DEWS Management und Therapie - Management und Therapie des Trockenen Auges
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DEWS Management und Therapie
Management und Therapie des Trockenen Auges:
Bericht des „Management and Therapy Subcommittee„
des International Dry Eye WorkShop (2007)
ZUSAMMENFASSUNG Die Mitglieder des Management and I. EINLEITUNG
Therapy Subcommittee betrachteten die aktuellen Therapien ieser Bericht fasst die Management- und
des Trockenen Auges. Jedes Mitglied verfasste eine kurze,
evidenzbasierte Übersicht über einen ihm zugeteilten Aspekt
dieses Themas. Die Abfassung des endgültigen Berichts folgte der
D Therapiemöglichkeiten für die Behandlung des
Trockenen Auges zusammen. Der Evidenzgrad
für unterstützende Literaturdaten wird gemäß den
Überprüfung durch alle Subkomiteemitglieder und alle Mitglieder modifizierten „Preferred Practices Guidelines“ der American
des Dry Eye WorkShop und setzte deren Konsens voraus. Das Academy of Ophthalmology (Tabelle 1) bestimmt.
Subkomitee führte eine Literaturrecherche durch und prüfte
darüber hinaus die „Preferred Practice Patterns“ der American II. ZIELE DES MANAGEMENT AND THERAPY
Academy of Ophthalmology und die Daten des Delphi Panels
SUBCOMMITTEE
der International Task Force (ITF) über das Trockene Auge. Das
Die Ziele dieses Komitees waren die Identifikation geeigneter
Subkomitee zog den Ansatz der ITF vor, die Empfehlungen zur
therapeutischer Methoden für das Management des Trockenen
Behandlung auf der Basis der Schwere der Krankheit gab. Die
Empfehlungen des Subkomitees basieren auf einer Modifikation
Auges und eine auf evidenzbasierter Literaturauswertung
der ITF-Skala zur Auswertung der Krankheitsschwere. Es wurden
beruhende Empfehlung einer Reihenfolge oder Strategie für
Behandlungen aus einer Gruppe von Therapien ausgewählt, für die deren Applikation.
der Nachweis eines therapeutischen Effekts besteht. Die Auswertung der Qualität der Literaturevidenz erfolgte
nach einer Modifikation des Schemas, das in der Serie „Preferred
SCHLÜSSELWÖRTER DEWS, Trockenes Auge, Dry Eye Practice Patterns“ der American Academy of Ophthalmology
WorkShop, Management, Therapie benutzt wurde. Wenn möglich, wurden vollständige, peer-
Tabelle 1. Schema zur Beurteilung des Evidenzgrads
Klinische Studien
Stufe 1. Beweismaterial aus mindestens einer regelrecht
durchgeführten, gut konzeptionierten, randomisierten
und kontrollierten Studie oder Beweismaterial aus gut
Zur Veröffentlichung angenommen im Januar 2007.
konzeptionierten Studien mit rigorosen statistischen
Mitglieder des Subkomitees für Management und Therapie: Stephen C. Methoden.
Pflugfelder, MD (Chair); Gerd Geerling, MD; Shigero Kinoshita, MD;
Michael A. Lemp, MD; James McCulley, MD; Daniel Nelson, MD; Gary N. Stufe 2. Beweismaterial aus: einer gut konzeptionierten,
Novack, PhD; Jun Shimazaki, MD; Clive Wilson, PhD. kontrollierten Studie ohne Randomisierung, einer gut
konzeptionierten, analytischen Kohorten- oder Fall-
Die eigentumsrechtlichen Beziehungen der Subkomiteemitglieder werden auf Kontrollstudie, vorzugsweise aus einem oder mehreren
Seite 202 und 204 offengelegt. Studienzentren, oder einer gut konzeptionierten Studie, die
Kein Nachdruck verfügbar. Die Artikel sind unter www.tearfilm.org eine rigorosere statistische Analyse erlaubt.
abrufbar.
Stufe 3. Beweismaterial aus: beschreibenden Studien,
Ansprechpartner in Verbindung mit diesem Kapitel: Stephen C. Pflugfelder Fallberichten, Berichten von Expertengremien, Gutachten.
MD, Ophthalmology-Ocular Surf Ctr, Cullen Eye Institute, 6565 Fannin Street
NC 205, Houston, TX 77030, USA. Tel.: 713-798-4732. Fax: 713-798-1457. Studien aus der Grundlagenforschung
E-Mail: stevenp@bcm.tmc.edu Sufe 1. Professionell durchgeführte Studien, die mit Hilfe geeigneter
Kontrollen eine Hypothese bestätigen und in einflussreichen
Zeitschriften publiziert wurden.
Stufe 2. Vorläufige oder teilweise veröffentlichte Studie.
Stufe 3. Zusammenfassungen von Tagungen und
unveröffentlichte Präsentationen.
©2007 Ethis Communications, Inc. The Ocular Surface ISSN: 1542-
Dieses System zur Beurteilung des Evidenzgrads basiert auf dem
0124. (Keine Autorenauflistung). Management und Therapie des
von der American Academy of Ophthalmology in der Serie „Preferred
Trockenen Auges: Bericht des Management and Therapy Subcommittee
Practice Patterns“ verwendeten System.
des International Dry Eye WorkShop (2007). 2007;5(2):163-178.
170 THE OCULAR SURFACE / APRIL 2007, VOL. 5, NR. 2 / www.theocularsurface.comDEWS MANAGEMENT UND THERAPIE
INHALT III. BEURTEILUNG GEGENWÄRTIGER THERAPIEN
DES TROCKENEN AUGES
I. Einleitung
A. Tränenersatz: Gleitmittel
II. Ziele des Management and Therapy Subcommittee 1. Allgemeine Eigenschaften und Effekte
III. Beurteilung gegenwärtiger Therapien des Trockenen Der Begriff „Künstliche Tränen“ ist eine Fehlbezeichnung
Auges für die meisten derart bezeichneten Produkte, da sie die
A. Tränenersatzmittel: Gleitmittel Zusammensetzung der menschlichen Tränenflüssigkeit nicht
1. Allgemeine Eigenschaften und Effekte widerspiegeln. Die meisten sind Gleitmittel, obwohl einige
2. Konservierungsmittel neuere Formulierungen in der Elektrolytzusammensetzung
3. Elektrolytzusammensetzung der menschlichen Tränenflüssigkeit ähnlich sind (Thera
4. Osmolarität Tears ® [Advanced Vision Research, Woburn, MA]). 1,2
Die zur Zeit in den Vereinigten Staaten erhältlichen
5. Viskositätsmittel
Gleitmittel zur Anwendung am Auge wurden auf der
6. Zusammenfassung Basis der US Food and Drug Administration (FDA)-
B. Tränenretention Monographie für Over-The-Counter (OTC)-Produkte (frei
1. Punctum-Verschluss verkäufliche Produkte) (21 CFR 349) zugelassen. Diese
a. Überlegung Zulassung beruht nicht auf einer klinischen Wirksamkeit.
b. Arten Die Monographie spezifiziert zulässige aktive Inhaltsstoffe
c. Klinische Studien (z. B. Demulcentia, Emulgatoren, oberflächenaktive Stoffe
d. Indikationen und Kontraindikationen
und Viskositätsmittel) und deren Konzentrationen, enthält aber
bezüglich inaktiver Zusätze und Verdünnungsparameter nur
e. Komplikationen
begrenzte Informationen. Bestimmte inaktive Inhaltsstoffe,
f Zusammenfassung die in den USA in Tränenersatzmitteln enthalten sind
2. Feuchtigkeitserhaltende Brillen (z. B. Rizinusöl in Endura™ [Allergan, Inc., Irvine, CA]
3. Kontaktlinsen und Guar in Systane® [Alcon, Ft Worth, TX]), sind in der
C. Tränenstimulation: Sekretagoga Monographie nicht aufgeführt.
D. Biologische Tränenersatzmittel Der Nachweis, dass ein bestimmter Inhaltsstoff eines
1. Serum Gleitmittels zur Anwendung am Auge einen Wirkstoff
darstellt, ist schwierig. Falls ein Wirkstoff enthalten ist, so stellt
2. Speicheldüsen-Autotransplantation
dieser entweder die Grundlage der Tränenersatzflüssigkeit
E. Antiinflammatorische Therapie
(Polymer) dar oder das Viskositätsmittel, was sich jedoch
1. Cyclosporin als schwer nachweisbar erwiesen hat. Der Grund dafür
2. Kortikosteroide liegt entweder darin, dass die Effekte oder Unterschiede in
a. Klinische Studien klinischen Studien mit den derzeit verfügbaren klinischen
b. Grundlagenforschung Tests nicht erfassbar sind oder dass die gegenwärtig
3. Tetracycline verfügbaren Substanzen über den Gleitmitteleffekt
a. Eigenschaften von Tetracyclinen und ihren hinaus keine erkennbare klinische Aktivität aufweisen.
