Paraneoplastische neurologische Syndrome - Klinik und Labordiagnostik

 
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Paraneoplastische neurologische Syndrome - Klinik und Labordiagnostik
Immunologie

                                      Paraneoplastische
       Klaus-Peter Wandinger
                           Lübeck

                                      neurologische Syndrome
                                      Klinik und Labordiagnostik
            In den vergangenen Jahren wurden bei neurologischen                          Im Zuge der Entartung (maligne              Man vermutet, dass in einem
Krankheitsbildern zahlreiche neue Autoantikörper identifiziert, von                   Transformation) werden diese Pro-            Individuum im Laufe seines Lebens
  denen ein Großteil Eingang in die Diagnostik gefunden hat. Eine                    teine nun auch von Tumorzellen ge-           viele Zellen zu Tumorzellen entarten.
herausragende klinische Bedeutung besitzen dabei Autoantikörper                      bildet. Maligne Zellen unterscheiden         Es ist unbekannt, wie häufig malig-
    bei paraneoplastischen neurologischen Syndrome (PNS), da sie                     sich durch eine Vielzahl veränderter         ne Zellen durch eine effiziente Im-
 die frühzeitige Diagnose eines bislang unbekannten Tumorleidens                     morphologischer,        biochemischer        munantwort tatsächlich erfolgreich
                                             ermöglichen können.                     und physiologischer Eigenschaften            aus dem Körper entfernt werden. In
                                                                                     von normalen Körperzellen. Auf-              der medizinischen Literatur werden
                                                                                     grund dieser Unterschiede, die in Art        aber zahlreiche Einzelfälle beschrie-
                                      Als paraneoplastische neurologische            und Ausmaß sehr stark variieren,             ben, in denen sich ein Tumor von
                                      Syndrome (PNS) werden Erkran-                  können sie vom Immunsystem als               selbst zurückbildete (so genannte
                                      kungen des zentralen und peri-                 „fremd“ erkannt und angegriffen              Spontanheilungen). Wo ein Tumor
                                      pheren Nervensystems bezeichnet,               werden. Bei Patienten mit PNS wer-           jedoch heranwächst und metasta-
                                      die in unmittelbarem Zusammen-                 den im Rahmen dieser antitumo-               siert, ist das Immunsystem offen-
                                      hang mit einem Tumorleiden auftre-             ralen Immunantwort auch Antikör-             sichtlich nicht in der Lage, eine aus-
                                      ten, jedoch nicht durch den Tumor              per gegen die neuronalen Proteine            reichende Abwehr gegen die Tumor-
                                      bzw. seine Metastasen direkt verur-            gebildet, die außerhalb des Nerven-          zellen zu bilden.
                                      sacht werden oder als Nebenwir-                systems als unphysiologische, d. h.             Paraneoplastische Syndrome wer-
                                      kung auf eine Therapie mit Zytostati-          fremde Strukturen wahrgenommen               den bei weniger als 1 % aller Tumor-
                                      ka oder durch Bestrahlung zurück-              werden.                                      erkrankungen beobachtet. Von be-
                                      zuführen sind [1]. Vielmehr ist eine               Bei der Nomenklatur dieser onko-         sonderer klinischer Bedeutung ist
                                      immunvermittelte Pathogenese der               neuralen Antikörper folgt man zwei           die Tatsache, dass die neurolo-
                                      neurologischen Störungen nahelie-              unterschiedlichen Prinzipien. Zum            gischen Symptome der Entdeckung
                                      gend, da sich bei vielen Patienten             einen orientiert man sich am Namen           des auslösenden Tumors in der Re-
                                      mit PNS spezifische Autoantikörper             des Patienten, bei dem der Antikör-          gel Monate bis Jahre vorausgehen.
