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CBD ein Hype???
Univ. Prof. Dr. Rudolf Likar, MSc
Vorstand der Abteilung für Anästhesiologie,
allgemeine Intensivmedizin, Notfallmedizin,
interdisziplinäre Schmerztherapie und Palliativmedizin
Klinikum Klagenfurt am Wörthersee
LKH Wolfsberg
Lehrabteilung der Medizinischen Universität
Graz, Innsbruck, Wien
Lehrstuhl für Palliativmedizin SFU
Conflict of Interest: Vortragshonorare und Advisory Boards Wissenschaftsunterstützungen Grünenthal, Gerot Lannacher, Gebro-Pharma, CSC-Pharma, Böhringer Ingelheim, Sintetico, Reckitt Benkiser, Indivior, Fresenius
Medizinische Cannabinoide
Definitionen und Medikamente
▪ Nabilone® (UK and Europe): Synthetisches Derivat von Dronabinol =
Als Cesamet® von der FDA zur chemotherapie-induzierten Übelkeit
zugelassen,Canemes ®
▪ CBD oder Cannabidiol ist das wichtigste nicht psychotrope
Cannabinoid der Hanfpflanze – kein Arzneimittel
▪ Sativex®, Nabiximols® (Dronabinol (THC)+ Cannabidiol (CBD):
Oromukosalspray - Spray (zugelassen in Kanada 2005, UK, Spanien
2010; Deutschland, Dänemark usw. 2011, in Österreich zugelassen
und erstattet seit Okt. 2019) Indikation: MS-induzierte Spastik
▪ Epidiolex® Cannabidiol zugelassen spez. Formen Epilepsie
1Die Rolle des nicht psychoaktiven Cannabidiol im Bereich
der Schmerztherapie ist nicht ausreichend untersucht
CBD / THC vs. CBDA / THCA ▪ In der Natur bildet Cannabis weder CBD noch THC, sondern ausschließlich die Säuren CBDA, THCA ▪ CBD, THC sind Abbauprodukte der entsprechenden Säuren CBDA und THCA ▪ Umwandlung erfolgt in der Natur durch Alterung (hauptsächlich Lichteinwirkung) ▪ Künstlich durch Erhitzen > 100°C ▪ Extrakte enthalten variable Mengen an CBDA und THCA ▪ In magistralem CBD (THC) ist kein CBDA (THCA) enthalten ▪ CBDA (THCA) haben andere Eigenschaften als die Muttersubstanzen
CBD / THC vs. CBDA / THCA
▪ CBD (CBDA) ist die typische Leitsubstanz in Hanf (ca. 2% CBD w/w in
getrockneten Blüten; ≤ 0,2% THC)
▪ THC (THCA) ist das Hauptcannabinoid in “Drug Type Cannabis”
(Marijuana: 5 - 30% THC, < 0.2% CBD)
CBD ist nicht psychotomimetisch (psychotrop), im Gegensatz zu
THC
(CBD fällt daher nicht unter Suchtmittelregelung)
Exogene Cannabinioide
▪ 9 Tetrahydrocannabinol (THC)
▪ → Partialagonist CB1/2
▪ analgetisch
▪ antispastisch
▪ antiemetisch
▪ appetitsteigernd
▪ sedierend
▪ Cannabidiol
▪ → Agonist/Antagonist CB 1 / 2,
▪ → Hemmung FAAH-System
▪ entzündungshemmend
▪ antipsychotisch
▪ anxiolytisch
▪ Antikonvulsiv
▪ analgetisch
Effect CBD THC Anti-inflammatory + + Analgesic + + Anti-allergic +? + Anticonvulsant ++ - Anxiolytic ++ - Antipsychotic + - Memory impairment (high dose) - + Addiction reducing ++ +? Neuroprotective + + Cardioprotective + -? Anti-diabetic + +? Appetite, orixogenic - ++ Nausea-reduction, anti-emetic + ++ Anti-tumoral ++ +
CBD – wesentliche Eigenschaften
▪ Ausgesprochen lipophil (Resorption wird durch Fett-reiche Nahrung um
Faktor 4 verbessert)
▪ Optisch aktiv, cis- und trans Konformation
▪ Die Natur bildet ausschließlich trans (-) CBD
▪ Die chemische Synthese liefert beide Stereoisomere
CBD wurde bereits vor >45 Jahren,
erstmals 1972, am Menschen verabreicht
Carlini EA, Cunha JM: Hypnotic and antiepileptic effects of cannabidiol. J Clin Pharmacol
1981;21:417S–427S.
