2019 Tumorzentrum München
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ISSN 1437-8019
Einzelverkaufspreis 4,– €
4 | 2019
Gynäko-onkologische Highlights
vom ESMO-Kongress 2019
Mit Beiträgen zur First-line- und Rezidivtherapie
des Ovarialkarzinoms, zu Endometrium- und Zervix-
karzinomen sowie zum frühen und fortgeschrittenen
Mammakarzinom
„Jeden Therapieschritt so planen, dass für den folgenden
die größtmöglichen Chancen auf Erfolg bestehen“
Sven Mahner zu Therapiestrategien beim Ovarialkarzinom
Interventionelle, bildgeführte Verfahren:
Lokale Ablation und lokoregionäre Zytoreduktion
Jens Ricke
Das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom
Verena Steinke-Lange, Elke Holinski-Feder
Nachruf auf Professor Hans Ehrhart
Thomas Kirchner, Volkmar Nüssler
Zeitschrift des Tumorzentrums München und des CCC München
an den Medizinischen Fakultäten der Ludwig-Maximilians-Universität München
und der Technischen Universität München
Editorial
Liebe Leserin, lieber Leser,
Post-ESMO Gynäko-Onkologie
in der Folge der ASCO-Nachberichterstattung hatte sich bereits angedeutet, „Jeden Therapieschritt so planen, dass für
dass beim europäischen Krebskongress Ende September in Barcelona weitere 5 den folgenden die größtmöglichen Chancen
auf Erfolg bestehen“
wichtige praxisverändernde Neuigkeiten präsentiert werden würden. Wir
Prof. Dr. med. Sven Mahner zu
haben uns deshalb vergleichsweise kurzfristig entschlossen, auch in München Therapiestrategien beim Ovarialkarzinom
eine ESMO-Nachlese anzubieten und waren über den Erfolg ehrlich über-
rascht: Mehr als 100 Ärztinnen und Ärzte folgten der Einladung des CCC 9 First-line-Therapie des Ovarialkarzinoms
München nach Großhadern und haben sich unter dem Vorsitz von Frau Dr. med. Alexander Burges
Professorin Marion Kiechle und Herrn Professor Sven Mahner über Neuig- 13 Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms
keiten zum Ovarial-, Endometrium und Zervixkarzinom und auch zum Priv.-Doz. Dr. med. Christine Brambs
Mammakarzinom informiert. Endometriumkarzinom
16
Priv.-Doz. Dr. med. Fabian Trillsch
Spektakuläre Erfolge in der Onkologie sind allerdings nicht immer nur das
19 Zervixkarzinom
Ergebnis neuer systemischer Therapieansätze. In den letzten Jahren hat sich
Priv.-Doz. Dr. med. Holger Bronger
diesbezüglich bei den interventionellen, bildgeführten Verfahren Einiges getan.
Professor Jens Ricke von der Klinik und Poliklinik für Radiologie an der Uni- 21 Frühes Mammakarzinom
versität München berichtet in seinem Beitrag über lokal-ablative Verfahren Dr. med. Friederike Hagemann
und über Möglichkeiten zur lokoregionären Zytoreduktion. 23 Fortgeschrittenes Mammakarzinom
Dr. med. Franziska Kotzur
Wenn Sie dieses Heft in Händen halten, stehen die beiden großen inter-
nationalen Dezemberkongresse unmittelbar bevor. Die Rede ist von der
ASH-Jahrestagung 2019, der für Hämatologen weltweit wichtigsten Veran- Interventionelle Verfahren
staltung, und vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2019, bei dem sich 25 Der interventionell-radiologische,
interdisziplinäre Werkzeugkasten
Forscher und klinisch tätige Spezialisten zu Fortschritten in der Brustkrebs-
Prof. Dr. med. Jens Ricke
therapie austauschen. Beim Wintersymposium der LMU-Frauenklinik wird
es eine Live-Schaltung nach San Antonio geben; hämatologisch Interessierte
haben Mitte Januar Gelegenheit, sich bei der Post-ASH-Veranstaltung auszu-
Onkologische Rehabilitation
tauschen. Einen zusammenfassenden Überblick zu allen wichtigen hämato- 28 „Den Menschen wieder aufrichten“
onkologischen Entwicklungen und einen Ausblick auf 2020 bietet schließlich Onkologische Reha in der
Klinik Professor Schedel
der 12. Jahreskongress des Tumorzentrums München Anfang Februar 2020, Ludger Wahlers
zu dem wir Sie schon heute einladen dürfen.
Seltene erbliche Tumoren
Am Ende dieses sehr bewegten Jahres haben wir schließlich die traurige Pflicht,
32 Das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom
Sie darüber zu informieren, dass Professor Hans Ehrhart, der Gründungssekre-
Dr. med. Verena Steinke-Lange,
tär des Tumorzentrums München, am 9. Oktober 2019 verstorben ist. Wir Prof. Dr. med. Elke Holinski-Feder
würdigen ihn mit einem Nachruf auf Seite 35 dieser Ausgabe.
Herzlichst 30 TZM/CCM intern
Ihre 30 ......Projekt- und Arbeitsgruppen
31 ......12. Jahreskongress des TZM
31 ......Neue Manuale
34 ......School of Oncology –
interdisziplinäre Onkologie
Franziska Zur
35 ......Nachruf auf Prof. Dr. Hans Ehrhart
Prof. Dr. Thomas Kirchner
Prof. Dr. Volkmar Nüssler
Prof. Dr. med. Prof. Dr. med. Prof. Dr. med. Prof. Dr. med.
Thomas Kirchner Volkmar Nüssler Volker Heinemann Hana Algül 32 Impressum
Vorsitzender des Geschäftsführender Direktor des Stellvertretender Direktor
TZM-Vorstands Koordinator des TZM CCC München des CCC München
TZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
4
Post-ESMO
Gynäko-Onkologie
Verantwortlich für das
Programm waren Professor
Sven Mahner, Direktor der
Frauenklinik der Universität
München und Professorin
Marion Kiechle, Direktorin
der Frauenklinik am Klinikum
rechts der Isar der TU
Es folgen Berichte von Alexander Burges
München.
und Christine Brambs, die den neuen
Optionen in Erstlinientherapie und
Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms
gewidmet sind. Fabian Trillsch und
Deutlich mehr als 100 Ärztinnen und Vortragende aus beiden Kliniken Holger Bronger beschäftigen sich in
Ärzte sind eine gute Woche nach Ende berichteten über praxisverändernde ihren Beiträgen mit praxisverändernden
des ESMO-Kongresses 2019 in Barce- Entwicklungen in Diagnostik und Neuigkeiten beim Endometrium- und
lona der Einladung des Comprehensive Therapie von Ovarialkarzinom und Zervixkarzinom. ESMO-Daten zum
Cancer Centers München ins Klinikum Mammakarzinom. frühen und fortgeschrittenen Mamma-
Großhadern gefolgt, um sich über die in karzinom schließlich erläutern Friederike
Barcelona präsentierten Daten zur Die TZM/CCCM-News dokumentieren Hagemann und Franziska Kotzur.
Gynäko-Onkologie zu informieren. die Veranstaltung im folgenden redaktio-
nellen Sonderteil, dem ein Interview mit Die Teilnehmer*innen der Veranstaltung
Verantwortlich für das Programm in Sven Mahner vorangestellt ist, das wir waren sich übrigens einig: Der erste Post-
München waren die Direktoren der nach der Veranstaltung geführt haben. ESMO des CCC München war ein voller
beiden universitären Frauenkliniken, Der ausgewiesene Ovarialkarzinom- Erfolg. Auch im nächsten Jahr ist eine
Professorin Marion Kiechle vom Experte erläutert darin grundsätzliche vergleichbare Veranstaltung in München
Klinikum rechts der Isar der TUM Therapiestrategien zur Behandlung von geplant. Die TZM/CCCM-News werden
und Professor Sven Mahner vom Frauen mit Eierstockkrebs. Sie diesbezüglich auf dem Laufenden
Klinikum der Universität München. halten.