                                      im Serum nachweisen lassen. Diese              per erstmals nachgewiesen wurde              Der Primärtumor ist dann meistens
                                      Autoantikörper richten sich gegen              (z. B. Hu für Hull, Ri für Richards, Yo      noch sehr klein (z. B. Mikrokarzinom
                                      Antigene, die normalerweise aus-               für Young, Ma für Margret), wäh-             der Mamma) und, im Idealfall, einer
                                      schließlich auf der Oberfläche                 rend zum anderen das immunhisto-             kurativen Therapie noch zugänglich.
                                      (Membranproteine) oder im Inneren              chemische Färbemuster beschrieben            Bei Nachweis der Reaktivitäten Anti-
                                      (Zytoplasma oder Nukleus) von Ner-             wird (PCA für Purkinje Cell Anti-            Hu, Anti-Yo, Anti-Ri, Anti-Amphiphy-
                                      venzellen vorkommen.                           body).                                       sin, Anti-CV2 oder Anti-Ma2 ist die
                                                                                                                                  Wahrscheinlichkeit, dass zum Zeit-
                                                                                                                                  punkt der Befunderhebung oder in-
      Abb: 1: Kernspintomographischer Befund einer Patientin mit „Anti-Ma assoziierter paraneoplastischer Enze-
      phalitis“. Die Pfeile markieren beidseitige, hyperintense Läsionen, die den Entzündungsprozess im Bereich des Hirnstammes   nerhalb der kommenden 5 Jahre ein
      widerspiegeln (modifiziert nach Prüss et al. 2008).                                                                         Tumor nachgewiesen werden kann,
                                                                                                                                  größer als 95 %. Diese Antikörper
                                                                                                                                  sind deshalb besonders wichtig und
                                                                                                                                  werden auch als „PNS-definierende
                                                                                                                                  Antikörper“ bezeichnet [2]. In unge-
                                                                                                                                  fähr zwei Drittel der Fälle ist den Pa-
                                                                                                                                  tienten zum Zeitpunkt des Auftre-
                                                                                                                                  tens der neurologischen Symptome
                                                                                                                                  ein Tumor noch nicht bekannt. Die
                                                                                                                                  immunologische Diagnostik vermag
                                                                                                                                  hier einen entscheidenden Beitrag
                                                                                                                                  zur Früherkennung von Krebserkran-
                                                                                                                                  kungen zu leisten. Denn werden im
                                                                                                                                  Rahmen der Zuordnung des neuro-
                                                                                                                                  logischen Krankheitsbildes im Labor
                                                                                                                                  onkoneurale Antikörper nachge-
                                                                                                                                  wiesen, so muss eine rasche und
                                                                                                                                  gründliche Tumorsuche mittels
                                                                                                                                  Ganzkörper-CT, Gastroskopie und
                                                                                                                                  Koloskopie, ggf. Positronen-Emissi-

266     Fachbeiträge                  MTA Dialog 4 (2008) Jahrgang 9
ons-Tomographie (PET)/CT-Untersu-         Tab. 1: Klinisch relevante paraneoplastische Autoantikörper.