Derivaten Obwohl manche Tränenersatzmittel im Bezug auf die
1) Antibakterielle Eigenschaften Linderung von Reizsymptomen und die Reduzierung der
Augenoberflächenfärbung bei Kopf-an-Kopf-Vergleichen
2) Antiinflammatorische Eigenschaften
erfolgreicher waren als andere, liegen keine groß angelegten
3) Antiangiogene Eigenschaften verblindeten klinischen Vergleichsstudien vor, in denen die
b. Klinische Anwendungen von Tetracyclin breite Vielfalt von Gleitmitteln zur Anwendung am Auge
1) Acne Rosacea ausgewertet wird.
2) Chronische posteriore Blepharitis: Welchen klinischen Effekt haben Gleitmittel zur
Meibomitis, Meibom-Dysfunktion Verwendung am Auge oder Tränenersatzmittel? Dienen sie
3) Dosierung und Sicherheit als Gleitmittel? Ersetzen sie fehlende Komponenten der
F. Essentielle Fettsäuren Tränenflüssigkeit? Reduzieren sie eine erhöhte Osmolarität des
G. Umweltstrategien Tränenfilms oder verdünnen bzw. waschen sie inflammatorische
IV. Behandlungsempfehlungen
oder entzündungsinduzierende Stoffe aus? Ist es möglich, dass
sie in bestimmten Situationen sogar essentielle Substanzen aus
V. Unbeantwortete Fragen und Zukunftsrichtungen
normalen menschlichen Tränen auswaschen? Diese Fragen
müssen in der Zukunft im Rahmen empfindlicherer klinischer
reviewed Publikationen, keine Zusammenfassungen, Tests zur Erfassung von Veränderungen der Augenoberfläche
verwendet. Der Bericht wurde von allen Subkomiteemitgliedern beantwortet werden.
und allen Mitgliedern des Dry Eye WorkShop überprüft. Die Die Behandlung von Patienten mit Trockenem Auge
Subkomiteemitglieder diskutierten die Kommentare und (TA) verfolgt zwei Hauptziele: die Verbesserung des
vorgeschlagenen Korrekturen und arbeiteten diese in den Augenkomforts und der Lebensqualität des Patienten sowie
Bericht ein, sofern dies mit dem Konsens vereinbar war. die Wiederherstellung des normalen homöostatischen
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Gleichgewichts der Augenoberfläche und des Tränenfilms. Funktion der Konzentration, der Dosierungshäufigkeit, der
Obwohl Symptome selten eliminiert werden können, sind Stärke und Menge der Tränensekretion sowie der Schwere
oft Verbesserungen möglich, die eine höhere Lebensqualität der Augenoberflächenerkrankung. Mit BAK konservierte
schaffen. Der Nachweis, dass topische Gleitmittel die Tropfen werden von Patienten mit leichten Fällen von
Augenoberfläche und die das Trockene Auge begleitenden Trockenem Auge gewöhnlich gut vertragen, wenn sie
Tränenfilmabnormalitäten verbessern, ist schwieriger 4-6 mal täglich oder weniger oft appliziert werden. Bei
zu erbringen. In den meisten klinischen Studien können Patienten mit mäßigen bis schweren Fällen von Trockenem
zwischen Symptomen und klinischen Ergebnissen keine Auge ist das Toxizitätspotenzial aufgrund der verminderten
signifikanten Korrelationen nachgewiesen werden.3-5 So ist Tränensekretion sowie des geringeren Tränenumsatzes hoch.17
es nicht ungewöhnlich, wenn bei einem Trockenen Auge mit Einige Patienten benutzen möglicherweise andere topische
nur leichten Symptomen eine signifikante Bengalrosafärbung Präparate, die BAK enthalten (z. B. Glaukommedikationen)
beobachtet wird. Symptome und Anzeichen des Trockenen und erhöhen dadurch ihre Exposition gegenüber den toxischen
Auges werden so lange bestehen, bis Wirkstoffe entwickelt Effekten von BAK noch weiter. Weiterhin besteht ein
werden, die das normale homöostatische Gleichgewicht der Toxizitätspotenzial immer dann, wenn Patienten übermäßigen
Augenoberfläche und des Tränenfilms erneut herstellen. Gebrauch von BAK-haltigen frei verkäuflichen (OTC)
Okulare Gleitmittel sind gewöhnlich hypotonische Produkten wie Vasokonstriktoren machen.
oder isotonische gepufferte Lösungen, die Elektrolyte, BAK kann das Epithel von Hornhaut und Bindehaut
oberflächenaktive Stoffe und unterschiedliche Viskositätsmittel schädigen. Dabei werden sowohl Zell-Zell-Verbindungen,
enthalten. Das ideale künstliche Gleitmittel sollte frei Zellform und Mikrovilli angegriffen. Dies kann letztendlich
von Konservierungsmitteln sein, Kalium, Bicarbonat und zur Zellnekrose unter Ablösung von 1-2 Epithelzellschichten
weitere Elektrolyte sowie ein Polymersystem zur Erhöhung führen.17 Nicht-konservierte Formulierungen sind unbedingt
der Retentionszeit enthalten.1,6-8 Bei den physikalischen erforderlich, wenn schwere Fälle von Trockenem Auge
Eigenschaften ist ein neutraler oder schwach alkalischer mit gleichzeitiger Oberflächenerkrankung und stark
pH-Wert anzustreben. Die gemessene Osmolarität bei verminderter Tränensekretion vorliegen oder wenn Patienten
Tränenersatzmitteln lag im Bereich von 181 bis 354 mOsm/L.9 mehrere konservierte topische Medikationen für chronische
Die Hauptvariablen bei der Formulierung von Gleitmitteln Augenkrankheiten benutzen. Bei schweren Fällen des
zur Anwendung am Auge sind die Konzentration und Wahl Trockenen Auges, stark reduzierter Tränensekretion und
von Elektrolyten, die Osmolarität und Art des Viskositäts- Punctum-Verschluss besteht ein besonders hohes Risiko der
/Polymersystems, die Anwesenheit oder Abwesenheit sowie Konservierungsmitteltoxizität. Bei diesen Patienten kann der
die Art eines eventuell anwesenden Konservierungsmittels. eingeträufelte Wirkstoff nicht ausgewaschen werden; wenn der