CBD – Pharmakokinetik (I)
▪ orale Bioverfügbarkeit ist bei Einnahme mit Fett-reicher Nahrung ca. 4x
besser (Taylor 2018)
▪ Große individuelle Unterschiede der Bioverfügbarkeit
▪ Tmax nach 1,5 – 5 h,
▪ Cmax (nach 400 mg) 114 – 181 ng/ml (Haney et al., 2016)
▪ T 1/2 ca. 2-5 Tage nach oraler Gabe
▪ Hohes Verteilungsvolumen (ca 30 L/kg)
▪ Hohe Plasma Clearance (960 to 1560 ml/min )
▪ First-Pass Effekt
Haney M, Malcolm RJ, Babalonis S, et al. Oral cannabidiol does not alter the subjective, reinforcing or cardiovascular effects of smoked
cannabis. Neuropsychopharmacology (2016);1–9.
Taylor L, Gidal B. Blakey G, et al. 2018 A phase I, randomized, double-blind, placebo-controlled, single ascending dose, multiple dose, and food
effect trial of the safety, tolerability and pharmacokinetics of highly purified cannabidiol in healthy subjects. CNS Drugs 2018;32(11):1053-1067.
CBD – Pharmakokinetik (II) ▪ Phase I Metabolisierung bevorzugt durch CYP3A4, CYP2C19, (oxydativer Abbau, ähnlich THC) ▪ Interaktionen möglich ▪ Extra-hepatische Metabolisierung (z.B. Darmepithel, Haut) ▪ Ausscheidung im Harn (als Glucuronid, 16% in 72h) ▪ Unverändert in Faeces (33 %) (Ujvary, Hanus 2016) ▪ Passiert Blut-Hirnschranke, ▪ Placenta-gängig ▪ Geht vermutlich in Muttermilch über (fettlöslich!) Ujvary I, Hanus L: Human metabolites of cannabidiol: a review on their formation, biological activity and relevance in therapy. Cannabis and Cannabinoid Research 2016;1.1:90-101.
Behandlung mit magistralem CBD
▪ Anfangsdosis (Erwachsene) 2x 100 mg/d
▪ Nach etwa 2-3 Tagen ist Steady State erreicht
▪ Wenn kein oder ungenügendes Ansprechen auf Therapie – CBD auf 2x
200mg/d steigern
▪ Ev. weitere Steigerung(en) ebenfalls schrittweise
▪ Insbesondere bei Begleitmedikamenten, die von der Leber metabolisiert
werden, sind AST/ALT Kontrollen anzuraten
▪ Ev. Begleitmedikation reduzieren
▪ „Ausschleichen“ ist nicht nötig so es nicht die Grunderkrankung
erforderlich macht!
„Start low, go slow“CBD – Zulassung durch die FDA
▪ Pflanzliches CBD
▪ „Epidiolex™“ von GW (Zulassung in USA Juni 2018)
▪ Saft (10%)
▪ 2x 2.5 – 2x 10mg/kg/d
▪ Hilfsstoffe: wasserfreier Alkohol, Sesam Öl, Erdbeergeschmack,
Sucralose.
▪ zur Behandlung epileptischer Anfälle bei Lennox-Gastaut Syndrom
oder Dravet Syndrom bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren
In Europa: Zulassungsempfehlung des Committee for Medicinal Products for
Human Use (CHMP) der EMA im Juli 2019.