chung bis hin zu einer Biopsie und         Antikörper       Antigen                   Fluoreszenz-Muster            Paraneoplastisches              Häufigste
operativen Verfahren geführt wer-          (Synonym)        (Molekulargewicht)                                      Syndrom                         Tumore
den. Lässt sich zum Zeitpunkt der          Anti-Hu          Hu-Proteine          Zellkerne zentraler und            Enzephalomyelitis               SCLC,
Erstvorstellung kein Tumor nachwei-        (ANNA-1)*        (38 kDa)             peripherer Neurone                 sensible Neuropathie            Neuroblastom
sen, so sollten in regelmäßigen Ab-        Anti-Yo          cdr2, cdr62          Zytoplasma der                     Kleinhirndegeneration           Ovar, Mamma,
ständen Nachuntersuchungen erfol-          (PCA-1)*         (34 kDa und 62 kDa)  Purkinjezellen                                                     Uterus
gen mit dem Ziel, den zugrundelie-         Anti-Ri          NOVA                 Zellkerne zentraler Neurone Opsoklonus-Myoklonus-                  Mamma, SCLC
genden Tumor im Frühstadium zu             (ANNA-2)*        (55 kDa und 80 kDa)                              Syndrom
diagnostizieren und zu therapieren.        Anti-PNMA1       Ma-Proteine          Nervenzellnucleoli          Rhombenzephalitis                      Mamma,
                                           (Ma1)*           (37 kDa und 40 kDa)                              (Hirnstamm)                            verschiedene
                                                                                                             limbische Enzephalitis
Symptome und Verlauf                       Anti-PNMA2     Ma-Proteine            Nervenzellnucleoli          Rhombencephalitis                      Hoden
                                           (Ma2, Ta)*     (41,5 kDa)                                         (Hirnstamm)
Paraneoplastische     neurologische                                                                          limbische Enzephalitis
Syndrome können alle Ebenen des            Anti-Amphi-    Amphiphysin            Präsynaptische Nerven-      Stiff-Person-Syndrom                   Mamma, SCLC
Nervensystems betreffen und sind           physin*        (128 kDa)              enden des Kleinhirns
daher bei den meisten Differenzial-        Anti-CV2       CRMP5                  Zytoplasma der Oligo-       Enzephalitis                           SCLC, Thymom
diagnosen der Neurologie in Erwä-          (Anti-CRMP5)* (66 kDa)                dendrozyten
gung zu ziehen (Tab. 1). Zu den häu-       PCA2           Purkinje-Zellprotein   Zytoplasma und Dendriten Enzephalitis                              SCLC
fig betroffenen Strukturen zählt das                      (280 kDa)              der Purkinjezellen          Neuropathie
Großhirn (Enzephalon) und Rücken-          Anti-Tr        unbekannt              Zytoplasma der Purkinje-    Kleinhirndegeneration                  M. Hodgkin
mark (Myelon), das Kleinhirn (Zere-        (PCA-Tr)                              zellen, punktartige Färbung
bellum), der Hirnstamm (vor allem                                                der Molekularschicht
Rhombenzephalon) und das lim-              Anti-mGluR1    metabotroper Glutamat- Zytoplasma der              Kleinhirndegeneration                  M. Hodgkin
bische System (Abb. 1). Gleicherma-                       rezeptor (ca. 140 kDa) Purkinjezellen
ßen können sich PNS auch im Be-            Anti-Recoverin Recoverin              Photorezeptoren der Retina Retinopathie                            SCLC
reich des peripheren Nervensystems                        (23 kDa und 65 kDa)
(Neuropathie), der neuromuskulären         Anti-Titin     Titin                  quergestreifte Muskulatur   Myasthenia gravis                      Thymom
Synapse (Myasthenia gravis und             GAD            Glutamatdecarboxylase Körnerschicht des Kleinhirns Stiff-Person-Syndrom                   Mamma, SCLC,
                                                          (65 kDa und 67 kDa)    und Inselzellen (Pankreas)                                         Kolon
Lambert-Eaton-Syndrom), des quer-
gestreiften Muskels (nekrotisierende      * PNS-definierende Antikörper. Der Nachweis dieser Antikörper im Serum von Patienten mit entsprechenden neurologischen
Myositis) sowie der Haut (Dermato-        Symptomen spricht für das Vorliegen eines PNS, selbst dann, wenn zum Zeitpunkt der Diagnose kein Tumor nachweisbar ist.
myositis) abspielen.                      SCLC: kleinzelliges Bronchialkarzinom (small-cell lung carcinoma); CDR: cerebellar degeneration-related antigen; NOVA: neuro-
                                          nal onconeural ventral nervous system antigen.
