFS
DFS OS
C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858Nebenwirkungen: Induktion einer
Immunreaktion durch das Fremdeiweiß
• Immunogenität kann auf zwei Wegen
auftreten:
– Immunogenität auf neo-Antigene
• Protektive Immunreaktion gegen das fremde Antigen
– Immunogenität auf Selbst-Antigene
• Unerwünschte Immunreaktionen gegen eigene
Proteine und verabreichte humane HomologaPro und Contra
für biosimilare monoklonale Antikörper
Pro Contra
• Strukturelle Charakterisierung & • Jeder mAk ist einzigartig & kleine
Herstellung sind gut etabliert strukturelle Änderungen können
signifikante Konsequenzen haben
• Aktivitätsassays verfügbar • Assays können möglicherweise
Unterschiede nicht nachweisen
• Wirkungen sind Spezies-spezifisch
• Funktion gut etabliert
was präklinische Studien
erschwert
• Sicherheitsprofil gut bekannt • Sicherheitsprofil kann mit
Verunreinigungsgrad differieren
• Effektivitätsprofil gut etabliert • Effektivität ist möglicherweise
nicht übertragbar
Schneider CK, et al. Nature Biotechnology. 2008;26:985-990Schlussfolgerungen • Rituximab Biosimilare existieren • Präklinische Aktivität scheint identisch • Pharmakokinetische Daten scheinen identisch • Keine Daten zur klinischen Effektivität bisher verfügbar • nur Überlebensdaten können sicher die Gleichwertigkeit beweisen • Die Extrapolation über Indikationen ist limitiert
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Priv.-Doz. Dr. Ralf Ulrich Trappe Leiter der Deutschen PTLD Studiengruppe Kompetenznetz Maligne Lymphome Stellvertretender Direktor der Medizinischen Klinik II für Hämatologie und Onkologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel DPTLDSG Deutsche PTLD Studiengruppe e.V.
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