***CBD: „Take Home Messages“ CBD ist ein multi-target Modulator: ▪ CBD verändert Anandamid (AEA) Spiegel; AEA bindet an CB1, CB2, GPR55, PPARg & TRPV1 (Agonist; Effekte differieren n. Zelltyp) ▪ AEA und 2-AG erhöht (OA, rheumatoide Arthritis, Cancer); AEA & 2-AG werden durch FAAH bzw. MAGL zu pro-nociceptiven, pro- inflammatorischen Verbindungen metabolisiert (Hemmung durch COX-2 Inhibitoren) ▪ CBD wirkt auf Ionen Kanäle TRPx (TRPV1, TRPA1, TRPM8) ▪ CBD ist in-vivo Agonist von bestimmten Rezeptoren (A1-Adenosine Rec: inflammatory response ; α3 GlyR: pain ; ) ▪ Inhibiert verschiedene metabolische Enzyme (z.B. CYP2C19 – metabolisiert Antiepileptika & Antidepressiva, Plasma Spiegel ; CYP3A4 - metabolisiert z.B. Paracetamol, Plasma Spiegel )
Cannabinoide (Cannabis) wurden vielfach bei
chronischen, Therapie-refraktären Schmerzen
eingesetzt
CBD wird zumeist als „add-on“ Therapie eingesetzt
Begleitmedikamente mit oftmals mehr Nebenwirkungen können
reduziert werden
Die Datenlage mit CBD als Monotherapie ist derzeit
ungenügend.Eine Metaanalyse von Cannabis-basierten
Behandlungen von neuropathischem Schmerz &
Schmerz bei Multipler Sklerose kommt zum Schluß,
dass die Behandlungen (Nabiximols/Sativex) etwa
gleichwertig sind
▪ CBD, Schmerzreduktion um -1.5 0.7 (p = 0.044)
▪ THC, Schmerzreduktion um -1.5 0.6 (p = 0.013)
▪ CBD/THC (Bukkalspray) um -1.7 0.7 (p = 0.018)
▪ Placebo um -0.8 0.4 (p = 0.023)
(Visual Analogue oder 11-Point Ordinal Scale, cross-over, 2 Wochen
Behandlung)
CAVE: CBD gleich dosiert wie THC – daher unterdosiert
Iskedjian M, Bereza B, Gordon A, et al: Meta-analysis of cannabis based treatments for
neuropathic and multiple sclerosis-related pain. Curr Med Res Opin 2007 Jan;23(1):17-24.Schmerz: frühe Studien mit CBD zeigten nur mäßige Erfolge
▪ CBD war unterdosiert :
▪ 2.5mg/d - 2w (oral spray, Notcutt et al., 2004);
▪ 2.5-120mg/d – 2w (oral spray, Wade et al., 2003)
▪ Die Behandlungsdauer war zu kurz (2w):
▪ (die Schmerzreduktion ist etwa 2x höher nach 6-8w verglichen mit
Werten nach 2 Wochen)
▪ Confounders in den Studien
▪ Z.B.: Positive Selektion von Responder durch Cross-Over Design
▪ Carry-over Effekte durch zu kurze oder fehlende Auswaschzeiten
▪ Blinding zweifelhaft durch typische THC-Nebenwirkungen, etc.
▪ Verwendung von Extrakt (Sativex) mit CBD & THC (je ~65-70%)
Notcutt W, et al: Initial experiences with medicinal extracts of cannabis for chronic pain:
results from 34 ‘N of 1’ studies. Anaesthesia. 2004 May; 59(5):440–452.
Wade DT, et al:. A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis
extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin. Rehabil. 2003, 17, 21–29.Erfahrungen mit CBD - Schmerzambulanz Klinikum-
Klagenfurt
Begleit-M. CBD Dosis 2x 200mg/d, Effekt
Mamma Ca Novaldex, Hydal nach 6 W Patientin weitgehend schmerzfrei, frei von Übelkeit, Hydal von 2x 6mg
auf 2x 4mg/d reduziert
Urothel Ca Fentanyl, Lyrica, nach 4 W Patient beschwerdefrei, setzt alle Medikamente von sich aus ab außer
Neodolpasse CBD und Lyrica (Lyrica reduziert von 2x 150mg auf 1x 150/d;
Multiples Transtec, Lyrica nach 1 W ist Schmerz von 9 auf 6 (VAS) gebessert, Schlafqualität von 7-8 auf 3-4
Myelom (Numerical Rating, 10 point scale); Lyrica von 25-0-75 auf 25-0 50 mg/d reduziert
Multipler Hydal, Mexiletin, nach 2 Monaten deutl. Besserung v. Schmerz , Schlafqualität; Hydal von 3x 1,3mg
Schmerz Novalgin auf 1x 1.3mg/d, Novalgin von 5x auf 3x 500mg reduziert
Fibro-myalgie Oxygerolan, nach 4 Monaten Schmerz von 8 auf 3 reduziert, Oxygerolan von 3x 10mg auf 2x
Trittico, 10mg/d
Likar R: Cannabidiol: Schmerzreduktion bei therapieresistenten Fällen. Universum Innere Medizin 2016;08/16Benefit bei Hirntumor-Patienten (Klinikum Klagenfurt)
Bisherige Beobachtungen mit CBD bei Patienten mit rezidivierendem
Hirntumor
• Schmerzen verringert
• Wirkt antidepressiv
• Steigert die Lebensqualität
• Bessert die Schlafqualität der Patienten
• Chronic Fatigue ließ nach
Möglicherweise wird Überleben verbessert
Likar R, Nahler G (2017) The use of cannabis in supportive care and treatment of brain
tumor. Neuro-Oncology Practice 4(3):151-160.Abstract.