   In der Regel sind paraneoplasti-
sche Syndrome des Zentralnerven-
systems mit Antikörpern gegen zyto-       hauptsächlich gegen zelluläre                  kanäle, VGKC) gerichtet ist. Neben
plasmatische (z. B. CV2, Yo) und          Membranproteine (z. B. Lambert-Ea-             rein neurologischen Ausfällen kön-
nukleäre (Hu, Ri, Ma) Proteine ver-       ton-Syndrom: spannungsabhängige                nen auch psychiatrische und unspe-
gesellschaftet, während bei peri-         Kalziumkanäle, VGCC; Neuromyo-                 zifische Symptome auftreten. Auf-
pheren PNS die Autoimmunantwort           tonie: spannungsabhängige Kalium-              grund ihrer Seltenheit werden PNS

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                                                                                                    MTA Dialog 4 (2008) Jahrgang 9          Fachbeiträge                  267
Immunologie

                                                                                                         sible Ausfälle (Taub-      Eine spontane Besserung der neuro-
                                                                                                         heitsgefühl, Störung       logischen Symptome und sogar eine
                                                                                                         des Lagesinns) ohne        spontane Tumorregression wurden
                                                                                                         Lähmungen im Be-           beschrieben [3, 4].
                                                                                                         reich der Extremitäten         Oberstes Ziel in der Behandlung
                                                                                                         (subakute       sensible   von Patienten mit PNS ist die rasche
                                                                                                         Neuropathie). Bei der      Identifizierung und Entfernung des
                                                     a                                                b
                                                                                                         limbischen Enzepha-        zugrundeliegenden Primärtumors.
                                                                                                         litis stehen Gedächt-      Wahrscheinlich aufgrund der oft-
                                                                                                         nisstörungen,       psy-   mals biologisch wirksamen, natür-
                                                                                                         chische Auffälligkeiten    lichen Immunantwort können die
                                                                                                         und epileptische An-       Tumore allerdings, wie eingangs be-
                                                                                                         fälle im Vordergrund.      schrieben, für lange Zeit klein und
                                                                                                             Ein klinisch ein-      ohne klinische Symptome bleiben.
                                                                                                         drucksvolles Krank-        Zur Milderung der neurologischen
                                                                                                         heitsbild ist das Stiff-   Beschwerden wird in der Regel eine
                                                     c                                                d Person-Syndrom, das         symptomatische, immunmodulato-
                                                                                                         durch eine schmerz-        rische oder immunsuppressive The-
                                                                                                         hafte Steifigkeit der      rapie eingeleitet (z. B. Kortikosteroi-
                                                                                                         rumpfnahen Muskula-        de, intravenöse Immunglobuline,
                                                                                                         tur mit zusätzlich ein-    Plasmapherese), die bezüglich ihrer
                                                                                                         schießenden Spasmen        Wirksamkeit allerdings große Unter-
                                                                                                         bei Schreckreizen ge-      schiede zwischen einzelnen Pati-
                                                                                                         kennzeichnet ist.          enten aufweist. Im klinischen Alltag
                                                                                                             Wichtige Differen-     hat sich gezeigt, dass immunthera-
                                                     e                                                f tialdiagnosen stellen       peutische Maßnahmen umso mehr
                                                                                                         Autoimmunerkrankun-        Aussicht auf Erfolg haben, je früher
                                                                                                         gen wie die Multiple       sie begonnen werden. Hervorzuhe-
                                                                                                         Sklerose sowie para-       ben ist, dass eine Immuntherapie bei
                                                                                                         infektiöse       Erkran-   der Mehrzahl der Patienten nicht mit
                                                                                                         kungen dar, bei denen      einem beschleunigten Wachstum
                                                                                                         die Symptome im Rah-       des Tumors einhergeht.