Interview TZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
Therapiestrategien beim Ovarialkarzinom
„Jeden Therapieschritt
so planen, dass für den
folgenden die
größtmöglichen Chancen
auf Erfolg bestehen!“
Interview mit Professor Sven Mahner, Direktor der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität München
Im zweiten Jahr in Folge hat der ESMO- Was meinen Sie damit konkret? Das Ergebnis der Operation ist ein
Kongress für die medikamentöse Therapie Das beginnt bei der Erstvorstellung der wichtiger Meilenstein in der Therapie. Die
des Ovarialkarzinoms bemerkenswerte Patientin mit Verdacht auf Ovarialkarzi- Frage lautet: Ist es gelungen, den Tumor
Fortschritte gebracht. Die Erhaltungs- nom. Handelt es sich um eine 25-Jährige oder besser: die multiplen Tumorherde
therapie mit PARP-Inhibitoren rückt in mit unklarem Ultraschallbefund? – Dann makroskopisch tumorfrei zu entfernen?
die Erstlinie, kommt also Patientinnen fallen mir eine Menge möglicher Ursachen Wenn das so ist, hat die Patientin die besten 5
zugute, die nach der Operation auf eine ein, von denen das Ovarialkarzinom nur Chancen, sogar eine Heilung ist möglich.
platinbasierte Chemotherapie angespro- eine der unwahrscheinlicheren wäre. Viel-
chen haben. Möglicherweise ist sogar eine leicht leidet diese junge Patientin ja unter Falls sie anschließend eine platin-
Kombination von PARP-Inhibitoren mit einer Endometriose, einem gutartigen basierte Chemotherapie erhält.
der Chemotherapie sinnvoll. Die Behand- Keimzelltumor oder einem Abszess. Das So ist es, aber schon an dieser Stelle
lung von Patientinnen mit Ovarialkarzi- gilt es abzuklären. Ist die Patientin dage- kommen möglicherweise die PARP-
nom ist heute eine wirkungsvollere als gen 75 Jahre alt, ist die Wahrscheinlichkeit Inhibitoren ins Spiel. In der VELIA-Studie
noch vor wenigen Jahren, aber sie ist eines Ovarialkarzinoms sehr viel größer. wurde Veliparib nicht sequenziell, sprich
auch komplexer geworden. Professor An dieser Stelle fällt die erste wichtige Ent- nach Ansprechen auf die Chemotherapie,
Sven Mahner erläutert im Gespräch mit scheidung: Ist auf Grundlage der klini- sondern parallel dazu verabreicht und
Ludger Wahlers die derzeit gültigen schen Untersuchung und der Bildgebung nach Ende der Chemotherapie als Erhal-
Prinzipien einer personalisierten Ovarial- ein Bauchschnitt sinnvoll, um den Tumor tungstherapie fortgesetzt. Dieser Aspekt
karzinomtherapie. zu entfernen? Oder macht es mehr Sinn, ist beim ESMO-Kongress angesichts der
zunächst laparoskopisch vorzugehen, um sehr prominent diskutierten Ergebnisse
mehr Klarheit zu bekommen und an- von Olaparib und Niraparib ein bisschen
schließend zu entscheiden, ob die Patien- untergegangen. Wenn aber unser Ziel ist,
Herr Professor Mahner, wenn eine tin eine Kandidatin für eine große OP ist möglichst vielen Patientinnen die Gelegen-
Patientin mit Verdacht auf Ovarial- oder nicht. heit zu einer PARP-Inhibitoren-Therapie
karzinom zu Ihnen kommt: Was ist zu geben, dann ist die Kombination mit
in dieser Situation heute anders als Und wenn dann klar ist, dass es der Chemotherapie die konzeptionell
vor 3 Jahren? sich um ein histologisch gesichertes überzeugendste.
Die umfangreichsten Veränderungen hat Ovarialkarzinom handelt?
es bezüglich der systemischen Therapie Dann wäre die bislang noch theoretische Aber wirken PARP-Inhibitoren nicht
gegeben, da haben wir nach den wirklich Frage, ob die Patientin von einer neoadju- besser, wenn es aufgrund einer platin-
ermutigenden Daten zu den PARP-Inhibi- vanten Therapie profitieren würde. Theo- basierten Therapie zunächst zu DNA-
toren eine Menge mehr Möglichkeiten. retisch ist diese Frage, weil wir darauf erst Doppelstrangbrüchen gekommen ist,
Diese Fortschritte kommen unseren Pa- nach Abschluss der TRUST-Studie eine mit anderen Worten: Ist das Ansprechen
tientinnen aber nur dann maximal zugute, evidenzbasierte Antwort haben werden. auf die Chemotherapie nicht Voraus-
wenn sie insgesamt nach evidenzbasierten setzung für die Wirksamkeit der PARP-
Kriterien diagnostiziert und behandelt Also gehen wir davon aus, dass die Inhibitor-Therapie?
werden. Patientin mit histologisch gesichertem Das lässt sich aus den Daten der VELIA-
Ovarialkarzinom zunächst operiert wird. Studie leider genauso wenig ablesen
TZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
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wie eine synergistische Wirkung von Voraussetzungen für den nächsten kollektiv beträgt die Hazard Ratio 0,59.
Chemotherapie und Veliparib. Schritt, sprich: Chemotherapie und mehr. Eine der möglichen Interpretationen
dieser Daten besteht deshalb darin, dass
Und warum halten Sie die kombi- Wie ist die Studienlage? alle Patientinnen unabhängig vom BRCA-
nierte Gabe dann gegebenenfalls Dass die Kombination aus Carboplatin, Status in der Erhaltungstherapie Olaparib
trotzdem für sinnvoll? Paclitaxel und Bevacizumab in der Erst- plus Bevacizumab erhalten sollten.
Weil man auf diese Weise mehr Patien- linientherapie besser ist als Carboplatin
tinnen in die PARP-Inhibitor-Therapie und Paclitaxel allein, das wissen wir sehr Damit hat die Patientin die nächste
mitnehmen kann. Bei sequenzieller Gabe eindeutig aus den Studien GOG 218 und Therapiephase erreicht. Was ist jetzt zu
haben weniger Patientinnen Gelegenheit AGO Ovar-11, die seinerzeit zur Zulas- tun, um sie vor dem ersten Rezidiv zu
den PARPi zu bekommen; denn nur sung geführt und diese Therapie zum bewahren?
diejenigen werden ihn erhalten, die die Standard gemacht haben. Insofern ist – In dieser Situation stellt sich als nächstes
Chemotherapie komplett absolviert haben bezogen auf das, was vor der Ära der die Frage, wie lange wir die Erhaltungs-
und die darauf angesprochen haben. PARP-Inhibitoren heute in der Praxis therapie durchführen, wie lange die
verfügbar ist – die Dreierkombination aus Patientin also auch Nebenwirkungen in
Also ist die Upfront-Gabe zu Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab Kauf nimmt. Die angenommene Grenze
bevorzugen? das Optimum. Denn mit dieser ist die liegt für die PARP-Inhibitoren bei 2 bezie-
Wenn man das Erreichen einer PARPi- Chance am größten, dass die Patientin hungsweise 3 Jahren. Noch hat allerdings
Erhaltungstherapie zum Erfolgskriterium nach 6 Zyklen noch tumorfrei ist oder kaum eine Patientin einen PARP-Inhibitor
macht, dann ja. Es wäre allerdings hilfreich auf die Kombinationstherapie zumindest in der ersten Behandlungslinie über einen
zu wissen, was in dieser Situation eine zu- angesprochen hat. solch langen Zeitraum erhalten, aber für
sätzliche Bevacizumab-Gabe bringt. Denn viele stellt sich dann demnächst die Frage
wir wissen ja, dass Bevacizumab in der … und damit Kandidatin für eine nach der Weiterführung der Therapie.
Erhaltungstherapie das progressionsfreie Erhaltungstherapie ist. Antworten darauf kann man derzeit fast
Überleben verlängert, und wir wissen Genauso ist es. Vor dem ESMO-Kongress nur klinisch begründen, Daten gibt es
auch, dass es – in der Erstlinie parallel zur 2018 in München war Bevacizumab im dazu noch keine.