Grade IV glioblastoma multiforme is a deadly disease, with a median survival of around
14 to 16 months. Maximal resection followed by adjuvant radiochemotherapy has been
the mainstay of treatment since many years although survival is only extended by a few
months. In recent years, an increasing number of data from in vitro and in vivoresearch with
cannabinoids, particularly with the non-intoxicating cannabidiol (CBD), point to their potential
role as tumour-inhibiting agents. Herein, a total of nine consecutive patients with brain tumours
are described as case series; all patients received CBD in a daily dose of 400 mg
concomitantly to the standard therapeutic procedure of maximal resection followed by
radiochemotherapy. By the time of the submission of this article, all but one patient are
still alive with a mean survival time of 22.3 months (range=7-47 months). This is longer
than what would have been expected.
Likar R. et al.; Concomitant Treatment of Malignant Brain Tumours With CBD – A Case Series and Review of the
Literature. Anticancer Research 39: 5797-5801 (2019).Case 1, DI, female patient diagnosed at 38 years of age. In January 2018, an astrocytoma grade II located in the right post-central area was removed. Her medical history showed that her father as well as her grand mother died of a grade IV glioblastoma. Post-surgery, she specifically asked for no other treatment than CBD which was started 6 months after craniotomy, beginning on July 2018 (2×100 mg CBD/day for the first 2 weeks, then 2×200 mg/day). With CBD, her pain (numerical rating scale/NRS) was reduced from 4 to 0-1 within 2 months. Disease is stable at present. Likar R. et al.; Concomitant Treatment of Malignant Brain Tumours With CBD – A Case Series and Review of the Literature. Anticancer Research 39: 5797-5801 (2019).
Results. We identified 45 publications, of which 9 were selected. Five studies were included.
Publication dates ranged from 2004 to 2018 and included varying histologies of primary brain
tumors. The average survival at 1 year was 56.09% (95% CI: 48.28-63.9). There was no
difference in risk ratio (RR) for death at 1 year between groups (RR:
1.069 [95% CI: 0.139-8.25]). We found strong evidence of heterogeneity (Q = 74.0%; P =
.021). We found no statistical evidence of publication bias (P = .117; SD = 1.91).
Conclusions. There was limited moderate-quality evidence that supports the use of
cannabinoids as adjuvant to the standard of care in the treatment of brain and CNS
tumors. There was very low-quality evidence suggesting that cannabinoids were associated
with adult-onset gliomas. Further prospective clinical trials are necessary to adequately
evaluate the impact of cannabinoids on CNS tumors, specifically on survival and quality of
life.
Rodriguez-Almaraz J. et al.; A systematic review and meta-analysis examining the effects of cannabis and its
derivatives in adults with malignant CNS tumors. Neuro-Oncology Practice 7(4), 376-383, 2020.Rodriguez-Almaraz J. et al.; A systematic review and meta-analysis examining the effects of cannabis and its derivatives in adults with malignant CNS tumors. Neuro-Oncology Practice 7(4), 376-383, 2020.
Rodriguez-Almaraz J. et al.; A systematic review and meta-analysis examining the effects of cannabis and its derivatives in adults with malignant CNS tumors. Neuro-Oncology Practice 7(4), 376-383, 2020.
Likar R. et al.; Cannabidiol bei Tumorerkrankungen. Der Schmerz 2020, 34:117-122.
Likar R. et al.; Cannabidiol bei Tumorerkrankungen. Der Schmerz 2020, 34:117-122.