                                                                                                         men der Immunant-
                                                                                                         wort gegen verschie-       Labordiagnostik
                                                     g                                                h dene       virale oder
                                                                                                         bakterielle      Erreger   Aufgrund der herausragenden kli-
                                                                                                         entstehen (z. B trans-     nischen Bedeutung besteht die Auf-
                                                                                                         verse Myelitis). Die       gabe der Labordiagnostik darin,
                                                                                                         autoimmunvermittel-        onkoneurale Antikörper im Patien-
                                                                                                         te limbische Enzepha-      tenserum zuverlässig und eindeutig
                                                                                                         litis muss stets von ei-   zu erfassen. Um eine größtmögliche
                                                                                                         ner Herpes-Enzephali-      Spezifität und Sensitivität der Unter-
                                                                                                         tis abgegrenzt werden.     suchung zu gewährleisten wird der
                                                      i                                                j Bei letzterer werden       Antikörpernachweis daher immer
      Abb. 2: Nachweis onkoneuraler Autoantikörper mit dem indirekten Immunfluoreszenz- die Nervenzellen des                        mit zwei unterschiedlichen Testme-
      test. (a) Anti-Hu-Antikörper (Synonym ANNA-1: Anti-Neuronale Nukleäre Antikörper): Granuläre Temporalhirns durch              thoden geführt [2]. Zum einen wird
      Fluoreszenz nahezu aller Neuronenkerne des Kleinhirns, (b) Anti-Hu-Antikörper färben den Plexus direkten Virusbefall          mit Hilfe der fluoreszenzmikro-
      myentericus des Darmes an. (c) Anti-Ri Antikörper weisen ebenfalls eine Färbung der Neuronen-
      kerne des Kleinhirns auf, jedoch findet hier niemals eine Reaktion mit peripheren Neuronen (Plexus
                                                                                                          geschädigt und eine       skopischen (indirekte Immunfluores-
      myentericus negativ) statt (d). (e) Fluoreszenz bei Antikörpern gegen CV2 (Oligodendrozyten), (f) unmittelbare medika-        zenz; IFT) oder lichtmikroskopischen
      Anfärbung der Purkinje-Zellen bei Anti-Yo-Antikörpern (PCA-1: Purkinje-Zellen-Autoantikörper). mentöse Therapie ist           Immunhistochemie untersucht, ob
      PCA-2-Antikörper zeigen eine Färbung des Zytoplasmas und der Dendriten der Purkinjezellen (g), dringend erforderlich.         das Patientenserum eine spezifische
      bei Vorliegen von Antikörpern gegen Tr zeigt sich zusätzlich eine fleckige Fluoreszenz in der Mo-
      lekularzellschicht (h). Autoantikörper gegen das Enzym Glutamatdecarboxylase (GAD) rufen eine
                                                                                                              Myasthenie und        Reaktivität mit Gewebe neuronalen
      Fluoreszenz der Körnerschicht des Kleinhirns (i) sowie der Pankreasinseln (j) hervor.               Stiff-Person-Syndrom      Ursprungs aufweist. Als Zielstruktur
                                                                                                          können auch als           dienen hier die im Zellverbund (in
                                                                                                          eigenständige, nicht      situ) in nativer Form exprimierten
                                          im klinischen Alltag leicht überse- paraneoplastische Autoimmuner-                        Moleküle. Anhand des Bindungs-
                                          hen. Zu den Beschwerden, bei de- krankungen auftreten. Der zusätz-                        musters der Autoantikörper auf ver-
                                          nen immer eine paraneoplastische liche Nachweis von Antikörpern ge-                       schiedenen Geweben lassen sich
                                          Ursache in Betracht gezogen wer- gen Titin und gegen Amphiphysin                          Rückschlüsse auf das zugrundelie-
                                          den muss, gehören eine langsam deutet bei diesen Krankheitsbildern                        gende Zielantigen ziehen (Abb. 2).