Arzt dieses Risikos nicht erkennt, werden konservierte Tropfen
2. Konservierungsmittel möglicherweise mit großer Häufigkeit appliziert.
Der bislang bedeutsamste Vorstoß in der Behandlung Ein weiterer in OTC-Formulierungen enthaltener Zusatzstoff
des Trockenen Auges war die Eliminierung von ist Dinatrium-(EDTA). Es steigert den Konservierungseffekt
Konservierungsstoffen wie Benzalkoniumchlorid (BAK) aus von BAK und anderen Konservierungsmitteln, ist aber
OTC-Gleitmitteln. Aufgrund des Kontaminierungsrisikos allein zur Konservierung nicht ausreichend. Wird es nicht-
von Mehrfachdosispräparaten enthalten die meisten konservierten Lösungen zugesetzt, kann es in geöffneten
entweder ein Konservierungsmittel oder minimieren die Einzeldosisfläschchen möglicherweise eine mikrobielle
Kontamination auf andere Weise. Die FDA macht zur Auflage, Kontamination einschränken. Obwohl bei Verwendung von
dass Mehrfachdosis-Tränenersatzmittel zur Vermeidung EDTA eine niedrigere Konservierungsstoff-Konzentration
einer mikrobiellen Kontamination Konservierungsmittel möglicherweise ausreichend ist, kann EDTA selbst für das
enthalten.10 Für Einzeldosisbehälter, die nach einmaligem Epithel der Augenoberfläche toxisch sein. In einer Studie zum
Gebrauch verworfen werden, sind keine Konservierungsmittel Vergleich der beiden konservierungsmittelfreien Lösungen,
vorgeschrieben. Die weitverbreitete Verfügbarkeit nicht- Hypotears PF® (Novartis Ophthalmics, East Hanover, NJ),
konservierter Formulierungen erlaubt Patienten die häufigere die EDTA enthält, und Refresh® (Allergan, Inc., Irvine, CA)
Applikation von Gleitmitteln, ohne mit den toxischen Effekten ohne EDTA, wurden für beide Formulierungen identische
von Konservierungsmitteln rechnen zu müssen. Für Patienten Sicherheitsprofile nachgewiesen. Am Hornhautepithel des
mit einem mäßig bis schweren Trockenen Auge ist die Kaninchens wurde nicht die geringste Toxizität festgestellt.18
Abwesenheit von Konservierungsmitteln wichtiger als das Andere Studien beschreiben, dass EDTA-haltige Präparate
jeweilige in okularen Gleitmitteln verwendete Polymer. Die die Permeabilität des Hornhautepithels erhöhen.19,20 Es kann
mit Trockenem Auge assoziierte Augenoberflächenentzündung nicht ausgeschlossen werden, dass EDTA-haltige Präparate
wird durch konservierte Gleitmittel noch verschlimmert; nicht- bei Patienten mit schweren Fällen des Trockenen Auges die
konservierte Lösungen können jedoch an sich keine Wirkung auf Reizung verstärken.
die bei Trockenem Auge beobachtete Oberflächenentzündung Nicht-konservierte Tränenersatzmittel in Einzeldosis-
und das pathologisch veränderte Epithel haben. 11 Behältnissen sind in der Herstellung kostspieliger, für
Benzalkoniumchlorid ist in topischen Augenpräparaten den Patienten in der Anschaffung teurer und im Gebrauch
und Gleitmitteln das am häufigsten verwendete weniger praktisch als in Augentropfenflaschen abgepackte
Konservierungsmittel. Seine toxischen Effekte auf das Gleitmittel. Aus diesen Gründen wurden wiederverschließbare
Epithel sind bekannt.12-17 Die Toxizität von BAK ist eine Einzeldosis-Behältnisse (z. B. Refresh Free [Allergan Inc.,
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Irvine, CA]; Tears Natural Free® [Alcon, Fort Worth, TX]) Tränenflüssigkeit sowie die Bengalrosafärbung erniedrigt.25
auf den Markt gebracht. Weniger toxische Substanzen wie Die Wiederherstellung der konjunktivalen Becherzellen, die
Polyquad (Polyquaternium-1), Natriumchlorit (Purite ®) im Kaninchenmodell zu sehen war, wurde an post-LASIK-
und Natriumperborat wurden als Konservierungsmittel Patienten mit Trockenem Auge bestätigt.26
eingeführt, um die Verwendung von Mehrfachdosis-Flaschen Bicarbonathaltige Lösungen fördern die Erholung der
zu ermöglichen und die bekannte Toxizität BAK-haltiger Barrierefunktion des Epithels in geschädigtem Hornhautepithel
Lösungen zu vermeiden. 21,22 Die „verschwindenden“ und tragen zur Erhaltung der normalen Ultrastruktur des
Konservierungsmittel wurden Natriumperborat und Epithels bei. Möglicherweise sind sie ebenfalls beim Erhalt
Natriumchlorid (TheraTears® [Advanced Vision Research, der Mucinschicht des Tränenfilms wichtig. 6 Es stehen
Woburn, MA], Genteal® [Novartis, East Hanover, NJ], und Gleitmittel zur Anwendung am Auge zur Verfügung, die in
Refresh Tears® [Allergan Inc., Irvine, CA]). der Elektrolytzusammensetzung den menschlichen Tränen
Natriumchlorit zerfällt in Chloridionen und Wasser, ähneln, wie z. B. TheraTears® (Advanced Vision Research,
sobald es der Applikation UV-Licht ausgesetzt wird. Woburn, MA) und BION Tears® (Alcon, Fort Worth, TX).1,2
Natriumperborat zerfällt bei Kontakt mit dem Tränenfilm Diese Formulierungen enthalten ebenfalls Bicarbonat, das
in Wasser und Sauerstoff. Bei Patienten mit schweren im Magen bekanntlich für die Ausbildung und Erhaltung des
Fällen des Trockenen Auges kann es sein, dass selbst schützenden Mucingels entscheidend ist.27 Möglicherweise
diese zerfallenden Konservierungsmittel sich aufgrund des spielt Bicarbonat auf der Augenoberfläche eine ähnliche
reduzierten Tränenvolumens nicht vollständig zersetzen und Rolle für gelbildende Muzine. Da aus Bicarbonat an der Luft
Reizungen verursachen. Patienten bevorzugen in Flaschen Kohlendioxid entsteht, das durch das Kunststoffmaterial
abgefüllte Präparate sowohl aus Kostengründen wie auch der Einzeldosis-Behältnisse diffundieren kann, müssen
aus Gründen der Praktikabilität. Das ideale Gleitmittel die Kunststoffbehältnisse zur Erhaltung der Stabilität
würde in einer gebrauchsfreundlichen Mehrfachdosis- folienverpackt sein.
Flasche geliefert, die ein Konservierungsmittel enthält, das
sich vollständig zersetzt, bevor es mit dem Tränenfilm in 4. Osmolarität
Kontakt kommt oder das weder toxisch noch reizend ist Die Tränenfilmosmolarität (kristalloide Osmolarität)
und dessen Sterilität selbst bei häufigem Gebrauch erhalten bei Patienten mit Trockenem Auge ist höher als bei
bleibt. Bislang wurde ein einziges derartiges Produkt, das normalen Patienten.28,29 Eine erhöhte Tränenfilmosmolarität
frei von Konservierungmitteln und zum Mehrfachgebrauch führt zu biochemischen und morphologischen
bestimmt ist, auf den Markt gebracht (Visine Pure-Tears® Veränderungen des Hornhaut- und Bindehautepithels18,30
[Pf, Inc, NJ]). und fördert Entzündungen. 31 Auf diesem Wissen
Augensalben und -gele werden ebenfalls zur Behandlung des basierte die Entwicklung hypoosmotischer künstlicher
Trockenen Auges eingesetzt. Zur Salbenherstellung wird eine Tränen wie Hypotears ® (230 mOsm/L [Novartis
spezifische Mischung aus Mineralöl und Vaseline verwendet. Ophthalmics, East Hanover, NJ]) und später TheraTears®
Einige Salben enthalten Lanolin, das die Augen reizen und (181 mOsm/L [Advance Vision Research, Woburn, MA]).32
die korneale Wundheilung verzögern kann.23 Personen, die Ein anderer Faktor, der in Tränenersatzmitteln variiert,
auf Wolle empfindlich reagieren, können gegenüber Lanolin ist die kolloidale Osmolalität. Während der kristalloid-
ähnlich empfindlich reagieren.23 Einige Salben enthalten osmotische Druck auf dem Vorhandensein von Ionen beruht,
Paraben als Konservierungsstoff. Diese Salben werden ist die kolloidale Osmolalität weitgehend vom Gehalt an
jedoch von Patienten mit schweren Fällen des Trockenen Makromolekülen abhängig. Die kolloidale Osmolarität, auch
Auges nicht gut vertragen. Salben fördern im Allgemeinen als onkotischer Druck bekannt, spielt bei der Kontrolle des
das Wachstum von Bakterien nicht und erfordern daher Wassertransports in Geweben eine Rolle. Unterschiede in der
auch keine Konservierungsstoffe. Gele, die hochmolekulare, kolloidalen Osmolalität beeinflussen den Nettoflüssigkeitsfluss
vernetzte Acrylsäure-Polymere (Carbomere) enthalten, haben durch Membranen hindurch. Durch Erhöhung des onkotischen
längere Retentionszeiten als künstliche Tränenlösungen und Drucks auf der Seite mit niedrigem hydrostatischen Druck kann
der Effekt des Unscharfsehens ist weniger ausgeprägt als bei der transmembranäre Flüssigkeitsfluss unterbunden werden.