Malinowska B. et al.; Opportunities, Challenges and Pitfalls of Using Cannabidiol as an Adjuvant Drug in COVID- 19. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1986.
Likar R. et al.; Experimental Studies and First Retrospective Clinical Data Suggest a Possible Benefit of CBD in COVID-19. J Pharmacol Pharm Res, Vol. 4(1): 1-5,2021.
Likar R. et al.; Experimental Studies and First Retrospective Clinical Data Suggest a Possible Benefit of CBD in COVID-19. J Pharmacol Pharm Res, Vol. 4(1): 1-5,2021.
As can be seen, the greatest differences concern the reduction of the infectiousness
(ct-value, 88.5% vs. 52.2%), the normalisation of lymphocyte counts (76.5% vs. 31.3%),
CRP-value (18.5% vs. 0%), LDH (30.8% vs. 0%) and ferritin (17.6% vs. 0%). This
suggests an enhanced virus clearance, although results must be seen with caution due
to the retrospective evaluation, the low number of patients and heterogeneity of
groups.
No adverse reactions occurred with concomitant CBD. In summary, a number of preclinical
data suggest that CBD could have a broad-spectrum of beneficial properties in combating
infections with SARS-CoV-2, by interfering with the attachment of SARS-viruses, reducing
intracellular stress, boosting lymphocyte counts and alleviating inflammation. Preliminary
observations in patients with COVID-19 could eventually support experimental results.
However, our data on patients infected with SARS-CoV-2 are still very limited, and for many
reasons they must be interpreted with caution. For a conclusive demonstration of the
effectiveness of CBD in COVID-19, randomised controlled clinical trials would be necessary.
Likar R. et al.; Experimental Studies and First Retrospective Clinical Data Suggest a Possible Benefit of CBD in
COVID-19. J Pharmacol Pharm Res, Vol. 4(1): 1-5,2021.CBD – wichtige potentielle Anwendungen ▪ Epilepsie (Dravet-, Lennox-Gastaut Syndrom u.a.) ▪ Autismus ? ▪ Aufmerksamkeitsstörungen (ADHD) ▪ Angst, post-traumatisches Stress Syndrom, Burn-Out ▪ Chronic Fatigue Syndrom ▪ Schizophrenie, Psychosen, Depression ▪ Drogenentzug / substance abuse ▪ Neurodegenerative Erkrankungen ▪ Schmerz (synergistisch mit Opiaten, NSAIDs) ▪ Tumore ? (Neuroblastom, Gliom) ▪ Übelkeit/Erbrechen (Chemotherapie) ? ▪ Hirntrauma? Schlaganfall / ischemic stroke? ▪ Bei diabetischen Komplikationen ?
CBD Dosis – therapeutische Wirkung
▪ Bisher keine systematische Dosis- Effekt Studie
− In kontrollierten klinischen Studien war die Dosis 20
mg/kg KG (Mittel 9 mg/kg)
− Klinische Effekte wurden häufiger bei „add-on“ Therapie mit CBD
beobachtet
− Die „effektive“ Dosis ist individuell, abhängig von der Erkrankung
und/oder dem Patienten
− Erwachsene benötigen meist 400-800 mg CBD / Tag
Conclusio eines rezenten Review: ’There was a tendency of studies with positive
outcomes to have used higher doses of CBD’
Millar SA, Stone NL, Bellman ZD, et al. A systematic review of cannabidiol dosing in clinical
populations. Br J Clin Pharmacol. 2019; Jun 20.Cannabidiol (CBD) CBD ein Hype nein –Mehr
Wissenschaft,Evidenz
Zusammenfassung
▪ Kein Suchtgift („controlled drug“)
▪ Nicht mit „CBD-Öl“ / „Hanf-Öl“ zu verwechseln (Extrakte)
▪ Substanz magistral verschreibbar (DAC Deutschland)
▪ Unterschiedliche Herkunft/ Qualität/ Reinheit (pflanzliches CBD vs.
synthetisches CBD)
▪ wenige Anbieter von reinem CBD (> 99,8 %)
▪ Dosierung (200-) – 800 mg/die (5-20-50mg/kg KG/d)
▪ Kombinierbar (Einsparung von Analgetika/Opioiden)
▪ Bemerkenswert gute Verträglichkeit bei 400-600mgVielen Dank!
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