                                          fortschreitende Stand- und Gang- jedoch immer auf einen zugrunde-                         Zur Darstellung des größtmöglichen
                                          unsicherheit mit Sprechstörung und liegenden Tumor hin (Tab. 1). Der                      Antigenspektrums wird parallel eine
                                          ggf. Doppelbildern (subakute Klein- natürliche Verlauf paraneoplasti-                     Kombination aus verschiedenen Ge-
                                          hirndegeneration) sowie rein sen- scher Syndrome kann variieren.                          webesubstraten, z. B. Primatenklein-

268     Fachbeiträge                   MTA Dialog 4 (2008) Jahrgang 9
hirn (zentrale Neurone: Purkinje-
                                             a                             b                                                 c
zellen, graue und weiße Substanz in
übersichtlicher histologischer Anord-
nung), Primatendarm (marklose Ner-                                                                                                             ➤
ven, autonomes Nervensystem) und
peripherer, markhaltiger Primaten-                                                                                                                       ➤
nerv, eingesetzt. Antikörper gegen                                                                                                    ➤        ➤
das Enzym Glutamatdecarboxylase                                                                                                                                 ➤
(GAD), die neben dem Diabetes mel-                                                                                           ➤
litus auch bei Stiff-Person-Syndrom
auftreten, werden zusätzlich auf                                                                                                                                ➤
dem Substrat Primatenpankreas
nachgewiesen. Mit Hilfe humaner
Epithelzellen (HEp-2) wird unter-
sucht, ob im Patientenserum anti-
nukleäre Antikörper (ANA) vorlie-
gen, die natürlich bei der Interpreta-
tion der IFT-Ergebnisse berücksichtigt
werden müssten. Zum anderen wer-
den die Patientenproben gleichzeitig
mit Membran-basierten Testsyste-
men (Immunblots) analysiert, bei
denen die spezifischen Zielantigene,      Abb. 3: Membran-basierte Testsysteme zum Nachweis onkoneuraler Autoantikörper.
in nativer oder rekombinanter Form,       (a) Westernblot mit Banden an spezifischer Stelle im aufgetrennten Kleinhirnextrakt, die eine Reaktion mit den nativen An-
auf Membranstreifen aufgebracht           tigenen Hu, Yo und Ri anzeigen. Im vorliegenden Testsystem werden die Antikörper gleichzeitig mit zusätzlich aufgetragenen
wurden (Abb. 3). Im „Westernblot“         rekombinanten Antigenen erfasst (Kombination Westernblot und Linienblot). (b) Beispiele inkubierter Patientenseren auf einem
                                          Linienblot. Die PNS-definierenden Antigene sind in aufgereinigter oder rekombinanter Form einzeln auf der Membran angeord-
wird ein Antigenvollextrakt aus Pri-      net. (c) Antikörper gegen neuronale Antigene unbekannter Spezifität zeigen auf dem Westernblot Reaktionen mit dem Klein-
matenkleinhirn verwendet, das elek-       hirnextrakt, die keiner definierten Bande zugeordnet werden können (Pfeilspitzen). In der indirekten Immunfluoreszenz können
trophoretisch aufgetrennt und auf         derartige Antikörper anhand ihres atypischen Färbemusters erkannt werden.

