Therapeutische Proteine - Antikörper gegen Tumorzellen - Georg-B. Kresse Roche Pharma Research, Penzberg
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Pharma Therapeutische Proteine - Antikörper gegen Tumorzellen Georg-B. Kresse Roche Pharma Research, Penzberg
Karl Axel Hampus Mörner
Pharma
Rektor der Karolinska Universität Stockholm, am 10. 12. 1901
Laudatio zur Nobelpreisverleihung an Emil von Behring
Es ist für alle Mediziner erquickend, zu einer Zeit zu
leben, in der die medizinischen Wissenschaften eine so
grossartige Entwicklung erhalten haben, wie es jetzt der
Fall ist.
Die Bakterien, welche früher als zügellose Horden
umherschweiften, werden jetzt immer mehr gebändigt
und in disziplinierte Scharen geordnet, welche den
K.A.H. Mörner Geboten der Wissenschaft gehorchen müssen. So
ziemlich nach Belieben kann man sie fern halten, wo
man dies wünscht, und andererseits können die
Bakterien Dienste zu leisten genötigt werden.
Karl Axel Hampus Mörner
Pharma
Laudatio zur Nobelpreisverleihung an Emil von Behring
Mit scharfsehendem Auge haben Sie einen Weg
gefunden, um die Ergebnisse der Immunitätslehre für
therapeutische Zwecke zu verwerten. Mit genialem
Geschick und beharrlicher Ausdauer haben Sie diese
Lehre entwickelt und die Hindernisse siegreich
überwunden.
Sie haben dadurch den Baum der medizinischen
Wissenschaften um einen Zweig bereichert,
welcher schon jetzt von der
allergrössten Bedeutung ist
und es in noch höherem
Grade werden wird, wenn
alle Knospen erblüht und alle
Früchte gereift sind.
Antikörper als Arzneiwirkstoffe
Pharma
Serumtherapie 1893
Emil von Behring
beim Immunisieren
eines “Serum-Pferdes”
Foto aus: E. Bäumler, Auf der Suche
nach der Zauberkugel, Econ 1971
Was sind Antikörper ?
Pharma
Antikörper (auch Immunglobuline) sind Eiweißstoffe (Proteine), die in Wirbeltieren
als Reaktion auf eingedrungene Fremdstoffe, die man als Antigene bezeichnet,
gebildet werden. Sie dienen der Abwehr dieser Fremdstoffe.
Die spezifische Bindung von Antikörpern an die
Antigene bildet einen wesentlichen Teil der Abwehr
gegen die eingedrungenen Fremdstoffe führen.
Antikörper sind also zentrale Bestandteile des
Immunsystems höherer Wirbeltiere.
Antikörper werden von einer Klasse von
weißen Blutzellen, nämlich den B-Zellen
gebildet. Sie kommen im Blut und in der
extrazellulären Flüssigkeit der Gewebe vor. www.ilo.at/images/texte/B_Zellenb.jpg
Der Aufbau eines Antikörper-Moleküls
Pharma
• Große Moleküle (IgG: 150.000 Da)
• bestehen aus zwei schweren und
zwei leichten Polypeptidketten
Fab
• jede dieser Ketten besitzt eine
„variable“ und drei „konstante“
Domänen. Man unterscheidet einen
„Fab-Teil“ (antigen-bindend) und einen
Fc-Teil („kristallisierbar“)
• die Antigen-Bindungsstelle wird von
Fc
den variablen Regionen gebildet,
• in diesen wird die Bindungsspezifität
Glycan von kleineren „hypervariablen
Regionen“ bestimmt
• im Fc-Teil enthalten Immunglobuline
Aspirin einen Zuckeranteil
Technologie-Entwicklung:
Pharma
Monoklonale Antikörper
Natürliche Antikörper sind polyklonal (enthalten
viele verschiedene Sequenzen).
Monoklonale Antikörper sind homogen
hinsichtlich ihrer Proteinsequenz.