Salben auf Vaselinebasis. Die Größenordnung dieses osmotischen Drucks wird durch
die Osmolalitätsdifferenzen auf beiden Seiten der Membran
3. Elektrolytzusammensetzung bestimmt. Epithelzellen schwellen aufgrund von Schäden
Lösungen mit Elektrolyten und/oder Ionen waren bei der der zellulären Membranen oder als Folge einer Dysfunktion
Behandlung einer Schädigung der Augenoberfläche infolge des Pumpmechanismus an. Wird eine Flüssigkeit mit hoher
eines Trockenen Auges nachweislich von Vorteil.1,6,20,24,25 Nach kolloidaler Osmolalität auf die geschädigte Zelloberfläche
heutigem Kenntnisstand scheinen Kalium und Bicarbonat die aufgebracht, findet eine Deturgeszenz statt, was die
wichtigsten zu sein. Kalium spielt eine bedeutende Rolle bei der Zellphysiologie wieder normalisiert. Theoretisch könnte ein
Aufrechterhaltung der Hornhautdicke.7 Im Kaninchenmodell Tränenersatzmittel mit hoher kolloidaler Osmolalität von Wert
des Trockenen Auges erhöhte eine hypotonische, den Tränen sein. Holly und Esquivel werteten zahlreiche unterschiedliche
angepasste Elektrolytlösung (TheraTears® [Advanced Vision Formulierungen künstlicher Tränen aus und zeigten, dass
Research, Woburn, MA]) die Dichte der Becherzellen Hypotears® (Novartis Ophthalmics, East Hanover, NJ) unter
der Bindehaut und den Glykogengehalt der Hornhaut. allen getesteten Formulierungen die höchste Osmolalität
Nach zweiwöchiger Behandlung war die Osmolarität der hatte.33 Seitdem sind jedoch auch Formulierungen mit höherer
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Osmolalität eingeführt worden (Dwelle® [Dry Eye Company, Bengalrosafärbung bei Patienten mit Trockenem Auge
Silverdale, WA]). verringern, 38 könnten entweder das Oberflächenepithel
Ein Schutz gegenüber den unerwünschten Effekten benetzen und schützen oder die Wiederherstellung der
einer erhöhten Osmolalität (Osmoprotektion) führte zur Schutzfunktion von Mucinen unterstützen.
Entwicklung von OTC-Tropfen, die kompatible Lösungsmittel In den USA ist Carboxymethylcellulose das am
(wie Glycerin, Erythritol und Levocarnitin (Optive® [Allergan häufigsten benutzte polymere Viskositätsmittel (IRI
Inc., Irvine, CA]) enthalten. Man nimmt an, dass die Market Share Data, Chicago, IL) und wird normalerweise
kompatiblen Lösungsmittel sich zwischen dem Tränenfilm in Konzentrationen von 0,25% bis 1% eingesetzt. Dabei
und dem intrazullulären Flüssigkeitskompartiment verteilen tragen unterschiedliche Molekulargewichte ebenfalls zur
und so potenzielle Zellschäden durch hyperosmolare Tränen Viskosität des Endprodukts bei. Carboxymethylcellulose
verhindern.34 bindet an menschliche Epithelzellen und wird von diesen
zurückgehalten. 39 Andere in der FDA-Monographie
5. Viskositätsmittel (in unterschiedlichen Konzentrationen) aufgeführten
Die Stabilität des Tränenfilms ist eine Funktion der Viskositätsmittel sind Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol,
chemisch-physikalischen Eigenschaften dieses Films, der Glykcol 400, Propylenglykol, Hydroxymethylcellulose und
mit dem Hornhaut- und Bindehautepithel über die auf der Hydroxypropylcellulose.
Membran vorhandenen Mucine (z. B. MUC-16 und MUC- Das Verschwommensehen und die ästhetischen
4) interagiert. Im klassischen Modell eines dreischichtigen Beeinträchtigungen wie Verkrustung und Austrocknung der
Tränenfilms wird der Schleimschicht die Funktion eines Wimpern sind die Nachteile hochviskoser Mittel. Patienten
oberflächenaktiven Stoffes oder Benetzungsmittels mit mildem oder mäßig Trockenem Auge sind in der Regel
zugeschrieben, das die Oberflächenspannung der relativ nicht bereit, diese in Kauf zu nehmen. Viskositätsmittel mit
hydrophoben Augenoberfläche verringert und dadurch geringerem Molekulargewicht tragen zur Reduzierung dieser
die Hornhaut- und Bindehautzellen benetzbar macht.33 Probleme bei. Die Therapietreue des Patienten, Komfort
Gegenwärtig wird der Tränenfilm wahrscheinlich am besten als und einfache Handhabung sind wichtige Aspekte, die eine
hydriertes Mucingel beschrieben, dessen Mucinkonzentration breite Palette von Tränenersatzmitteln mit unterschiedlichen
mit der Entfernung von der Oberfläche der Epithelzellen Viskositäten erforderlich machen.
abnimmt. Es besitzt möglicherweise, ähnlich wie im Magen, Hydroxypropyl-Guar (HP-Guar) wurde als Geliermittel in
eine Schutzfunktion.35 Es kann ebenso als „Spülbecken“ einer Lösung von Glykol 400 und Polypropylen (Systane®,
oder Speicher-Vehikel für Substanzen dienen, die von den Alcon, Fort Worth, TX) verwendet. Es wird angenommen,
Haupttränendrüsen, den akzessorischen Tränendrüsen und dass HP-Guar vorzugsweise an die mehr hydrophoben,
den Zellen auf der Augenoberfläche abgesondert werden. ausgetrockneten oder geschädigten Bereiche der Oberflächen-
Dies könnte eine Erklärung dafür sein, warum die meisten Epithelzellen bindet und diese zeitweise schützt.40,41 Eine
wasserhaltigen Gleitmittel nur einen minimalen Effekt Anzahl kommerziell erhältlicher Präparate, die Öle in Form von
auf die Wiederherstellung der normalen Homöostase der Rizinusöl (Endura™ [Allergan Inc., Irvine, CA]) oder Mineralöl
Augenoberfläche haben. Künstliche Gleitmittel waschen (Soothe® [Bausch & Lomb, Rochester, NY]) enthalten, sollen
nicht nur toxische Substanzen aus dem Tränenfilm heraus angeblich die Lipidschicht des Tränenfilms wieder herstellen
und verdünnen diese, sie hydrieren ebenfalls gelbildendes bzw. deren Stärke verbessern.42,43 Hyaluronsäure ist ein
Mucins. Während bei einigen Patienten mit Trockenem Viskositätsmittel, dessen Funktion als „aktive“ Substanz für
Auge die Sekretion der Tränendrüsenflüssigkeit herabgesetzt Tränenersatzmittel in der Behandlung des Trockenen Auges
ist, kann Trockenes Auge auch durch Veränderungen oder über Jahre untersucht wurde. Hyaluronsäure (0,2%) hat eine
Mangelzustände im Zusammenhang mit Mucin verursacht signifikant längere Verweildauer auf der Augenoberfläche als
werden. 0,3%-ige HMC oder 1,4%-iger Polyvinylalkohol.44 Einige
Wenn künstlichen Gleitmitteln makromolekulare Komplexe klinischen Studien demonstrierten bei Patienten, die mit
zugesetzt werden, so fungieren diese als Viskositätsmittel. Der natriumhyaluronathaltigen Lösungen behandelt wurden, eine
Zusatz eines Viskositätsmittels erhöht die Verweildauer und Verbesserung 44-48 des Trockenen Auges gegenüber solchen,
ermöglicht länger anhaltenden Komfort für den Patienten. die mit anderen Gleitmitteln behandelt wurden, andere
Beim Vergleich einer viskösen, anionisch geladenen Lösung Studien kamen jedoch nicht zu diesem Ergebnis.48 Obwohl
von Carboxymethylcellulose (CMC, MW = 100.000) mit Gleitmittelpräparate, die Natriumhyaluronat enthalten, in den
einer neutralen Lösung von Hydroxymethylcellulose (HMC) USA nicht zugelassen sind, werden sie in manchen Ländern
zeigte sich z. B., dass die Clearance aus dem Auge für CMC verbreitet eingesetzt.