Chemotherapie gegeben – zu etwa 10 bis Hinblick auf die Erhaltungstherapie die
15 Prozent mehr Remissionen führt. einzige Option. Nach 6 Zyklen wurde die Und wie lauten Ihre Antworten?
Leider ist Bevacizumab in der VELIA- Chemotherapie beendet, Bevacizumab als Da muss man genau hinschauen. Bei
Studie aber nicht geprüft worden. Erhaltungstherapie für bis zu 15 Monate einem Tumor im Stadium FIGO III, der
fortgeführt. Seit der beim ESMO-Kon- nur eine einzige Metastase im Netz hat
Was bedeutet das für die Therapie- gress 2018 präsentierten SOLO-1-Studie und ansonsten unauffällig ist – da könnte
strategie? ist klar, dass Olaparib allein als Erhal- man Zweifel haben, dass die Weiterfüh-
Insgesamt muss man sich überlegen, was tungstherapie bei Patientinnen mit BRCA- rung einer Erhaltung etwas bringt, und
nach der optimalerweise makroskopisch mutiertem Tumor das progressionsfreie eher eine Watch-and-wait-Strategie
tumorfreien, also erfolgreichen Operation Überleben nicht nur im Rezidiv, sondern befürworten. Aber im Stadium FIGO IV,
strategisch angezeigt ist: Eine reine Che- auch nach der Erstlinien-Chemotherapie also bei einer Patientin, der wir Tumor
motherapie? Oder eine Chemotherapie signifikant verlängert. beispielsweise auch aus dem Brustkorb
plus PARPi oder Chemo plus PARPi plus entfernt haben oder wo eine makrosko-
Bevacizumab? Also ist Olaparib neben Bevacizumab pisch tumorfreie Resektion vielleicht sogar
für BRCA-positive Patientinnen in der überhaupt nicht möglich war, da sind die
Wir reden jetzt aber völlig Erhaltungstherapie eine zusätzliche Voraussetzungen andere. Wenn in solchen
losgelöst von Zulassungen oder Option. Fällen zum Beispiel nach 15 Monaten Er-
Kostenerstattungen. SOLO-1 hat den Benefit in der Erhal- haltungstherapie mit Bevacizumab kein
In erster Linie geht es ja darum, für die tungstherapie nur bezogen auf Olaparib Tumor mehr zu sehen ist, denken wir
einzelne Patientin die beste Therapie- allein gezeigt und auch nur für Patientin- auch heute bereits über die Weiterführung
strategie zu finden. Und strategisch geht es nen mit BRCA-mutierten Tumoren. Die der Therapie nach und tun das auch in
immer um die Frage: Wie erreicht unsere Kombination aus Olaparib und Bevaci- einzelnen Fällen, obwohl es dazu noch
Patientin optimal den nächsten Meilen- zumab wurde in der Studie PAOLA-1 keine Daten gibt. Da können wir nur aus
stein der Therapie. Anders formuliert: geprüft, und zwar unabhängig vom der Rezidivsituation extrapolieren, in der
Wie schaffe ich es als Arzt, jeden Therapie- BRCA-Status. Die Ergebnisse kennen wir Bevacizumab ja bis zum Progress gegeben
schritt so zu planen und durchzuführen, seit dem ESMO-Kongress 2019: Für Pa- wird.
dass für den darauf folgenden die größt- tientinnen mit BRCA-mutierten Tumoren
möglichen Chancen auf Erfolg bestehen? ergibt sich für das progressionsfreie Über- Bei aller Euphorie angesichts der
In Bezug auf die Operation geht es um die leben eine Hazard Ratio von 0,3; für beim ESMO-Kongress 2019 präsentier-
makroskopisch tumorfreie Resektion. Patientinnen mit BRCA-Wildtyp-Tumo- ten Ergebnisse: PARP-Inhibitoren
Wenn das gelungen ist, sind das die besten ren liegt die HR bei 0,7. Für das Gesamt- nutzen nicht allen Ovarialkarzinom-
NEU
(Rucaparib) Tabletten
Rezidiviertes Ovarialkarzinom
LASSEN SIE KEINE PATIENTIN ZURÜCK
Die neue Erhaltungstherapie
für Ihre platinsensitiven Patientinnen mit
rezidiviertem, high-grade epithelialem Ovarialkarzinom
• Mutationsunabhängig2,a
• Signifikante Verdoppelung des PFS in der ITT-Population
vs. Placebo (gemäß Prüfarztbewertung;
10,8 vs. 5,4 Monate; HR 0,36)1
Auch für die Rezidivtherapie
bei platinsensitiven Patientinnen mit
BRCA-Mutationen, die keine weitere
platinhaltige Chemotherapie tolerieren2,b
RUBRACA . VEREINT STÄRKE ZEIGEN.
RUBRACA (Rucaparib) 200 mg, 250 mg und 300 mg Filmtabletten:
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu
melden. Wirkstoff: Rucaparib. Zusammensetzung: Jede Tablette enthält Rucaparib-(+) -camsilat, entsprechend 200 mg Rucaparib. Sonstige Bestandteile: Tablettenüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 4000 (E1521), Talkum
(E553b), Brillantblau FCF Aluminiumsalz (E133), Indigocarmin Aluminiumsalz (E132). Anwendungsgebiet: Rubraca ist indiziert als Monotherapie für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem, high-grade
epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach platinbasierter Chemotherapie in Remission sind (vollständig oder partiell). Rubraca ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem,
rezidiviertem oder progressivem, high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder Peritonealkarzinom mit BRCA-Mutationen (Keimbahn und / oder somatisch), die mit zwei oder mehr vorherigen platinbasierten Chemotherapielinien behandelt wurden und
keine weitere platinhaltige Chemotherapie tolerieren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil. Stillen während der Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis. Nebenwirkungen:
Sehr häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, verminderter Appetit, erhöhtes Kreatinin im Blut, Dysgeusie, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie, Schmerzen des Abdomens. Erhöhte Alanin Aminotransferase, erhöhte Aspartat-
Aminotransferase, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Hautausschlag, Müdigkeit, Fieber. Häufig: Myelodysplastisches Syndrom /akute myeloische Leukämie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, Dehydratation, Hypercholesterinämie, Dyspnoe,
Erhöhte Transaminasen, Makulopapulöser Ausschlag, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Erythem. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: Clovis Oncology
Ireland Ltd. Country Dublin, K67 P6K2, Irland. Örtlicher Vertreter: Clovis Oncology Germany GmbH, Theatinerstr. 11, 80333 München. E-Mail: office.de@clovisoncology.com. Servicehotline für Produktanfragen: +49 (0)8005892665. Stand: Februar 2019.
a Für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem, high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach platinbasierter Chemotherapie in Remission sind (vollständig oder partiell).2
b Zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem oder progressivem high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder Peritonealkarzinom mit BRCA-Mutationen, (Keimbahn und / oder somatisch), die mit zwei oder mehr
vorherigen platinbasierten Chemotherapielinien behandelt wurden und keine weitere platinhaltige Chemotherapie tolerieren.2
Referenzen: 1. Coleman RL, et al. Lancet. 2017; 390(10106): 1949–1961. 2. Rubraca Fachinformation, Stand: Februar 2019.
Stand: März 2019 I PP-RUCA-DE-0006 I © 2019 Clovis Oncology. Alle Rechte vorbehalten.
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Patientinnen. Gibt es zwischenzeitlich die Aktivität von PARP hemmt – und Ist das tatsächlich so oder
verlässliche Biomarker, mit denen sich nichts anderes machen PARP-Inhibitoren sind vielleicht die HRD-Tests nicht
voraussagen lässt, wer profitiert und –, sollte die Zelle absterben, da sie spezielle genügend eindeutig?
wer nicht? DNA-Schäden nicht mehr reparieren Es ist zu vermuten, dass die Tests nicht
Weitgehend unzweifelhaft ist, dass kann. Tumoren mit HRD sollten also genügend trennscharf sind. In den
Ovarialkarzinom-Patientinnen mit PARPi-empfindlich sein, solche ohne anderen PARPi-Studien wurde der HRD-
BRCA-mutierten Tumoren von einem HRD aber nicht. Status lediglich explorativ untersucht,
PARP-Inhibitor profitieren. Andererseits war aber kein Stratifikationsmerkmal.
ist seit der Zulassungsstudie von Niraparib Und hat sich das in der Praxis Die entsprechenden Analysen lassen es
in der Rezidivsituation klar, dass auch bestätigt? möglich erscheinen, dass HRD-negative
Patientinnen mit BRCA-Wildtyp-Tumo- Die PRIMA-Studie mit Niraparib hat das Patientinnen von einer PARPi nicht profi-
ren von PARP-Inhibitoren signifikant in der Primärtherapie als einzige Studie tieren. Mit anderen Worten: die verfüg-
profitieren, wenn auch nicht in gleichem wirklich systematisch untersucht, will baren HRD-Tests geben zwar Hinweise,
Ausmaß. Der BRCA-Mutationsstatus ist sagen, der HRD-Status war ein Stratifika- es reicht jedoch nicht für den Nachweis
damit also kein geeigneter Biomarker zur tionsmerkmal in diesem Studienprotokoll. statistisch signifikanter Unterschiede. Es
Vorhersage einer PARPi-Wirkung. In der Gruppe der Patientinnen mit HRD hapert darüber hinaus bei der Reprodu-
war die Hazard Ratio in Bezug auf das PFS zierbarkeit der Testergebnisse.