Diese Technologie wurde erst-
beschrieben von Georges Köhler
und Cesar Milstein 1975.
http://www.accessexcellence.org/AB/GG/monoclonal.html
Murine, chimäre, humanisierte und humane
Pharma
Antikörper
Monoklonale Maus-Antikörper sind immunogen, wenn man sie am Menschen verwendet
In vitro-Antikörper-
Bibliotheken
Transgene Mäuse
Humane Hybridomas
Genetic Engineering
V-Gen-Klonierung
CDR-Grafting
http://www.i-s-b.org/
wissen/broschuere/
ca. 35% Maus ca. 10% Maus produkt/monoklon.htm
Generierung humaner Antikörper
Pharma
HuMAb-
Mouse™
ms IgH
Igκ
ms Igκ
hu IgH
Igκ
hu Igκ
Four distinct genetic
modifications functionally
replace the mouse immunoglobulin loci
with human immunoglobulin transgenes
Rekombinante Herstellung von
Pharma
monoklonalen Antikörpern
Auswahl der Klonierung in Transfektion in eine Wirtszelle
Gensequenz einen DNA-Vektor und Expression
CHO-Zellen
(chinese hamster ovary)
Antikörper grün
Zellkern blau
Zellskelett rot O. Mundigl, H. Seul Roche Pharma Research, PenzbergDie Herstellung von rekombinanten Antikörpern
Pharma
Auswahl der Gensequenz Klonierung Expression
Formulierung Reinigung FermentationIndustrielle Produktion rekombinanter
Pharma
monoklonaler AntikörperIndustrielle Produktion rekombinanter
Pharma
monoklonaler AntikörperTherapeutische monoklonale Antikörper, Stand 2006
Pharma
Produktname Generischer Name Indikation Originator/Partner Zulassung
Murin OrthoClone OKT3 Muromomab-CD31 Transplantat-Abstoßung J&J 1986
Panorex Edrecolomab Darmkrebs Centocor/GSK 1995
Antilfa Odulimomab Transplantat-Abstoßung Immunotech/SangStat 1997
Zevalin Ibritumomab Tiuxetan Non-Hodgkin Lymphom IDEC/Schering AG 2002
Bexxar (I131)-Tositumomab Non-Hodgkin Lymphom Corixa/GSK 2003
Chimär Remicade Infliximab Rheumatoide Arthritis Centocor/Schering-Plough 1996
Simulect Basiliximab Transplantat-Abstoßung Novartis 1996
MabThera/Rituxan Rituximab Non-Hodgkin Lymphom IDEC/Genentech/Roche 1997
Rheumatoide Arthritis IDEC/Genentech/Roche 2006
Erbitux Cetuximab Darmkrebs ImClone/Merck 2004
Chimäres ReoPro Abciximab Cardiovaskul. Prophylaxe Centocor/Eli Lilly 1995
Fab-Fragm.
Humanisiert Synagis Palivizumab Resp. Sync. Virus Infektion MedImmune/Abbott 1996
Zenapax Daclizumab Transplantat-Abstoßung PDL/Roche 1997
Herceptin Trastuzumab Brustkrebs Genentech/Roche 1998
Mylotarg Gemtuzumab Ozogamicin Akute myeloische Leukämie Celltech/Wyeth 2000
Campath Alemtuzumab CLL (B-Typ) ILEX/Schering AG 2001
Xolair Omalizumab Allergisches Asthma Genentech/Novartis 2002
Raptiva Efalizumab Psoriasis Genentech/Xoma 2003
Avastin Bevacizumab Darmkrebs Genentech/Roche 2004
Tysabri Natalizumab Multiple Sklerose ELAN/BiogenIDEC 2004
Vectibix Panitumumab Darmkrebs Abgenix/Amgen 2006
Human Humira Adalimumab Rheumatoide Arthritis CAT/Abbott 2002
21 zugelassen, davon 10 in onkologischen IndikationenBiopharmaceuticals in klinischer Entwicklung
Pharma
davon 88 in der Onkologie davon 88 MABs
PhRMA, 10/2006Wie wirken therapeutische Antikörper ? (1)
