Disseminierte Tumorzellen - beim Mammakarzinom Sabine Kasimir-Bauer
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Sabine Kasimir-Bauer Disseminierte Tumorzellen beim Mammakarzinom
Das Mammakarzinom ?
Das Mammakarzinom Die häufigsten Tumorlokalisationen aller Karzinomneuerkrankungen in Deutschland [abgewandelt nach (RKI - Zentrum für Krebsregisterdaten, 2019)] Etwa jede 8. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs ~70.000 Neuerkrankungen / Jahr in Deutschland 30% aller Lymphknoten-negativen Patientinnen erleiden ein Rezidiv
Metastasierungsmodell
•Disseminierte Tumorzellen
(DTCs)
•Schlafen-teilen sich nicht
•Resistent gegen Chemotherapie
METASTASENBILDUNG
REZIRKULATION
•Mikrometastasen im
Gleichgewicht
Pantel et al., Nat. Rev Clin. Oncol 2009
Das Mammakarzinom - Metastasierungsmuster
Histologische Sicherung der Metastase, falls möglich.
Aus Journal Onkologie
Das Mammakarzinom - Metastasenbiopsie
Therapieentscheidung aufgrund prädiktiver
Marker des Primärtumors!
PGR = Progesteronrezeptor
ER = Östrogenrezeptor
HER2 = Epidermal Growth Factor receptor
Bei ca 20% der Patientinnen überexprimiert
Das Mammakarzinom - Metastasenbiopsie
DAKO-SCORE
Bestimmung
der Anzahl an
Genkopien
(FISH, CISH,
ISH)
Anti-HER2-Therapie (z.B. Trastuzumab):
DAKO-Score 3+
DAKO-Score 2+ (FISH/CISH/ISH-positiv
=
Warum Metastasenbiopsie?
Warum sollte man DTCs untersuchen?
Diskordante Rezeptorexpressionen
=
Therapieentscheidung kann sich
aufgrund der Metastasenbiopsie ändern!
Häufig gestellte Fragen zu DTCs ?? Zuverlässige Nachweismethode ?? Prognostische Bedeutung ?? Therapeutische Optionen
Zuverlässige Nachweismethode
Beidseitige Knochenmarkpunktion
Mononukleäre
Zellen + DTCs
25%
Nachweis von Zytokeratin-pos
Dichtegradientenzentrifugation Automatisierte Auswertung
(„Zellgerüst“) Zellen (DTCs)Prognostische Bedeutung der DTCs Lymphknotenstatus ist mit Knochenmarkstatus gleichzusetzen
?? Prognostische Bedeutung
Hartkopf et al., 2021, under review?? Prognostische Bedeutung
?? Prognostische Bedeutung
SABCS 2019
N=627 Pat, Erstdiagnose 2001-2016, follow-up 49 Mo,
DTC+: 72 Pat (11%); 30 Lokalrezidive, 14 Pat verst.?? Zuverlässige Nachweismethode ?? Prognostische Bedeutung ?? Therapeutische Optionen
?? Therapeutische Optionen
Warum gelingt es therapeutisch kaum, DTCs zu eliminieren?
DTCs haben Stammzellcharakter
Diskordante Expression der Epitheliale-Mesenchymale Transition
prädiktiven Marker (ER, PR, HER2)
HER2-neg Tumor HER2+
Tumorzelle
Brabletz et al., 2005; Christofori et al., 2006;
Lee et al., 2006; Thiery & Sleeman 2006?? Therapeutische Optionen - Bisphosphonate
Wie wirken Bisphosphonate auf Tumorzellen?
Bisphosphonate
Osteoklasten
Lunge
Blutweg
Tumorzellen
Leber?? Therapeutische Optionen Seit 1998 Procedere in der Frauenklinik: Jeder Patientin mit der Primärdiagnose Brustkrebs und DTCs im Knochenmark wurde für die Einnahme von Clodronat (orales Bisphosphonat) empfohlen.
?? Therapeutische Optionen
Studie der Frauenklinik Essen Jan 2008–Aug 2009
N=61 Patientinnen
N = 21/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 1998-2003
N = 40/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 2004-2007
N = 49/61 (80%) der Patientinnen hatten Clodronat über 2 Jahre eingenommen
36/38 (95%)
Clodronat
15/23 (65%)
Clodronat
Weiter behandelt?? Therapeutische Optionen Nach 6 Monaten Behandlung Nach 12 Monaten Behandlung Hoffmann, Kasimir-Bauer et al., Anticancer Res 2011
?? Therapeutische Optionen 5-Jahres Überlebensrate 92% 10-Jahres Überlebensrate 87%
?? Therapeutische Optionen –
Welche Patientin darf Bisphosphonate erhalten
Patientinnen, die > 60 Jahre
Patientinnen, die mindestens 5 Jahre postmenopausal sind
Zoledronsäure (iV), 4mg, 2 x im Jahr, 3 Jahre!