Und die sogenannte homologe 0,43. In der Gesamtgruppe – also bei
Rekombinations-Defizienz? Patientinnen mit und ohne HRD – betrug Was bedeutet das letztlich für den
Das theoretische Konzept dieser HRD die Hazard Ratio 0,62. Und auch bei Einsatz von Niraparib?
ist überzeugend: PARP-Inhibition funk- Patientinnen ohne HRD war die Hazard Die PRIMA-Studie zeigt, dass Niraparib
tioniert nur dort, wo eine homologe Re- Ratio 0,68 und zeigte damit eine signifi- unabhängig von BRCA-Mutationen und
kombinations-Defizienz vorliegt. Warum? kante Verbesserung. Damit ist einerseits HRD auch in der Erstlinientherapie wirkt.
Die homologe Rekombination ist, grob belegt, dass Niraparib unabhängig von Den Studiendaten zufolge ist Niraparib
vereinfachend gesagt, ein Weg zur Repara- einer HR-Defizienz wirkt. Andererseits darüber hinaus die einzige Substanz, bei
tur von geschädigter DNA. Im Falle einer bedeutet das aber auch, dass die HRD der eindeutig gezeigt wurde, dass sie auch
homologen Rekombinations-Defizienz ebenfalls kein geeigneter Biomarker für bei Patientinnen mit HRD-negativen
oder kurz HRD kommt ein Ersatzweg zur die Vorhersage einer PARPi-Wirkung zu Tumoren wirksam ist.
DNA-Reparatur zum Zug, der über das sein scheint.
Enzym PARP gesteuert wird. Wenn man Herr Professor Mahner, haben Sie
herzlichen Dank für das Gespräch.
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13. Wintersymposium
München 2019
14. Dezember 2019 Hilton Munich Park
wintersymposium
Gynäkologische Tumoren und Brustkrebs:
Aktuelle Entwicklungen – Neues aus San Antonio
Veranstalter: Wissenschaftliche Leitung:
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde Prof. Dr. med. Nadja Harbeck
und Geburtshilfe der Universität München (LMU) Prof. Dr. med. Sven Mahner
Direktor: Prof. med. Sven Mahner
Highlights vom ESMO-Kongress 2019 - Teilnehmerunterlagen © 2019 by LUKON Verlagsgesellschaft mbH - www.esmo-highlights.de 8
TZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
Ovarialkarzinom
Neue Optionen in der
First-line-Therapie
Dr. med. Alexander Burges, LMU-Frauenklinik
Aus gynäko-onkologischer Sicht war der ESMO 2019 in Barcelona ein sehr interessanter und wichtiger Kongress. Im Rahmen
des Presidential Symposiums wurden gleich 3 Studien vorgestellt, die sich mit der Erhaltungstherapie nach der First-line-Che-
motherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms befassen. Die Kongresszeitung titelte denn auch: „PARP-Inhibitoren dehnen
ihre Bedeutung über die BRCA-Mutation in der First-line-Therapie des neu diagnostizierten Ovarialkarzinoms hinaus aus.“
Welche unmittelbaren Konsequenzen für den klinischen Alltag ergeben sich?
PRIMA-Studie mit Niraparib HRD-positive und HRD-negative Patientinnen vertreten. Die Hazard
Ratio für Patientinnen mit HRD-positiven Tumoren betrug 0,48.
Antonio González-Martín eröffnete die Sitzung mit den Daten der In der Gruppe der Patientinnen mit HRD-negativen Tumoren lag
Studie PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 [1]. In dieser Arbeit wurde die HR bei 0,68; in der Gesamtgruppe bei 0,62. Damit ist Niraparib
der Effekt einer PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie mit Niraparib der einzige der drei vorgestellten PARP-Inhibitoren, bei dem ein-
in der Erstlinie, also nach Ansprechen auf eine platinhaltige Che- deutig gezeigt wurde, dass er auch bei Patientinnen mit HRD-ne-
motherapie untersucht. Die Studie hat ihren primären Endpunkt gativen Tumoren wirksam ist. 9
erreicht, das mediane progressionsfreie Überleben in der Gesamt-
population betrug unter Niraparib 13,8 Monate, in der Placebo-
gruppe 8,2 Monate (Abb. 1). PAOLA-1-Studie mit Olaparib plus Bevacizumab
Als kleines Manko aus deutscher Sicht war im Standardarm kein Isabelle Ray-Coquard stellte die Daten der Studie PAOLA-1/ENGOT-
Bevacizumab vorgesehen. Auch dass bei Patientinnen im Stadium ov25 vor [2]. In dieser wurde die Erhaltungstherapie mit der Kom-
FIGO III nur solche mit Tumorrest eingebracht werden durften, ent- bination des PARP-Inhibitors Olaparib und des Angiogenesehemmers
spricht nicht unserem Standard. Ein gewisser Bias könnte außerdem Bevacizumab geprüft. Alle in die Studie eingebrachten Patientinnen
darin liegen, dass tumorfrei operierte Patientinnen dann eingebracht erhielten Carboplatin, Paclitaxel und Bevacizumab, im experimen-
werden durften, wenn sie sich zuvor einer neoadjuvanten Chemo- tellen Arm zusätzlich Olaparib versus Placebo. Es erfolgte eine Stra-
therapie unterzogen hatten. tifizierung nach BRCA-Mutationsstatus, eine Stratifizierung nach
HRD-Testung war nicht vorgesehen. Auch diese Studie erreichte
In der Stratifizierung wurde auch das Ergebnis des Tests zur ho- ihren primären Endpunkt, nämlich die signifikante Verlängerung
mologen Rekombination respektive der homologen Rekombina- des PFS in der Intention-to-treat-Population: 16,6 Monate versus
tions-Defizienz (HRD) berücksichtigt. Verwendet wurde dazu der 22,1 Monate. Die Hazard Ratio für die Gesamtgruppe liegt bei 0,59
Test myChoice der Firma Myriad. Mit anderen Worten: Im Placebo- (Abb. 2).
wie im Studienarm waren Patientinnen mit und ohne HRD, also
PRIMA-Studie PAOLA-1-Studie
100 100
Anteil progressionsfrei Überlebender (%)
Anteil progressionsfrei Überlebender (%)
90 90
Niraparib
80 80
n=487
70 Medianes PFS, 3,8 (11,5–14,9) Monate (95%CI) 70 Niraparib
n=537
60 60 Medianes PFS, 22 Monate
50 50
40 40
30 30
Placebo Placebo
20 n=246 20 n=269
10 Medianes PFS, 8,2 (7,3–8,5) Monate (95%CI) 10 Medianes PFS, 22 Monate
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Zeit seit Randomisierung (Monate) Zeit seit Randomisierung (Monate)
Patientinnen Patientinnen
Niraparib 487 454 385 312 295 253 167 111 94 58 29 21 13 4 0 Niraparib 537 513 461 433 403 374 279 240 141 112 55 37 12 3 0
Placebo 246 226 117 133 117 90 60 32 29 17 6 6 4 1 0 Placebo 269 252 226 205 172 151 109 83 50 35 15 9 1 1 0
Abbildung 1: Primärer Endpunkt der PRIMA-Studie – progressionsfreies Über- Abbildung 2: Primärer Endpunkt der PAOLA-1-Studie – progressionsfreies
leben in der Gesamtpopulation. Adaptiert nach [1]. Überleben in der Intention-to-treat-Population. Adaptiert nach [2].
TZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
10
VELIA-Studie: Veliparib in Kombination Während in der PRIMA-Studie in der Gruppe HR-profizienter Tu-
mit Chemotherapie und als anschließende moren mit Niraparib eine signifikante Verlängerung des PFS um
Erhaltungstherapie circa 3 Monate gezeigt werden konnte (5,4 versus 8,1 Monate), er-
wies sich der ganz ähnliche Unterschied bei Patientinnen mit BRCA-
Die dritte Studie stellte Robert L. Coleman vor [3]. Gegenstand der Wildtyp-Tumoren in der VELIA-Studie (15,1 Monate unter
Untersuchung war der PARP-Inhibitor Veliparib, der in der Erstlinie Placebo versus 18,2 Monate unter Veliparib) als statistisch nicht sig-
zunächst als Kombinationspartner zusammen mit der Chemotherapie nifikant. Der analoge Vergleich in der PAOLA-1-Studie – Olaparib/
verabreicht wurde, um anschließend im Sinne einer Erhaltungs- Bevacizumab bei Patientinnen mit BRCA-Wildtyp-Tumoren – brachte
therapie gegenüber Placebo untersucht zu werden. Einen reinen ebenfalls ein statistisch nicht signifikant unterschiedliches Ergebnis
Erhaltungstherapie-Arm gab es in dieser Studie leider nicht. Auch (16,0 Monate unter Placebo versus 16,9 Monate unter Olaparib/
die VELIA-Studie erreichte ihren primären Endpunkt, die Verlän- Bevacizumab).
gerung des PFS in der Intention-to-treat-Population: Bei einer Ha-
zard Ratio von 0,68 betrug das mediane PFS in der Verumgruppe Weiterhin fallen die PFS-Unterschiede in den jeweiligen Kontroll-
23,5 Monate, in der Kontrollgruppe 17,3 Monate (Abb. 3). gruppen auf: In der PRIMA-Studie liegen sie mit median 5,4 Monaten
deutlich niedriger als in VELIA (15,1 Monate) und PAOLA-1 (16,0
Monate). Verantwortlich dafür ist unter anderem die Tatsache, dass
Kombination Erhaltungstherapie
Patientinnen an der PRIMA-Studie nur dann teilnehmen durften,
100
Anteil progressionsfrei Überlebender (%)
wenn bei ihnen noch ein Tumorrest nachweisbar war. Auch die Ran-
Veliparib durchgängig domisierungszeiträume unterscheiden sich: In der PRIMA-Studie war
75 n=382
Medianes PFS 23,5 Monate eine Randomisierung bis 12 Wochen, in der PAOLA-1-Studie bis 9
50
Wochen nach der letzten Chemotherapie möglich. In der VELIA-Studie
fand die Randomisierung noch vor der Chemotherapie statt, womit
25
sich bereits methodisch ein etwa 3-monatiger PFS-Vorteil ergibt.
Kontrolle
n=357
Medianes PFS 17,3 Monate
0 Derzeit ist noch keine sinnvolle Analyse der operativen Daten im
0 10 20 30 40 Vergleich möglich, unter anderem weil in der PRIMA-Studie Angaben
Zeit seit Randomisierung (Monate)
Patientinnen
zu den Komplettresektionsraten derzeit noch nicht bekannt sind.
Kontrolle 375 356
340
328
297
260
236
202
172
153
143
119
84
70
55
36
21
16
10
3
0
0
0 Ein möglicher Einfluss von Tumorrest oder Zeitpunkt der Operation
Veliparib 382 337 308 253 208 172 111 76 38 19 2 0 kann daher derzeit noch nicht beurteilt werden.
durchgängig 352 329 275 228 192 153 95 55 26 7 1
Abbildung 3: Progressionsfreies Überleben unter Veliparib in Kombination
mit Chemotherapie und unter Veliparib-Erhaltungstherapie in der first line Drei mögliche Szenarien
(Intention-to-treat-Population). Adaptiert nach [3].
Wie können wir also die vorliegenden Daten für unsere Patientinnen
Alle drei Studien sind letztlich als positiv zu bewerten, und auch sinnvoll einsetzen? Die Zulassung der Medikamente wird etwa ein
wenn sich ein direkter Vergleich der Untersuchungen aufgrund von Jahr in Anspruch nehmen. Diesbezüglich ist derzeit überhaupt nicht
Unterschieden in den Einschlusskriterein, den Randomisierungs- absehbar, wie die Zulassungstexte aussehen werden. Möglich er-
zeitpunkten und in den Standardarmen verbietet, bleibt grund- scheint auf Grund der Daten eine „offene“ Zulassung ohne HRD-,
sätzlich festzuhalten: Der stärkste Effekt von PARP-Inhibitoren ist aber mit BRCA-Testung. Möglich erscheint auch eine Verpflichtung
immer bei Patientinnen mit BRCA-Mutation zu verzeichnen, die zur HRD-Testung, um Subgruppen zu identifizieren, die von einer
gleichzeitig HR-defizient sind. Auch die Subgruppe der BRCA-ne- reinen PARP-Inhibitoren- oder einer Kombinationstherapie profi-
gativen, aber HR-defizienten Patientinnen profitiert offensichtlich tieren. Derzeit wird intensiv überprüft, inwiefern eine HRD-Testung
im Sinne einer PFS-Verlängerung. reproduzierbar, flächendeckend und sinnvoll eingesetzt werden
kann. Bis zu einer möglichen Zulassung müssen wir unseren Pa-
tientinnen allerdings praktikable Konzepte für die Erhaltungsthe-
BRCA-Status und HRD-Status rapie anbieten. Bis zu diesem Zeitpunkt sind aus unserer Sicht
grundsätzlich drei Szenarien vorstellbar.
Für die BRCA-negative Subgruppe ist ein direkter Vergleich der
Studien nicht möglich, da hierzu in der PRIMA-Studie bislang keine All in: Gestützt wird dieses Szenario von der Annahme, dass eine
Daten vorliegen. Interessant ist aber auch die Subgruppe der BRCA- Option zur Heilung unserer Patientinnen ausschließlich in der First-
negativen und der HR-profizienten Patientinnen. Hierzu ist aller- line-Therapie des Ovarialkarzinoms besteht. Alle therapeutischen
dings zu berücksichtigen, dass eine Stratifizierung nach HRD-Tes- Optionen werden daher auf die primäre Therapie und die daran
tung ausschließlich in der PRIMA-Studie erfolgte. In der PAOLA-1- anschließende Erhaltungstherapie konzentriert, wohl wissend, dass
und der VELIA-Studie erfolgte die Stratifizierung lediglich nach dadurch in der Rezidivsituation gegebenenfalls weniger therapeu-
BRCA-Mutationsstatus. tische Optionen zur Verfügung stehen.1 x tägliche einfache Einnahme, einfaches Therapiemanagement1
Individuelle Dosierung, anpassbar an die Patientin und ihren Alltag 1–3
Wirksame Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit bzw. ohne BRCA-
Keimbahnmutation vs. Placebo beim rezidivierten Ovarial-
karzinom: mPFS von 21,0 vs. 5,5 und 9,3 vs. 3,9 Monaten1,2
Literatur
1. ZEJULA Fachinformation, Stand: Juni 2019.
2. Mirza, M.R. et al., Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer, .EW%NGLAND*OURNALOF-EDICINE, vol. 375, no. 22, 2016, pp. 2154–2164.
3. Berek J.S. et al., Safety and dose modification for patients receiving niraparib, !NNALSOF/NCOLOGY, vol. 29, no. 8, 2018, pp. 1784–1792.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.
PP-ZEJ-DE-0107-2019-09
Zejula 100 mg Hartkapseln. Wirkstoff: Niraparib (als Tosilat 1 H2O) Zusammensetzung: Magnesi- Diarrhoe, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Arthralgie, Ermüdung, Asthenie; (·UlGBronchitis, Kon-
umstearat, Lactose-H2O, Titandioxid, Gelatine, Brillantblau FCF, Erythrosin, Tartrazin, Schellack, junktivitis, Leukopenie, Hypokaliämie, Angst, Depression, Tachykardie, Epistaxis, Mundtrockenheit,
Propylenglycol, KOH, Eisen(II,III)-oxid, NaOH, Povidon. Anwendungsgebiete: Zejula wird als Mono- Aufblähung des Abdomens, Schleimhautentzündung (einschließlich Mukositis), Stomatitis, Photo-
therapie zur Erhaltungstherapie bei erwachs. Patientinnen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, gering sensitivität, Ausschlag, Myalgie, Ödem peripher, Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht, AST erhöht,
differenzierten serösen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit prim. Peritonealkarzinose, die sich Kreatinin im Blut erhöht, ALT erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gewicht erniedrigt;
nach einer Platinbasierten Chemotherapie in Remission (komplett oder partiell) befinden, angewendet. 'ELEGENTLICHPanzytopenie, febrile Neutropenie. Warnhinweise: Enthält Lactose und Tartrazin (E 102).