signifikant langsamer ist.36 Viskosemittel in Formulierungen
mit aktiven Arzneistoffen können ebenfalls den Kontakt 6. Zusammenfassung
mit der Augenoberfläche verlängern und dadurch die Es steht eine Vielzahl von topischen Gleitmitteln mit
Wirkungsdauer und Penetration der Substanz erhöhen. unterschiedlichen Vískosemitteln zur Verfügung, die
Viskosemittel können möglicherweise auch das Epithel der Symptome und objektive Befunde verbessern können.
Augenoberfläche schützen. Bengalrosa färbt bekannterweise Allerdings konnte die Überlegenheit eines Wirkstoffs
abnormale Hornhaut- und Bindehautepithelzellen, die gegenüber einem anderen bislang noch nicht nachgewiesen
veränderte Mucin-Glykokalyx exprimieren.37 Substanzen werden. Die meisten klinischen Studien, in denen topische
wie eine Hydroxymethylcellulose (HMC), die die Gleitmittelpräparate untersucht werden, verzeichnen eine
174 THE OCULAR SURFACE / APRIL 2007, VOL. 5, NR. 2 / www.theocularsurface.comDEWS MANAGEMENT UND THERAPIE
Verbesserung (aber kein Abklingen) der Symptome und eine und subjektiven Verbesserungen assoziiert: sowohl
Verbesserung einiger objektiver Parameter.4 Die aufgeführten Sjögren-Syndrom wie auch Trockenes Auge aufgrund von
Verbesserungen sind jedoch nicht unbedingt besser als Tränenflüssigkeitsmangel ohne Sjögren-Syndrom, filamentäre
diejenigen, die mit Vehikeln oder anderen nicht-konservierten Keratitis, Kontaktlinsenintoleranz, Stevens-Johnson-
Tränenersatzmitteln beobachtet wurden. Aufgrund der Syndrom, schweres Trachom, neurotrophische Keratopathie,
Eliminierung von Konservierungsmitteln und der Entwicklung nach perforierender Keratoplastik, diabetische Keratopathie
neuer, weniger toxischer Konservierungsmittel werden und post-photorefraktive Keratektomie oder Laser-in-situ-
aktuelle Tränenersatzmittel heute von Patienten mit Keratomileusis. Die Effekte von Punctum Plugs auf die
Trockenem Auge besser toleriert. Es konnte gezeigt werden, Wirksamkeit von Glaukommedikamenten bei der Reduzierung
dass Tränenersatzmittel das Epithel der Augenoberfläche des intraokularen Drucks wurden in einer Reihe von Studien
teilweise schützen, und Patientensymptome sowie objektive ausgewertet, allerdings mit widersprüchlichen Ergebnissen.57,58
Befunde verbessern. In kontrollierten klinischen Studien Bei 74% - 85% der Patienten mit Punctum Plugs wurden
konnte jedoch bislang kein Nachweis erbracht werden, dass sie vorteilhafte Ergebnisse dokumentiert. Objektive Indizes
die Erkrankung der Augenoberfläche und die Entzündungen, einer Verbesserung, die beim Gebrauch von Punctum Plugs
die bei der Mehrzahl der Patienten mit Trockenem Auge beobachtet wurden, sind z. B. verbesserte Hornhautfärbung,
auftreten, ausreichend lindern. verlängerte Tränenfilm-Aufrisszeit (BUT), Abnahme der
Tränenosmolarität und erhöhte Becherzelldichte. Insgesamt
B. Tränenretention ist der Nutzen von Punctum Plugs beim Management des
1. Punctum-Verschluss Trockenen Auges gut dokumentiert.
a. Überlegung
Das Konzept der Behandlung des Trockenen Auges durch d. Indikationen und Kontraindikationen
permanente Okklusion der Tränenpünktchen mittels Verödung In einem neueren Bericht über Punctum Plugs wurde
liegt mindestens 70 Jahre zurück.49 Die ersten auflösbaren angegeben, dass diese in einer großen Augenklinik dann
Implantate wurden vor 45 Jahren benutzt,50 dennoch begann indiziert sind, wenn Patienten mit Symptomatik des Trockenen
das moderne Zeitalter der Punctum Plugs (Tränenweg-Stöpsel) Auges ein Schirmer-Test-Ergebnis (mit Anästhetikum) von
erst 1975 mit dem von Freeman veröffentlichten Bericht.51 weniger als 5 mm nach 5 Minuten aufweisen und der Nachweis
Freeman beschrieb die Verwendung von hantelförmigen einer Augenoberflächenfärbung erbracht werden kann.56
Silikonstöpseln, die auf die Punctumöffnung aufgesetzt werden Kontraindikationen für den Gebrauch von Punctum Plugs
und in den Tränenkanal hineinreichen. Sein Bericht etablierte sind Allergie gegen enthaltene Materialien, Ektropium, und
das Konzept des Punctum-Verschlusses und bereitete das Feld vorbestehende Tränenwegsobstruktionen, die einen Punctum-
für die Entwicklung einer Vielzahl entfernbarer, langlebiger Verschluss vermutlich überflüssig machen. Es wird auch
Stöpsel zur Verzögerung der Tränen-Clearance, um so die angenommen, dass Stöpsel bei Patienten mit Trockenem
Augenoberfläche von Patienten mit Tränenflüssigkeitsmangel Auge und klinischen Entzündungen der Augenoberfläche
zu behandeln. Dieser Plug nach Freeman gilt noch heute als kontraindiziert sind, da die Okklusion des Tränenabflusses den
Prototyp für Punctum Plugs. Kontakt der abnormalen Tränen, die entzündungsfördernde
Zytokine enthalten, mit der Augenoberfläche verlängern
b. Arten kann. Eine Behandlung der entzündeten Augenoberfläche
Es gibt zwei Haupttypen von Punctum Plugs: absorbierbare vor dem Einsetzen des Stöpsels wird empfohlen. Eine weitere
und nicht-absorbierbare. Die ersteren bestehen aus Kollagen Kontraindikation für die Verwendung eines Stöpsels ist eine
oder Polymeren und halten unterschiedlich lange (3 chronische Infektion des Tränenkanals oder Tränensacks.
Tage bis 6 Monate). Zu letzteren nicht-absorbierbaren
„permanenten“ Stöpseln zählt der Freeman-Stöpsel, der aus e. Komplikationen
einem scheibenförmigen Kopf, der das Pünktchen abdeckt, Die häufigste mit Punctum Plugs verbundene
einem Schaft und einer breiteren Basis besteht. Im Gegensatz Komplikation ist die spontane Extrusion des Stöpsels, die
dazu hat der Herrick-Stöpsel (Lacrimedics [Eastsound,WA]) insbesondere bei Freeman-Plugs auftritt. Im Verlauf der Zeit
die Form eines Golf-Tees und ist zum Verbleib im Tränenkanal wurde eine Extrusionsrate von 50% berichtet, viele dieser
bestimmt. Zur besseren Visualierung ist dieser Stöpsel blau, Extrusionen ereigneten sich allerdings erst nach langen
andere Variationen sind röntgendicht. Ein zylindrischer Verweilzeiten. Die meisten Extrusionen haben, abgesehen von
Smartplug ™ (Medennium Inc [Irvine, CA]) mit neuem Unannehmlichkeiten und Kosten, nur geringe Auswirkungen.