Pharma
Rezeptor-Tyrosinkinase Ligand
Tumorzelle
Der Antikörper stört die Ligandenbindung und/oder die ligand-
induzierte Rezeptoraktivierung/Signaltransduktion in die Zelle,
oder löst dadurch programmierten Zelltod (Apoptose) aus
K. Künkele, RocheWie wirken therapeutische Antikörper ? (2)
Pharma
Bindung des Antikörpers
führt zu Internalisierung
und Abnahme der Dichte
Tumor- des Tumorwachstums-
Zelle aktivierenden Rezeptors
auf der Zelloberfläche
K. Künkele, RochePharma
Wie wirken therapeutische Antikörper ? (3)
Fcγ
I IIR
Fc Der Antikörper bindet …
…und rekrutiert
Immuneffektor-Zellen
Tumorzelle … Zerstörung
der Tumorzelle
K. Künkele, RochePharma Monoklonale Antikörper in der Onkologie 3 Beispiele Avastin (Bevacizumab) MabThera (Rituximab) Herceptin (Trastuzumab)
Avastin (Bevacizumab)
Pharma
• Rekombinanter humanisierter Antikörper
• Bindet und inhibiert den vaskulären
endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), der
maßgeblich am Prozess der Angiogenese
(Gefäßneubildung) beteiligt ist
• Zugelassen zur Behandlung von Patienten mit
metastasiertem Darmkrebs sowie Lungenkrebs
(NSCLC) in Verbindung mit ChemotherapiePharma
Avastin – Vorgeschlagener Wirkmechanismus
VEGF
Blebbing
endothelialer Zellen
VEGF-Rezeptor
Hemmung des VEGF verhindert die Gefäßneubildung und könnte
existierende (noch nicht voll ausgereifte) Tumor-Vaskulatur zerstörenMabthera (Rituximab)
Pharma
• Chimerer
rekombinanter
murin/humaner Antikörper
• Bindet spezifisch an das CD20-
Antigen auf normalen und malignen
pre- und reifen B-Lymphozyten
(CD20 ist exprimiert von >90% der
B-cell-NHL)
• Zugelassen zur Behandluing von
Patienten mit CD20-positivem
follikulärem Non-Hodgkin-
Lymphom (Stadium III-IV), bei
Rezidiv oder nach Nichtansprechen
auf ChemotherapieWirkungsmechanismus von Rituximab
Pharma
Direkte Induktion von Apoptose
Complement-Aktivierung
ADCC-AktivierungHerceptin (Trastuzumab)
Pharma
• humanisierter monoklonaler Antikörper
Herceptin • gerichtet gegen die extrazelluläre Domäne
Bindungsepitop
aa 529-625 des humanen epidermalen
extrazellulär Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ-2 (HER2,
ErbB2)
intrazellulär
• HER2 ist in ca. 25 % der Brustkrebs-
Patientinnen überexprimiert
HER2 • Zugelassen zur Behandlung von HER2-
ErbB2 positivem fortgeschrittenen Brustkrebs
neu
(allein und in Kombination mit
cytotoxischen Arzneimitteln), sowie von
HER2-positivem Brustkrebs im
FrühstadiumDer HER2-Rezeptor
Pharma
HER2-Rezeptoren befinden sich Ist die Konzentration des Rezeptors erhöht (dies ist bei
in geringer Dichte auch auf ca. 20-30% der Brustkrebspatientinnen der Fall), so
gesunden Brustzellen. Diese kann die Zelle vermehrt Wachstumssignale empfangen
Zellen teilen sich nur bei Bedarf. und teilt sich immer und immer wieder. Eine
unkontrolliert wachsende Krebsgeschwulst entsteht.
Trastuzumab blockiert den Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2
und verhindert, dass die Zellen Wachstumssignale erhalten.