Bei Präsenz von DTCs: 1600 mg Clodronat (oral) tgl für 2 Jahre
Ch. Walter, B. Al-Nawas et al., 2013
Gute Zahnprophylaxe, Gefahr der Kieferosteonekrosen!Warum können DTCs so lange in einer „fremden“ Umgebung ruhen?
Tumorzellen erziehen ihre Umgebung
Bussard et al., 2019
Tumorzelle schläft!
DTC-Cluster
CXCR4–JUNB+CK+
Single DTC
CK+CXCR4+JUNB+
Höheres
Rezidivrisiko
Kallergi, Kasimir-Bauer et al., 2020Untersuchung individueller DTCs
FAZIT DTCs
?? Zuverlässige Nachweismethode
?? Prognostische Bedeutung
?? Therapeutische Optionen ?
Charakteristika der DTCs / CTCs
Prognostisch signifikant (PFS, OS)
Diskordante Rezeptorexpression (ER,
PR, HER2)
„Dormancy“
Resistenz
Stammzellcharakter / EMT
Keine Standardmethode für den Nachweis von CTCs
FDA approved 2004: CellSearch
- Bestimmung der Zahl epithelialer CTCs
Alix-Panabieres and Pantel 2013Warum haben CTCs noch nicht den Einzug in den
klinischen Alltag geschafft?Was sind zusätzliche Einflussgrößen?
Die „Liquid Biopsy“!
Sylvie Meis Miriam Pielhau Kylie MinogueDie Liquid Biopsy
Tumorzellen sterben ab und hinterlassen Spuren:
CTC
CTCctDNA auf dem Vormarsch ?? Zuverlässige Nachweismethode ?? Prognostische Bedeutung ?? Therapeutische Optionen
ctDNA auf dem Vormarsch – PI3K-Signalweg
X
Hot Spot
Mutationen
Tumorsuppressorgene
Oncogene
Proliferation
Inhibition der ApoptosectDNA auf dem Vormarsch - PI3K-Signalweg Zulassung des PI3K Inhibitors in PIK3CA mutierten, metastasierten BC Patientinnen Zulassung der Diagnostik für PIK3CA Mutationsanalysen im Plasma: Therascreen® PIK3CA RGQ PCR Kit (PCR; QIAGEN) FoundationOne Liquid CDx test (NGS; Foundation Medicine) Baselga et al., 2017
ctDNA auf dem Vormarsch – Mutationen im Östrogenrezeptor
cfDNA ESR1 Mutationen – SOFEA study:
Fulvestrant versus Exemestan -> Vorteil bei gabe von Fulvestrant
Fribbens et al., 2016ctDNA auf dem Vormarsch
≥13 responses in ≥3 responses in
78 evaluable Pat 16 evaluable Pat.
Turner et al., 2020Message „to go“
Zielgerichtete Therapien aufgrund der „Liquid Biopsy“ Analyse
1. DTCs/CTCs/ctDNA sind prognostisch hoch
signifikant
2. Zuverlässige Nachweismethoden
3. Einschluss von Patientinnen in Studien, die diese
Analyten beinhalten
4. Bisphosphonate zum „Aushungern“ von DTCs
(wann immer es die klinischen Vorgaben erlauben)
5. Keine (CTC) Tests außerhalb von klinischen StudienWarum sind Brustkrebspatientinnen immer jünger?
Auch unverhältnismäßig hohe Zunahme an Kopf-Hals-Tumoren!
Aluminium im Deo ??
Zum Zeitpunkt „Tschernobyl“ (1986) im Kindesalter ??
Palmöl in Lebensmitteln, z.B. NutellaSymbiose (Multifaktoriell)
bezeichnet die Vergesellschaftung von Individuen
unterschiedlicher Arten, die für beide Partner vorteilhaft ist.
Prof. Kimmig, PD Dr. Hoffmann, PD Dr.Tewes, PD Dr.Kolberg, Prof. Dr. Kolberg-Liedtke, Dr. Bittner, PD Dr. BuderathVielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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