Design expandiert in situ und wächst im Durchmesser, Lästigere Komplikationen sind die interne Migration des
nachdem er in den Tränenkanal eingeführt wurde. Dies ist Stöpsels, die Entstehung eines Biofilms und Infektion59 sowie
auf die thermodynamischen Eigenschaften des hydrophilen die Entstehung eines pyogenen Granuloms. Die Entfernung
Acrylmaterials zurückzuführen. migrierter Stöpsel aus dem Tränenkanal kann sich als
schwierig erweisen. Möglicherweise ist dafür ein chirurgischer
c. Klinische Studien Eingriff der Tränenwege nötig.60,61
Die Wirksamkeit von Punctum Plugs wurde in zahlreichen
klinischen Studien bewertet. 52-56 Diese Serien sind im f Zusammenfassung
Allgemeinen der Evidenzstufe II zuzuordnen. Sie wurden Der Nutzen von Punctum Plugs beim Management des
bei Patienten mit nachstehenden Befunden mit objektiven Trockenen Auges ist in der Literatur ausführlich dokumentiert.
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Eine Anzahl neuerer Arbeiten lässt jedoch vermuten, dass von Kontaktlinsen bei Trockenem Auge ist ein geringes
die Absorption von Tränen durch die Tränenwege durch Risiko einer Hornhaut-Vaskularisation und möglicherweise
die umliegenden Gewebe und Blutgefäße möglicherweise Hornhautinfektion verbunden.
einen Feedback-Mechanismus für die durch die Tränendrüse
geregelte Tränenproduktion darstellt.62 In einer der Studien C. Tränenstimulation: Sekretagoga
verursachte die Einbringung von Punctum Plugs bei Patienten Eine Reihe möglicher, topischer Wirkstoffe könnte
mit normaler Tränenproduktion eine signifikante Abnahme der die Sekretion von Tränenflüssigkeit oder Mucin bzw. von
Tränenproduktion, die bis zu 2 Wochen nach Einsetzen des beiden stimulieren. Die zur Zeit von Pharmaunternehmen
Stöpsels anhielt.63 Dieser Vorsichtshinweis sollte berücksichtigt untersuchten Wirkstoffe sind Diquafosol (einer der
werden, wenn ein Punctum-Verschluss im Rahmen des P2Y2-Rezeptoragonisten), Rebamipid, Gefarnat, Ecabet
Managements des Trockenen Auges erwogen wird. (Stimulantien der Schleimabsonderung) und 15(S)-HETE
(MUC1-Stimulans). Von diesen wurden Diquafosol-
2. Feuchtigkeitserhaltende Brillen Augentropfen in klinischen Studien positiv bewertet. Eine
Das Tragen einer feuchtigkeitskonservierenden Brille 2%-ige Diquafosol-Lösung (INS365, DE-089 [Santen,
wurde viele Jahre lang zur Linderung von mit Trockenem Osaka, Japan]; Inspire [Durham, NC]) reduzierte in einer
Auge einhergehenden Beschwerden befürwortet. Die randomisierten, doppelblinden Studie am Menschen
Evidenzstufe, mit der die Wirksamkeit dieser Methode bei die Färbung der Augenoberfläche und erwies sich als
Trockenem Auge gestützt wird, ist jedoch relativ niedrig. wirksames Mittel zur Behandlung des Trockenen Auges.78
Tsubota et al. beobachteten bei Patienten, die solche Brillen In einer ähnlichen, doppelblinden, placebokontrollierten und
trugen, einen Anstieg der periokularen Feuchtigkeit, die mit randomisierten Studie wurden Sicherheit und Verträglichkeit
einem empfindlichen Feuchtigkeitssensor gemessen wurde.64 von Diquafosol zur Anwendung am Auge demonstriert.79
Nach Anbringen eines Seitenschutzes an den Brillen stieg die Dieser Wirkstoff kann sowohl die Tränenflüssigkeits- als
Feuchtigkeit noch weiter an.65 Die klinische Wirksamkeit auch die Mucinsekretion stimulieren.80-83 Am Rattenmodell
von feuchtigkeitserhaltenden Brillen ist in Fallberichten zur Untersuchung des Trockenen Auges wurden günstige
beschrieben.66,67 Kurihashi schlug eine ähnliche Behandlung Auswirkungen auf die Schutzfunktion des Hornhautepithels
für Patienten mit Trockenem Auge vor, und zwar in Form einer sowie eine erhöhte Tränensekretion beobachtet.84 Diquafosol
Augenmaske mit befeuchteter Gaze.68 Umgekehrt berichteten bewirkte in diesem Rattenmodell außerdem eine Stimulation
Nichols et al vor kurzem in ihrer epidemiologischen Studie, der Mucinfreisetzung aus den Becherzellen.85,86
dass das Risiko für Trockenes Auge bei Brillenträgern doppelt Die Wirkung von Rebamipid (OPC-12759 [Otsuka,
so hoch ist wie bei Emmetropen.69 Eine Erklärung für diese Rockville, MD]; Novartis [Basel, Switzerland]) wurde in
Beobachtung wurde noch nicht geliefert. klinischen Studien am Menschen untersucht. In Tierstudien
Es liegt eine Anzahl von Berichten mit relativ hohem erhöhte Rebamipid die mucinähnlichen Substanzen auf
Evidenzgrad vor, in denen die Beziehung zwischen der Augenoberfläche von mit N-Acetylcystein behandelten
Umweltfeuchtigkeit und Trockenem Auge beschrieben Ratten.87 Es wirkte zudem als Hydroxylradikalfänger auf
wird. Korb et al berichteten, dass ein Anstieg der UVB-induzierte Hornhautschädigungen bei Mäusen.88
periokularen Feuchtigkeit zu einem signifikanten Anstieg Ecabet (Senju [Osaka, Japan]; ISTA [Irvine, CA]) wird
der Lipidschichtdicke des Tränenfilms führt.70 Patienten derzeit weltweit in klinischen Studien untersucht, Ergebnisse
mit Trockenem Auge, die Brillen tragen, wiesen signifikant wurden bislang jedoch nur begrenzt publiziert. Die einmalige
längere Lidschlagintervalle auf als diejenigen, die keine Einträufelung von Ecabet-Augentropfen löste bei Patienten
Brillen trugen; die Dauer des Lidschlags war in letzterer mit Trockenem Auge einen statistisch signifikanten Anstieg
Gruppe ebenfalls signifikant länger.70 Das Einträufeln von des Tränenmucins aus.89 Gefarnat (Santen [Osaka, Japan])
Tränenersatzflüssigkeit bewirkte einen signifikanten Anstieg wurde in Tierstudien untersucht. Gefarnat förderte nach
des Lidschlagintervalls und eine niedrigere Lidschlagrate.71 Bindehautverletzungen bei Affen die Mucinproduktion.90
Maruyama et al berichteten, das Symptome des Trockenen Gefarnat erhöhte die Dichte PAS-positiver Zellen auf der
Auges sich bei Trägern weicher Kontaktlinsen verschlechterten, Kaninchenbindehaut und stimulierte die mucinähnliche
wenn die Umweltfeuchtigkeit abnahm.72 Glykoprotein-Stimulation aus kultiviertem Horhautepithel
der Ratte.91,92 Ein ähnliches Ergebnis ging aus einem in-vivo-
3. Kontaklinsen Kaninchenexperiment hervor.93,94
Kontaktlinsen können bei schweren DE-Erscheinungen Der Wirkstoff 15(S)-HETE ist ein einzigartiges Molekül,
zum Schutz und zur Hydrierung der Hornhautoberfläche das die MUC1-Mucinexpression auf dem Epithel der
beitragen. Es wurden unterschiedliche für Kontaktlinsen Augenoberfläche stimulieren kann.9515(S)-HETE schützte
verwendete Materialien und Designs untersucht, einschließlich im Kaninchenmodell einer durch Trockenheit induzierten
Silikonkautschuklinsen und harte, sauerstoff-durchlässige Verletzung die Hornhaut, was auf der Sekretion von Mucin
Sklerallinsen mit oder ohne Fenestration.73-77 Dabei wurde über beruhen dürfte.96 Es fördert nachweislich die Sekretion
verbesserte Sehschärfe und -komfort, abgeschwächte korneale mucinähnlicher Glykoproteine durch das Epithel der
Epitheliopathie und die Heilung persistierender Defekte des Kaninchenhornhaut.97 Weitere Labortests unterstützten den
Hornhautepithels berichtet.73-77 Durch Verwendung stark stimulatorischen Effekt von 15(S)-HETE.98-101 Einige dieser
sauerstoffdurchlässiger Materialien ist unter bestimmten Wirkstofffe können vielleicht bereits in naher Zukunft als
Umständen ein Tragen über Nacht möglich.75 Mit dem Tragen nützliche therapeutische Modalitäten in der Klinik eingesetzt
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werden. Serumaugentropfen und deren Gebrauch bei ambulanten
Zwei oral verabreichte cholinerge Agonisten, Pilocarpin Patienten kann in manchen Ländern eine Lizenz durch eine
und Cevilemin, wurden in klinischen Studien zur Behandlung zuständige nationale Institution erforderlich sein. Das für die
der Keratokonjunctivitis sicca (KCS) beim Sjögren- Produktion von Augentropfen aus Serum verwendete Protokoll
Syndrom untersucht. Mit Pilocarpin (5 mg q.i.d.) behandelte bestimmt deren Zusammensetzung und Wirkung. Vor kurzem
Patienten berichteten gegenüber placebobehandelten wurde ein optimiertes Herstellungsprotokoll veröffentlicht.113
Patienten eine signifikant größere Gesamtverbesserung der Darin wurden Konzentrationen zwischen 20% und 100%
„Augenprobleme“ insbesondere der Fokussierungsfähigkeit Serum und eine dosisabhängige Wirkung beschrieben.