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit geg. Niraparib oder einen d. sonstigen Bestandteile; Stillen. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: TESARO Bio Netherlands
Nebenwirkungen: 3EHRH·UlGHarnwegsinfekt., Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Appetit B.V., Joop Geesinkweg 901, 1114 AB Amsterdam-Duivendrecht, Niederlande. Örtlicher Vertreter:
vermindert, Schlaflosigkeit, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Geschmacksstörung, Palpitationen, Hy- TESARO Bio GERMANY GmbH, Leopoldstr 37 A, 80802 München Stand: Juni 2019. © 2019
pertonie, Dyspnoe, Husten, Nasopharyngitis, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Abdominalschmerz, Tesaro, Inc. Alle Rechte vorbehalten.
www.zejula.deTZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
12
All in
Maximale Therapie in der first line, um langfristig maximalen Effekt zu erzielen HRDo it: HR-defiziente Patientinnen können auf Grundlage der
(mehr Heilung möglich?) PRIMA-Daten nach Kostenübernahme Niraparib erhalten, alternativ
BRCA-Testung könnten diese Patientinnen auch Bevacizumab entsprechend der
Zulassung und nach Kostenübernahme zusätzlich Olaparib entspre-
positiv negativ chend dem PAOLA-1-Protokoll bekommen.
Olaparib Bevacizumab Für HR-profiziente Patientinnen bestünde weiter die Möglichkeit
in Kombination mit Bevacizumab in Kombination mit Olaparib Bevacizumab zu erhalten, bei Kontraindikationen gegen Bevaci-
(analog PAOLA-1, nach (analog PAOLA-1, nach
Kostenübernahme) Kostenübernahme) zumab oder als Alternative könnte nach Kostenübernahme auch
Niraparib eingesetzt werden (Abb. 6).
Abbildung 4: PARP-Inhibitoren in der Praxis – Szenario 1: All in.
HRDo it!
Das bedeutet konkret: Für Patientinnen mit einer BRCA-Mutation Selektion von Patientinnen mit zu erwartendem besonders großen Effekt.
besteht eine Zulassung für Olaparib. Über einen Kostenübernah- Deeskalation der Therapie bei Patientinnen ohne HRD-Nachweis.
meantrag auf Grundlage der PAOLA-1-Daten sollte es möglich sein, BRCA-Testung
die Patientinnen auch mit Bevacizumab zu behandeln. Patientinnen
mit BRCA-Wildtyp können gemäß der bestehenden Zulassung nach positiv negativ
der First-line-Chemotherapie Bevacizumab als Erhaltungstherapie
bekommen. Über einen Kostenübernahmeantrag sollte diesen Pa- Olaparib HRD-Testung
tientinnen die Möglichkeit gegeben werden, entsprechend den ggf. in Kombination
mit Bevacizumab
PAOLA-1-Daten Olaparib zusätzlich zu erhalten (Abb. 4). (analog PAOLA-1, nach HR-defizient HR-profizient
Kostenübernahme)
Niraparib Bevacizumab
(analog PRIMA, nach ggf. Niraparib nach
Eins nach dem anderen: Gestützt von der Vorstellung, Nebenwir- Kostenübernahme) Kostenübernahme
kungen in der Erstlinie gegebenenfalls zu reduzieren und gleich- anstelle von
oder Bevacizumab
zeitig für die Rezidivsituation eine weitere Option in der Hinterhand Bevacizumab +
zu haben, ließe sich die First-line-Erhaltungstherapie für Patien- Olaparib
tinnen mit BRCA-Mutation entsprechend der bestehenden Zulassung (analog PAOLA-1, nach
Kostenübernahme)
auf die Gabe von Olaparib beschränken. Patientinnen mit BRCA-
Wildtyp würden gemäß dieses Szenarios nach einem positiv
Abbildung 6: PARP-Inhibitoren in der Praxis – Szenario 3: HRDo it!
beschiedenen Kostenübernahme-Antrag den PRIMA-Daten entspre-
chend eine Niraparib-Erhaltungstherapie bekommen (Abb. 5).
Fazit: Die Therapieentscheidungen in der Betreuung von Pa-
Eins nach dem anderen tientinnen mit Ovarialkarzinom werden durch die neuen Stu-
diendaten sicher nicht einfacher, aber es besteht die berechtigte
• Reduzierung des Nebenwirkungsrisikos durch Weglassen von Bevacizumab
• Reduzierung unverhältnismäßiger Kosten für zielgerichtete Kombinationstherapien Hoffnung, zukünftig eine Individualisierung der Therapie bei
• fehlender Nachweis eines Überlebensvorteils durch Hinzufügen von Bevacizumab
gleichzeitiger Verlängerung des PFS und hoffentlich auch des
BRCA-Testung Gesamtüberlebens zu ermöglichen.
positiv negativ
Olaparib Niraparib
(analog PRIMA,
nach Kostenübernahme)
Literatur
Abbildung 5: PARP-Inhibitoren in der Praxis – Szenario 2: Eins nach dem
[1] Gonzalez-Martin A, Pothuri B, Vergote I, et al. (2019) Niraparib in Patients
anderen. with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med 2019. DOI:
10.1056/NEJMoa1910962
[2] Ray-Coquard IL, Pautier P, Pignata S, et al. (2019) Phase III PAOLA-1/ENGOT-
Eine weitere Option wäre die Einführung eines reproduzierbaren, ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients
with newly diagnosed, advanced ovarian cancer treated with platinum-based
einheitlichen HRD-Tests für Patientinnen ohne BRCA-Mutation. Pa- chemotherapy plus bev. ESMO Congress 2019. Abstr LBA2_PR
tientinnen mit HR-Defizienz würden dann entsprechend den PRIMA- [3] Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, et al. (2019) Veliparib with First-Line
Daten eine Niraparib-Erhaltungstherapie bekommen. Chemotherapy and as Maintenance Therapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med,
2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1909707TZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
Ovarialkarzinom
Neue Optionen in der
Rezidivtherapie
Priv.-Doz. Dr. med. Christine Brambs
Frauenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München (TUM)
Beim Auftreten eines Ovarialkarzinom-Rezidivs bestehen abhängig von der Ausdehnung des Rezidivs und dem Zeitpunkt des
Auftretens nach der letzten Chemotherapie unterschiedliche konservative und operative Therapieoptionen. Beim ESMO-Kongress
2019 wurden zur konservativen Therapie in der Rezidivsituation verschiedene klinische Studien vorgestellt, die zumindest in
Subgruppen interessante Ansätze aufzeigen. Darüber hinaus waren Daten zum low-grade serösen Ovarialkarzinom-Rezidiv
von Interesse, die möglicherweise Eingang in die klinische Routine erlangen könnten.