                                                                                                                                             Ja, ich bin an weiteren

                                                                                                                                             Informationen über
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Immunologie

                                                                                    kannter Spezifität. Diese treten nach    weitergeleitet werden. Zu den un-
                                                                                    Reaktion mit den jeweiligen Zielan-      längst neu bei PNS-Patienten be-
                                                                                    tigenen als Banden an atypischer         schriebenen Reaktivitäten zählen
                                                                                    Stelle auf dem Membranstreifen zu-       Autoantikörper gegen den Transk-
                                                                                    tage (Abb. 3c). Im klinischen Alltag     riptionsfaktor Sox1 (Lambert-Eaton-
                                                                                    hat sich aufgrund der einfacheren        Syndrom) und das Zinkfingerprotein
                                                                                    Auswertbarkeit der Einsatz von Lini-     Zic4 (Kleinhirndegeneration), die
                                                                                    enblots bewährt. Ein Screening mit-      beide bei kleinzelligem Bronchial-
                                                                                    tels indirekter Immunfluoreszenz         karzinom beobachtet wurden, sowie
                                                                                    oder Immunblots alleine kann nicht       gegen den Glutamatrezeptor Gria1
                                                                                    empfohlen werden. In der IFT kön-        (Kleinhirndegeneration bei M. Hodg-
                                                                                    nen z. B. Reaktivitäten gegen            kin). Eine Übersicht über den aktu-
                                                                                    Antigene der Ma-Familie (Ma1 und         ellen Stand der Forschung auf die-
      Abb. 4: Zellbefund im Liquor bei paraneoplastischen neurologischen
                                                                                    Ma2/Ta) aufgrund des besonders           sem Gebiet ist auf der Homepage
      Syndromen. In etwa der Hälfte der Fälle zeigt sich eine geringgradige, lym-   schwachen Färbeverhaltens leicht         der europäischen Expertengruppe
      pho-monozytäre Pleozytose (30–40 Zellen/µl). Ein unauffälliger Liquorbefund   übersehen werden, die dann aber          für paraneoplastische neurologische
      schließt ein PNS jedoch nicht aus.                                            anhand des positiven Signals im          Syndrome unter der Internetadresse
                                                                                    Immunblot erkannt werden. Umge-          www.pnseuronet.org zu finden. ■
                                      eine Nitrozellulose-Membran aufge-            kehrt zeigen Anti-Tr Antikörper keine
                                      tragen wurde. Die Position der Pro-           Banden im Westernblot und werden         Literatur
                                      teine auf dem Blotstreifen ist dabei          nur mit der IFT erfasst.
                                      von deren Molekulargewicht abhän-                Die Bestimmung onkoneuraler           1. Blaes F, Rauer S, Voltz R, Weller M.
                                      gig. Im Serum vorhandene Autoanti-            Antikörper erfolgt in erster Linie aus      Paraneoplastische Syndrome. In: Diener
                                                                                                                                HC (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik
                                      körper reagieren mit ihrem jewei-             dem Serum. Der zusätzliche Nach-            und Therapie in der Neurologie, 2. Aufl.
                                      ligen Antigen und werden nach Mar-            weis der Autoantikörper im Liquor           Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2003, S.
                                      kierung durch einen sekundären                mit Berechnung des spezifischen In-         455–460
                                      Anti-Human-Antikörper an entspre-             dex kann in Einzelfällen hilfreich       2. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau
                                      chender Stelle des Streifens als spe-         sein, da fast alle Antikörper-posi-         J, Giometto B, Grisold W, Honorrat J,
                                                                                                                                Smitt PS, Vedeler CH, Verschuuren JJ,
                                      zifische Bande nachgewiesen. Alter-           tiven paraneoplastischen Patienten
                                                                                                                                Vincent A, Voltz R. Recommended dia-
                                      nativ kann auch ein „Linienblot“              mit zentraler Symptomatik auch eine         gnostic criteria for paraneoplastic neu-
                                      eingesetzt werden, bei dem die Anti-          intrathekale Synthese aufweisen. In         rological syndromes. J Neurol Neurosurg
                                      gene einzeln, in aufgereinigter oder          ca. 50 % der Fälle findet sich bei          Psychiatry 2004; 75:1135-1140
                                      rekombinanter Form an klar defi-              Patienten mit PNS ein entzündlich        3. Prüss H, Voltz R, Gelderblom H, Bohner
                                      nierter Stelle auf den Membranstrei-          veränderter Liquor mit geringer lym-        G, Munz DL, Zschenderlein R, Wandinger
                                                                                                                                KP. Spontaneous remission of anti-Ma
                                      fen aufgetragen sind (Abb. 3b). Wes-          phomonozytärer Pleozytose, leichter         associated paraneoplastic mesodien-
                                      ternblots enthalten das komplette in          Erhöhung des Gesamtproteins und             cephalic and brainstem encephalitis. J
                                      Primatenkleinhirn vorliegende Anti-           einer quantitativ oder qualitativ           Neurol; Epub 2008 Jan 23
                                      genspektrum und erlauben neben                (oligoklonale Banden) nachweis-          4. Darnell RB, DeAngelis LM. Regression
                                      dem Nachweis bekannter Reaktivi-              baren intrathekalen IgG-Produktion          of small-cell lung carcinoma in patients
                                                                                                                                with paraneoplastic neuronal antibodies.