beim Lesen und des Unscharfsehens.102 Die am häufigsten Aufgrund der bedeutenden Unterschiede
berichtete Nebenwirkung war bei dieser Medikation in den Patientenpopulationen, des Herstellungs- und
übermäßiges Schwitzen, das in mehr als 40% der Fälle auftrat. Lagerungsregimes und der Behandlungsprotokolle variierte
Zwei Prozent der Patienten, die Pilocarpin erhielten, brachen die Wirksamkeit von Serumaugentropfen bei trockenen
die Studie aufgrund von mit dem Arzneimittel verbundenen Augen von Studie zu Studie erheblich.113 Es stehen drei
Nebenwirkungen ab. In anderen Studien wurde über die veröffentlichte Studien mit ähnlichen Patientenpopulationen
Wirksamkeit von Pilocarpin bei okularen Anzeichen und (überwiegend Immunkrankheiten, die mit Trockenem Auge
Symptomen der Sjögren-Syndrom-KCS berichtet,103-105 was einhergehen wie z. B. Sjögren-Syndrom) zur Verfügung. Beim
sich auch im Anstieg der Becherzelldichte auf der Bindehaut Vergleich einer 6-mal täglichen Applikation von 20% Serum
nach 1 und 2 Monaten Therapie zeigte.106 mit 0,9% Natriumchlorid beobachteten Tananuvat et al nur
Cevilemin ist ein weiterer oraler cholinerger Agonist, eine Tendenz zur Verbesserung der Symptome und Anzeichen
der im Vergleich zu Placebo bei einer Dosierung von trockener Augen,114 wohingegen Kojima et al eine signifikante
15 mg oder 30 mg3x tgl. Symptome von Trockenheit, Verbesserung der Fluoreszein-Aufrisszeit (BUT) sowie der
Tränenflüssigkeitsproduktion und Erkrankungen der Fluoreszein- und Bengalrosafärbung berichteten.115
Augenoberfläche signifikant verbesserte. 107,108 Dieser Eine prospektive klinische Crossover-Studie verglich
Wirkstoff hat möglicherweise weniger unerwartete systemische Augentropfen mit 50% Serum mit dem kommerziellen
Nebenwirkungen als orales Pilocarpin. Gleitmittel, das der jeweilige Patient zuvor benutzt hatte.
Die Symptome verbesserten sich bei 10 von 16 Patienten,
D. Biologische Tränenersatzmittel impressionszytologische Befunde verbesserten sich bei 12 von
Natürlich produzierte, biologische, d. h. nicht- 25 Augen.116 Noda-Tsuruya und Kollegen stellten fest, dass
pharmazeutische Flüssigkeiten können als Tränenersatzmittel 20% autologes Serum die BUT signifikant verbesserte und
dienen. Die Verwendung von Serum oder Speichel am Menschen 1-3 Monate postoperativ die Bengalrosafärbung der
zu diesem Zweck ist beschrieben. Beide sind gewöhnlich nicht Bindehaut sowie die Fluoreszeinfärbung der Hornhaut
konserviert. Flüssigkeiten autologen Ursprungs fehlt die verringerte. Demgegenüber veränderte die Therapie mit
Antigenizität. Sie enthalten zahlreiche epitheliotrophe Faktoren, Tränenersatzmitteln diese Parameter nicht.117 Darüberhinaus
wie z. B. Wachstumsfaktoren, Neurotrophine, Vitamine, vorliegende Berichte über die erfolgreiche Behandlung
Immunglobuline und extrazelluläre Matrixproteine, die an persistierender Epitheldefekte—wo Erfolg eindeutiger
der Erhaltung der Augenoberfläche beteiligt sind. Biologische als „Heilung des Defekts“ definiert ist—mit autologem
Tränenersatzmittel erhalten die Morphologie und fördern die Serum bekräftigen den Eindruck, dass dies eine wertvolle
Proliferation primärer menschlicher Hornhautepitelzellen Therapieoption für Erkrankungen der Augenoberfläche
besser als pharmazeutische Tränenersatzmittel.109 Dennoch ist.118
existieren trotz biomechanischer und biochemischer
Ähnlichkeiten im Vergleich zu normalen Tränen relevante 2. Speicheldrüsen-Autotransplantation
Unterschiede in der Zusammensetzung, die klinisch bedeutsam Durch Transplantation der Glandula submandibularis
sind.110 Dazu kommen praktische Probleme wie Sterilität und (Unterkieferspeicheldrüse) können ein Mucin-Defizit
Stabilität, ein arbeitsintensiver Produktionsprozess oder die beseitigt und die wässrige Tränenfilmphase ersetzt
Notwendigkeit eines chirurgischen Verfahrens (Speichel) werden. Dieses Verfahren erfordert die Zusammenarbeit
zum Aufbringen des natürlichen Tränenersatzes auf die e i n e s O p h t a l m o l o g e n u n d e i n e s M u n d - K i e f e r-
Augenoberfläche. Gesichtschirurgen. Bei korrekt durchgeführter Gefäß-
Anastomose überleben 80% der Implantate. Bei Patienten
1. Serum mit absolutem Tränenflüssigkeitsmangel können vitale
Serum ist die flüssige Komponente des Vollbluts, die Transplantate der Glandula submandibularis langfristig
nach der Gerinnung verbleibt. Der topische Gebrauch von eine signifikante Verbesserung des Schirmer-Tests der
Serum bei Erkrankungen der Augenoberfläche wurde durch BUT und der Bengalrosafärbung sowie eine Reduktion der
Tsubotas überaus produktive Arbeit in den späten 1990-er Beschwerden und der Notwendigkeit pharmazeutischer
Jahren angeregt.111 Vor kurzem wurden die praktischen Tränenersatzmittel bewirken. Aufgrund des im Vergleich
Aspekte und die veröffentlichten Daten zur Anwendugn zu Tränen hypoosmolaren Speichels kann eine übermäßig
von autologem Serum gesichtet.112 Die Verwendung von starke Absonderung von Speicheltränen ein mikrozystisches
Blut und dessen Komponenten als pharmazeutisches Hornhautödem erzeugen, das zwar vorübergehend ist, aber
Präparat ist in vielen Ländern spezifischen Regelungen der Epitheldefekte zur Folge haben kann.110 Daher ist dieser
nationalen Gesetzgebung unterworfen. Zur Produktion von Eingriff nur im Endstadium des Trockenen Auges bei absolutem
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Tränenflüssigkeitsmangel (Schirmer-Test-Benetzungsstrecke mit 0,05% oder 0,1% CsA behandelte Patienten gegenüber
1 mm oder weniger), bei konjunktivalisiertem den mit Vehikel behandelten signifikant (P < 0,05) größere
Oberflächenepithel und anhaltend starken Schmerzen trotz Verbesserungen zweier objektiver Anzeichen des Trockenen
Punctum-Verschluss und mindestens stündlicher Applikation Auges (Fluoreszeinfärbung der Hornhaut und Schirmer-Test-
von nicht-konservierten Tränenersatzmitteln indiziert. Werte mit Anästhetikum) aufwiesen. Ein erhöhter Schirmer-
Für diese Patientengruppe kann ein derartiger Eingriff die Score wurde bei 59% der mit CsA behandelten Patienten
Beschwerden zwar beträchtlich lindern, eine Besserung erzielt, bei 15% der Patienten stieg der Wert um mindestens
des Sehvermögens wird jedoch oft nicht erzielt. 119,120 10 mm an. Im Gegensatz dazu erfolgte bei nur 4% der