Platin-sensitives Ovarialkarzinom-Rezidiv
MEDIOLA [1]
Die Phase-I/II-Studie MEDIOLA umfasst mehrere Kohorten. Beim tinnen mit hoher Folatrezeptor-alpha-Expression hindeuten könnte,
ESMO-Kongress 2019 wurden die Daten einer Kohorte vorgestellt. aktuell allerdings keine Änderung der Standardtherapie mit sich 13
Bei 34 PARP-Inhibitor- und Immuntherapie-naiven Patientinnen bringt.
mit einer BRCA1- oder BRCA2-Keimbahn-Mutation wurden die
Krankheitskontrollrate nach 12 Wochen sowie Sicherheit und Ver-
träglichkeit unter einer Kombinationstherapie mit Olaparib und Platin-resistentes Ovarialkarzinom-Rezidiv
Durvalumab nach einer 4-wöchigen Run-in-Phase von Olaparib KONSTANTINOPOULOS [3]
mono evaluiert. Nach 12 Wochen zeigte sich eine Krankheitskon-
trollrate von 81,3%, nach 28 Wochen betrug sie noch 65,6%, wobei In einer randomisierten Phase-II-Studie untersuchten Konstanti-
die stärkste prozentuale Größenveränderung der Targetläsion bei nopoulos et al. den ATR-Inhibitor M6620 in Kombination mit Gem-
Patientinnen mit bis zu 2 vorherigen Chemotherapielinien zu ver- citabin versus Gemcitabin mono im Hinblick auf das progressions-
zeichnen war. Grad-3/4-Nebenwirkungen zumeist hämatologischer freie Überleben von 70 Patientinnen mit Platin-resistentem Ovarial-
Art (vor allem Anämien) kamen bei 58,8% der Patientinnen vor. karzinom-Rezidiv. Beide Gruppen zeigten abgesehen von den ≥Grad-
50% der Patientinnen zeigten immunvermittelte unerwünschte Er- 3-Thrombozytopenien (Gemcitabin mono 6% versus Gemcitabin
eignisse. Zusammenfassend zeigte die Kombination von Olaparib plus M6620 24%) eine vergleichbare Verträglichkeit. Lediglich in
und Durvalumab eine vielversprechende Aktivität bei akzeptabler der Gruppe der Patientinnen mit einem Platin-freien Intervall von
Verträglichkeit. Die ausstehenden Auswertungen der aktuell noch 70% der Patientinnen im Stadium II–IV erleiden
freie Überleben. Beide Gruppen zeigten ein vergleichbares PFS bei ein Rezidiv. Die Therapie der ersten Wahl ist die Operation, kon-
besserer Verträglichkeit in der Mirvetuximab-Gruppe. Die Folatre- servative Optionen in der Rezidivsituation sind limitiert. Verände-
zeptor-alpha-high-Gruppe wies ein besseres Outcome unter Mirve- rungen im MAP-Kinase-Pathway, eine erhöhte Chemotherapie-
tuximab auf, was auf potenzielle neue Therapieansätze bei Patien- Resistenz und ein verlängertes Gesamtüberleben im Vergleich zuTZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
Ovarialkarzinom 14
Einschlusskriterien PFS
1
Anteil progressionsfrei Überlebender
• Rezidiviertes LGSOC • Unbegrenzte Anzahl vorheriger Standard of Care (SOC)
• Prospektives digitales Path-Review Therapien Trametinib
• Messbare Krankheit nach RECIST 1.1 • Keine vorherige MEKi, BRAFi
0,75
• ≥ vorheriges platinhaltiges Regime • Bisher nicht alle 5 SOC erhalten
Randomisierung 0,50
Standard of Care (SOC) Trametinib 2 mg 0,25
1. Letrozol 2,5 mg täglich täglich kontinuierlich
2. PLD 40–50 mg iv q 28d bis zur Progression
3. Wöchentlich Paclitaxel 0
80 mg/m2 3–4 Wochen 0 12 Zeit (Monate) 36 48
4. Tamoxifen 20 mg bid täglich
5. Topotecan 4,0 mg/m2 Tag 1, 8, 15 q28d SOC 130 36 3 0 0
Trametinib 130 61 18 3 0
bis Progression
Crossover erlaubt
PFS Trametinib Kontrolle (SOC)
Trametinib 2 mg Median, Monate (95%CI) 13,0 (9,9–15,0) 7,2 (5,6–9,9)
täglich kontinuierlich Statistik HR 0,48; 95%CI 0,36–0,64; pTZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
Gemeinsam
Grenzen in der Kreb
bstherapie
verschhieben
Unser Ziel: Die
D Krebstherapie umfassend
u optimierren.
Wir erforschenn innovative Therapien, die neue Maßstäbe setzzen
können,, und bieten damit Lösungen
g für bisher nicht ausreich
hend
behandelbare Krebserkrankungen.
Unsere Pipeline umfasst eine Vielzahl neuer Moleküle, die
derzeit in über 20 Krebsformen und Tumorarten in klinischen
Studien untersucht werden.
www.abbvie.de twitter.com/abbvie_de
ABBV-DE-00201-MC
Menschen.
Möglichkeiten.
Leidenschaft.TZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
16
Endometrium-
karzinom
Priv.-Doz. Dr. med. Fabian Trillsch
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe; Klinikum der Universität München
Auch für das Endometriumkarzinom wurden beim ESMO-Kongress 2019 Studienergebnisse präsentiert, die ab sofort den
klinischen Alltag beeinflussen werden und neue Therapieoptionen für die Patientinnen eröffnen.
Molekulare Subtypen des Anteil rezidivfrei Überlebender (%) 100
high-risk Endometriumkarzinoms
75
Für die Auswahl der adjuvanten Therapie ist die molekulare Klassi-
50
fikation von hoher prognostischer Bedeutung, wie eine Subgrup-
p53abn
pen-Analyse der Studie PORTEC-3 zeigt. In dieser prospektiv-rando- POLEmut
25
misierten Phase-III-Studie waren bei Patientinnen mit hohem Rezi- MMRd
NSMP
divrisiko nach Abschluss der primären operativen Therapie zwei The- 0 Rezidivfreies 5-Jahres-Überleben:
50% (p53abn) vs. 98% (POLEmut) vs. 74% (MMRd) vs. 76% (NSMP)
rapieschemata miteinander verglichen worden: Postoperative Radio-
chemotherapie plus anschließender Kombinationschemotherapie, 0 1 2 3 4 5
Zeit seit Randomisierung (Jahre)
bestehend aus 4 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel, versus alleinige Strah- Patientinnen
p53abn 92 71 47 49 44 32
lentherapie. Ergebnisse dieser Studie wurden erstmals 2016 präsen- POLEmut 52 51 51 50 49 39
tiert: für die insgesamt 660 einbezogenen Patientinnen konnte aller- MMRd 137 124 112 102 96 73
NSMP 129 122 112 104 93 68
dings sowohl für PFS als auch OS kein signifikanter Prognosevorteil
gezeigt werden, sodass aktuell weiterhin unklar ist, wie die optimale
adjuvante Therapie für Patientinnen mit fortgeschrittenem oder Abbildung 1: Rezidivfreies Überleben nach molekularem Subtyp im Kollektiv
der PORTEC-3-Studie. Adaptiert nach [2].
Hochrisiko-Endometriumkarzinom zusammengesetzt sein sollte [3].
Die nun vorgestellte, explorative Analyse des PORTEC-3-Kollektivs Im Rahmen der weiteren Analyse wurde zudem klar, dass sich einzelne
berücksichtigt die Erkenntnisse der molekularen Klassifikation auf dieser Subgruppen auch hinsichtlich des Therapieansprechens unter-
Basis von Daten zum Endometriumkarzinom aus dem Projekt The scheiden. Während Patientinnen mit POLE-mutierten Tumoren all-
Cancer Genome Atlas (TCGA). Analog zum Ovarialkarzinom waren in gemein eine sehr gute Prognose aufweisen, zeigte sich für die Gruppe
der Vergangenheit auf Initiative des National Cancer Institute im der MMR-defizienten (MMRd) sowie der mikrosatellitenstabilen end-
Rahmen des TCGA-Projekts Genexpressionsanalysen ausgewertet und ometroiden (Copy-number low oder No specific molecular profile/
zu Subgruppen mit ähnlichem Expressionsverhalten zusammengefasst NSMP) Tumoren kein Zusatznutzen durch eine ergänzende zusätzliche
worden, die für die Patientinnen auch eine prognostische Relevanz adjuvante Chemotherapie. Im Gegensatz dazu scheint sich bei Pa-
zu haben scheinen [1]. Hierbei wurden vier molekulare Subtypen tientinnen mit p53-mutierten Tumoren (p53abn beziehungsweises
identifiziert: der POLE-ultramutierte Subtyp, der mikrosatellitenin- serös-ähnlich, Copy-number high) das rezidivfreie Überleben durch
stabile hypermutierte (MSI oder Mismatch Repair defizient, MMRd) die Hinzunahme einer adjuvanten Chemotherapie im Vergleich zu
Subtyp, der mikrosatellitenstabile endometroide (Copy-number low) Patientinnen mit alleiniger Strahlentherapie signifikant zu verbessern:
Subtyp sowie der serös-ähnliche (Copy-number high) Subtyp. HR 0,50; 95%CI 0,28–0,88 (Abb. 2).