Damit wird das Tumorwachstum gebremst.HER2 / Herceptin - Diagnostik
Pharma
Diagnostische Tests sind verfügbar, um
diejenigen Patientinnen auszuwählen, die für
Behandlung mit Herceptin in Frage kommen
Formalin-fixiertes, in Paraffin
eingebettetes Tumorgewebe (IHC = immunhistochemischer Test)
IHC3+ IHC < 3+
Herceptin-Behandlung Keine Wirkung von Herceptin zu
angezeigt erwarten
G. Maass, RocheOnkologie: hoher medizinischer Bedarf
Pharma
Gesamtüberlebensrate (5 Jahre) ≈ 50% in entwickelten Ländern
100
90
Testis
80 Thyroid
Corpus
70 Melanoma Breast
Heilungsrate ( %)
Bladder Prostate
60
Kidney Oral Colon/rectum
50 Cervix/Uteri
NHL
40 Ovary Nasopharynx
30 CNS Brain
Myeloma Leukemia Stomach
20 Oesophagus
10 Lung
Pancreas Liver Source: WHO
0
0 2 4 6 8 10 12 14
% aller Krebserkrankungen
• Krebserkrankungen verursachen ca. 12 % aller Todesfälle weltweit
• Zunehmende Inzidenz ist zu erwarten wegen steigender Lebenserwartung
• - unterschiedliche Inzidenzprofile in verschiedenen geographischen ZonenHoher medizinischer Bedarf
Pharma
Die Verbesserung der Überlebensrate mit neuen Therapien ist
signifikant, aber unvollständig
Therapie Krankheit Patientennutzen
30% Zunahme der
Metastatischer
Avastin mittleren Überlebenszeit
Darmkrebs
(A-IFL vs. IFL chemo)
First-line HER-2 (+) 37% Zunahme der
Herceptin Metastatischer mittleren Überlebenszeit
Brustkrebs (H-docetaxel vs docetaxel)
22 % Zunahme der
Aggressives Non-
MabThera 3-Jahres-Überlebenszeit
Hodgkin-Lymphom
(R-CHOP vs CHOP)
• Die Steigerung der Überlebenszeit ist oft in Monaten zu messen
• Wichtige Zukunftsentwicklung: Identifizierung der optimalen PatientenpopulationMonoklonale Antikörper noch effektiver
Pharma
machen
Ein Teil der Wirkung monoklonaler Antikörper resultiert aus der
Stimulation des Immunsystems:
Antigen, z.B. Rezeptor für
einen Wachstumsfaktor
Tumor-
zelle
Complement-
Killer- Aktivierung
Leukozyten
Antikörper mit Immun- Antikörper mit Immun-
Effektor-Funktion Effektor-Funktion
Æ „Engineering“ der Antikörper-Moleküle
zur Steigerung der Immuneffektor-Funktion ist möglichDurch „Glycoengineering“ kann man
Pharma
die Aktivität monoklonaler Antikörper erhöhen
Man kann den Fucose-Gehalt in der Zuckerkette durch gezielte genetische
Modifikation der Wirtszellen vermindern. Dadurch wird die Bindung von
Immunzellen verstärkt.
Zerstörung von Tumorzellen durch humane weiße
Ac/Gc
Ac/Gc
Neu
Neu
Killing of tumorBlutzellen
cells by human PBMCs
3,6 α2
3,6 α2
70
Gal
Gal
Percent tumor cell lysis
β1
β1
60
4
4
NAc
NAc
Glc
Glc
50
2 β1
2 β1
Man
Man
40
α1
prior glycoengineering
α1
3
6
Man
after glycoengineering
NAc
Glc
30
±β1 4
β1
4
20
NAc
Glc β1
10
4
Fucose
NAc
Glc
0
β1
0 100 200 300
(297)
Asn
Antibody concentration [pM]
Dies führt zu dramatisch gesteigerter
Zerstörung von Tumorzellen in vitroGesundheitspioniere
Pharma
„... ein Zweig der Wissenschaft,
welcher schon jetzt von der
allergrössten Bedeutung ist und
es in noch höherem Grade werden
wird, wenn alle Knospen erblüht
und alle Früchte gereift sind“
Karl Axel Hampus Mörner
Roche PenzbergPharma Innovation für die Gesundheit
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