vehikelbehandelten Patienten eine Änderung der Schirmer-
E. Antiinflammatorische Therapie Scores in einer solchen Größenordnung (P < 0,0001).
Erkrankungen oder Funktionsstörungen der Tränendrüsen Die Behandlung mit 0,05% CsA führte ebenfalls
verändern die Tränenzusammensetzung. Hyperosmolarität zu signifikant deutlicheren Verbesserungen (P < 0,05)
stimuliert z. B. die Produktion von Entzündungsmediatoren von drei subjektiven Kriterien des Trockenen Auges
auf der Augenoberfläche.31,121 Entzündungen können wiederum (Verschwommensehen, Notwendigkeit der gleichzeitigen
Funktionsstörungen oder den Verlust der für die Tränensekretion Anwendung von Tränenersatzmitteln und Gesamtansprechen
und -retention verantwortlichen Zellen hervorrufen.122 Darüber auf die Behandlung). Es wurde kein Dosiseffekt verzeichnet.
hinaus können Entzündungen durch chronische Reizbelastung Beide CsA-Dosierungen zeigten ein ausgezeichnetes
(z. B. Kontaktlinsen) und systemische inflammatorische/ Sicherheitsprofil. Außer einem vorübergehenden Brennen
autoimmune Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis) nach Applikation bei 17% der Patienten traten keine
ausgelöst werden. Ungeachtet der auslösenden Ursache kann systemischen oder okulären Nebenwirkungen auf. Unter
beim entzündeten Trockenen Auge auf der Augenoberfläche ein den vehikelbehandelten Patienten wurde dieses brennende
Circulus vitiosus entstehen, der zu Oberflächenerkrankungen Gefühl von 7% der Patienten beschrieben. Im Blut der mit
des Auges führen kann. Auf der Basis des Konzepts, dass die topischem CsA behandelten Patienten war 12 Monate lang
Entzündung bei der Pathogenese des Trockenen Auges eine kein CsA nachweisbar. In diesen Studien beobachtete klinische
Schlüsselkomponente ist, wurde die Wirksamkeit einer Reihe Verbesserungen durch CsA gingen auch mit Verbesserungen
von antiinflammatorischen Wirkstoffen zur Behandlung des anderer Krankheitsparameter einher. Bei behandelten Augen
Trockenen Auges in klinischen Studien und an Tiermodellen stieg die Becherzelldichte der Bindehaut um ungefähr
getestet. 200% an. 128 Darüber hinaus war die Expression von
Immunaktivierungsmarkern (HLA-DR), Apoptosemarkern
1. Cyclosporin (Fas) und inflammatorischen Zytokinen IL-6 durch die
Die Möglichkeit des Einsatzes von Cyclosporin-A Epithelzellen der Bindehaut verringert.129,130 Die Anzahl
(CsA) zur Behandlung des Trockenen Auges wurde zuerst von CD8-positiven T-Lymphozyten in der Bindehaut nahm
an Hunden erkannt, die eine spontane KCS (quantitativ bei cyclosporinbehandelten Augen ab. Demgegenüber war
Trockenes Auge) entwickelten.123 Der therapeutische Effekt bei vehikelbehandelten Augen die Anzahl der Zellen, die
von CsA bei der KCS des Menschen wurde dann in mehreren diese Marker exprimieren, erhöht.131 Nach Behandlung mit
kleinen, randomisierten, doppelblinden, klinischen Single- 0,05% Cyclosporin verringerte sich die Anzahl der Zellen, die
Center-Studien dokumentiert.124,125 Anschließend wurde eine die Lymphozytenaktivierungsmarker CD11a und HLA-DR
CsA-Emulsion zur Behandlung der KCS in einer Anzahl exprimieren, signifikant, was gegenüber vehikelbehandelten
von großen, multizentrischen, randomisierten klinischen Augen auf eine verminderte Aktivierung von Lymphozyten
Doppelblindstudien ausgewertet. deutete.
In einer Phase-2-Studie wurden über 12 Wochen zweimal In klinischen Untersuchungen der KCS wurden zwei
täglich vier CsA-Konzentrationen (0,05%, 0,1%, 0,2%, oder weitere Immunophiline, Pimecrolimus and Tacrolimus,
0,4%) in beide Augen von 129 Patienten appliziert. Diese untersucht.
Behandlung wurde mit einer Vehikelbehandlung von
33 Patienten verglichen.126 Es zeigte sich, dass CsA in einer 2. Kortikosteroide
Untergruppe von 90 Patienten mit mäßiger bis schwerer KCS a. Klinische Studien
die Bengalrosafärbung der Bindehaut, die Keratitis superficialis Kortikosteroide stellen beim Trockenen Auge eine
punctata (Hornhautstippung) und okuläre Reizsymptome effektive antiinflammatorische Therapie dar. Für eine Anzahl
(Gefühl von Sand oder Fremdkörpern, Trockenheit und von Kortikosteroidformulierungen wurden Nachweise der
Juckreiz) signifikant verminderte. Es zeigte sich keine eindeutige Evidenzstufe 1 publiziert. In einer 4-wöchigen, doppelblinden,
Dosisabhägigkeit; mit 0,1% CsA war die Verbesserung randomisierten Studie an 64 Patienten mit KCS und verzögerter
der objektiven Endpunkte besonders konsistent, während Tränen-Clearance erwies sich eine 0,5%-ige ophthalmische
0,05% CsA zu einer besonders konsistenten Verbesserung der Suspension von Loteprednoletabonat (Lotemax [Bausch and
Patientensymptome führte (Stufe I). Lomb, Rochester, NY]), q.i.d. im Bezug auf die Verbesserung
Zwei unabhängige Phase-3-Studien verglichen eine von Anzeichen und Symptomen gegenüber ihrem Vehikel als
zweimal tägliche Behandlung mit 0,05% oder 0,1% CsA oder wirksamer.132
Vehikel an 877 Patienten mit mäßig bis schwerem Trockenen In einer 4-wöchigen, offenen, randomisierten Studie an
Auge.127 Die Ergebnisse der beiden Phase-3-Studien wurden 32 Patienten mit KCS war die Symptomschwere bei Patienten,
für die statistische Analyse kombiniert. Es zeigte sich, dass die Fluorometholon plus künstliche Tränenersatzmittel
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