Die POLE-mutierten Tumoren weisen im Vergleich zu den anderen Auch wenn diese Erkenntnisse bisher noch keinen direkten Einfluss
Subtypen eine sehr günstige Prognose auf, dennoch spielt die mo- auf die klinische Entscheidungsfindung haben, verdeutlichen die
lekulare Subtypisierung aktuell noch keine Rolle bei der Therapie- Daten eindrücklich, dass molekulare Subtypen eine hohe prognos-
entscheidung für das Endometriumkarzinom [4]. Zuletzt konnte nun tische Aussagekraft für das high-risk Endometriumkarzinom haben
herausgearbeitet werden, dass diese auf den Genexpressionsdaten und vermutlich das Therapieansprechen der adjuvanten Therapie
basierende molekulare Subklassifikation mittels lediglich dreier im- vorhersagen können [2]. Aus diesem Grund sollten vor allem zu-
munhistochemischer Färbungen (PMS2, MLH6, p53) und einer ein- künftige Therapiestudien die molekulare Subklassifikation berück-
zigen Mutationsanalyse (POLE-Mutationstestung) nachempfunden sichtigen und spezielle Zielpopulationen beschreiben, wie es in der
werden kann. Dies konnte eindrucksvoll auch am Kollektiv der POR- aktuell rekrutierenden PORTEC-4-Studie bereits geschehen ist.
TEC-3-Studie demonstriert werden (Abb. 1).TZM News 4 / 2019 (21 Jg.)
Endometriumkarzinom
A. p53abn B. MMRd
100 100
Anteil progressionsfrei
Anteil progressionsfrei
Überlebender (%)
Überlebender (%)
75 75
50 50
Strahlentherapie allein (RT) Strahlentherapie allein (RT)
25 Chemo-Strahlentherapie (CTRT) 25 Chemo-Strahlentherapie (CTRT)
Rezidivfreies 5-Jahres-Überleben: 61% (CTRT) vs. 37% (RT) Rezidivfreies 5-Jahres-Überleben: 72% (CTRT) vs. 76% (RT)
HR 0,50; 95%CI 0,28–0,88; p=0,015 HR 1,15; 95%CI 0,59–2,22; p=0,687
0 0
0 1 Zeit seit Randomisierung (Jahre) 4 5 0 1 Zeit seit Randomisierung (Jahre) 4 5
Patientinnen Patientinnen
RT 44 29 23 18 16 10 RT 71 64 59 54 50 40
CTRT 48 42 34 31 28 22 CTRT 66 60 53 48 46 33
Abbildung 2: Rezidivfreies Überleben nach Behandlungsarm für Endometriumkarzinom-Patientinnen mit A. p53-mutierten (p53abn) und B. MMR-defizienten
Tumoren. Adaptiert nach [2].
Medikamentöse Therapie Schlüssel-Auswahlkriterien
• Alter ≥18 Jahre • Mit irRECIST messbare Erkrankung
Auf der Ebene der medikamentösen Therapie des Endometriumkar- • Pathologisch bestätigtes metas- • EGOC-Performance-Status ≤1
tatisches Endometriumkarzinom • Lebenserwartung ≥12 Wochen
zinoms hat die Immuntherapie in den vergangenen Jahren viel • ≤2 vorherige systemische Therapien
Aufmerksamkeit erfahren und das Therapiespektrum bereits erwei-
tern können. Dies ist beim Endometriumkarzinom von besonderer
Bedeutung, da es neben der First-line-Chemotherapie aus Carbo- Lenvatinib 20 mg/Tag (oral)+ Pembrolizumab 200 mg q3w (i.v.)
platin und Paclitaxel wenig etablierte Therapiekonzepte gibt. Ba-
sierend auf Ergebnissen zum Einsatz des PD-1-Antikörpers Pem- Primärer Endpunkt Vorher spezifizierte
17
brolizumab bei Mismatch-Repair-defizienten Tumoren (MMRd) un- • Ansprechrate in Woche 24 explorative Endpunkte
• Unabhängiges imaging review
abhängig vom Primarius, erteilte die FDA im Mai 2015 erstmals Tu- nach irRECIST und RECIST v1.1
Sekundäre Endpunkte
morentitäts-übergreifend die Zulassung von Pembrolizumab für Tu- • Gesamt-Ansprechrate • Antitumor-Aktivität
• Dauer des Ansprechens nach PD-L1-Status
moren mit diesen molekularen Eigenschaften. • Progressionsfreies Überleben
• Gesamtüberleben Post hoc explorative Endpunkte
• Krankheitskontrollrate • Antitumor-Aktivität nach
Da Endometriumkarzinome in über 15% der Fälle eine Mismatch- • Klinische Benefitrate Tumorhistologie
Repair-Defizienz aufweisen, konnte in den letzten Jahren bei einem • Sicherheit und Verträglichkeit • Antitumor-Aktivität nach
MSI-Status
relevanten Teil der Patientinnen (nach positiv beschiedenem Kos-
tenübernahme-Antrag) eine Pembrolizumab-Therapie durchgeführt
werden. Da Patientinnen ohne Mismatch-Repair-Defizienz jedoch Abbildung 3: Design der einarmigen Phase-II-Studie zur Kombination von
Lenvatinib und Pembrolizumab bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder
fast gar nicht auf die alleinige Pembrolizumab-Therapie angespro- rezidiviertem Endometriumkarzinom. Adaptiert nach [5].
chen haben, stellte die Bestimmung des MMR-Status einen wich-
tigen Indikator für das Therapieansprechen und die Voraussetzung
für den Therapieeinsatz dar. gestellt, jedoch hatte diese Information keinen Einfluss auf das
Therapieansprechen.
Beim ESMO-Kongress 2019 präsentierte Vicky Makker vom Memorial
Sloan Kettering Cancer Center die Ergebnisse einer Phase-II-Studie Vielmehr zeigte sich, dass wie erwartet bei den MMRd-Patientinnen
zur Kombination von Pembrolizumab und dem Multikinase-Inhibitor ein besonders gutes objektives Therapieansprechen in 63,6% der
Lenvatinib unabhängig vom MMR-Mutationsstatus, deren klinische Fälle nachgewiesen werden konnte, gleichzeitig aber auch die Pa-
Bedeutung ebenfalls erheblich ist [5]. tientinnen ohne Mismatch Repair-Defizienz (non-MMRd) eine er-
freuliche hohe Therapieansprechrate von 38,3% aufwiesen (Tab.
In diese einarmige Open-label-Studie waren insgesamt 108 Patien- 1). Bei 85,7% der Non-MMRd-Patientinnen zeigte sich allgemein
tinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkar- eine Reduktion der Tumorgröße, bei 31% der Patientinnen betrug
zinom einbezogen worden, die im Vorfeld bis zu 2 Chemotherapien diese Größenreduktion sogar mehr als die Hälfte. Sowohl für den
erhalten haben durften. Die Patientinnen erhielten alle 3 Wochen PD-L1-Expressionsstatus als auch für die histologischen Subtypen
die Infusionstherapie mit Pembrolizumab 200 mg in Kombination konnten keine Subgruppen identifiziert werden, die nicht oder be-
mit der oralen Therapie Lenvatinib 20 mg pro Tag bis zum Progress sonders stark von der Kombinationstherapie profitierten. Für den
oder bis zum Auftreten von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen klinischen Alltag von großer Relevanz erscheint in diesem Zu-
(Abb. 3). Bezogen auf den MMRd-Status ergab sich folgendes Bild: sammenhang die Tatsache, dass es bei dieser insgesamt sehr schlecht
94 Patientinnen (87,0%) waren nicht MMR-defizient, 11 Patien- zu behandelnden Patientenkohorte eine Gruppe von Patientinnen
tinnen (10,2%) waren MMR-defizient; bei 3 Patientinnen (2,8%) gibt, die ein Langzeit-Therapieansprechen aufweisen, und somit
war der MMRd-Status unbekannt. Bei knapp der Hälfte (49,1%) über mehrere Jahre von der Kombinationstherapie aus Pembroli-
der Patientinnen wurde außerdem ein positiver PD-L1-Status fest- zumab und Lenvatinib profitieren können (Abb. 4).Sie können auch lesen