                                      täten auch die Identifizierung anti-          (Abb. 4). Ein normaler Befund ist je-
                                                                                                                                Lancet 1993; 341:21-22
                                      neuronaler Antikörper bislang unbe-           doch ebenfalls mit einem PNS ver-
                                                                                    einbar. Maligne Zellen sind bei PNS
                                                                                                                             Der Autor:
                                                                                    definitionsgemäß nicht im Liquor
        Kurz und bündig                                                                                                      Priv.-Doz. Dr. med. Klaus-Peter
                                                                                    nachweisbar. Abschließend bleibt zu
                                                                                                                             Wandinger
                                                                                    erwähnen, dass sich onkoneurale
        ■   PNS werden durch Autoimmunreaktionen gegen                                                                       EUROIMMUN Labordiagnostika AG
                                                                                    Antikörper nur bei etwa 50 % der
            Proteine verursacht, die normalerweise ausschließlich                                                            Seekamp 31
                                                                                    Patienten mit PNS nachweisen las-
            im Nervensystem vorkommen, im Zuge der Entartung                                                                 23560 Lübeck
                                                                                    sen, so dass ein negatives serolo-
            jedoch auch von Tumorzellen gebildet werden.                                                                     Mail: kp.wandinger@euroimmun.de
                                                                                    gisches Ergebnis ein PNS keinesfalls
        ■   Paraneoplastische Antikörper können dem Tumor-                          ausschließt.
            nachweis bis zu 5 Jahren vorausgehen.
        ■   Der Nachweis onkoneuraler Antikörper wird stets                         Ausblick
            parallel mit immunhistochemischen Methoden
            (Antigene im Gewebeverbund) und Immunoblots                             Es ist davon auszugehen, dass mit
            (definierte Einzelantigene) geführt.                                     zunehmender Kenntnis über para-
                                                                                    neoplastische neurologische Syn-
        ■   Ein positiver Antikörperbefund besitzt eine außer-                      drome zukünftig weitere neue onko-
            ordentliche Bedeutung für die frühe Diagnose eines                      neurale Autoantikörper identifiziert     Der Autor ist Facharzt für Neurologie mit
            verborgenen Tumorleidens und erfordert eine umge-                                                                Fachkunde Laboruntersuchungen im Gebiet
                                                                                    werden. Patientenseren, die ein aty-     Neurologie. Er arbeitete und forschte in
            hende und intensive Untersuchung der Patienten.                         pisches Muster in der immunhisto-        Deutschland und den USA im Bereich der
        ■   Ein Tumor ist in der Mehrzahl der Fälle zum Zeitpunkt                   chemischen Untersuchung oder             Immunologie, Neuroimmunologie und
                                                                                                                             Neurologie. Seit 2007 ist er tätig als
            des Auftretens der neurologischen Symptome und der                      nicht eindeutig zuzuordnende Ban-        Direktor des Bereiches Internationale
            onkoneuralen Antikörper noch nicht bekannt.                             den im Westernblot aufzeigen, soll-      Wissenschaftliche Kommunikation bei der
                                                                                    ten zur Analyse an ein Speziallabor      Firma EUROIMMUN.

270     Fachbeiträge                  MTA Dialog 4 (2008) Jahrgang 9
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