Neues in der Diabetestherapie - Jens Brüning Poliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und Präventivmedizin der Uniklinik Köln - Uniklinik Köln
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Neues in der Diabetestherapie Jens Brüning Poliklinik für Endokrinologie, Diabetologie und Präventivmedizin der Uniklinik Köln
Patientin Fr. A.S. (63 Jahre) • Typ 2 Diabetes mellitus seit 8 Jahren • Diabetische nicht-proliferative Retinopathie • Arterielle Hypertonie • KHK, 3GE, Z.n. PTCA und Stentversorgung vor 3 Jahren Aktuelle Medikation: • Metformin 1000mg: 1-0-1 • Ramipril 5 mg: 1-0-0 • Amlodipin 10mg 1-0-0 • ASS 100: 1-0-0 • Atorvastatin 40mg: 0-0-1
Patientin Fr. A.S. (63 Jahre) • Körperliche Untersuchungsbefund: • Größe: 164 cm , Gewicht 83 kg, BMI: 31 kg/m2 • Blutdruck: 135/74 mmgHg, Puls: 84/min • Adipöser Habitus, sonst o.B • Labor: • HbA1c: 8,2% • Kreatinin: 0.90 mg/dl, eGFR: 63,3 ml/min/1,73m2 • Triglyzeride: 190 mg/dl • Gesamtcholesterin: 156 mg/dl • LDL-Cholesterin: 73 mg/dl • HDL-Cholesterin: 45 mg/dl • Keine Mikroalbuminurie
Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) –
Basistherapie des Typ-2-Diabetes
Nationale Versorgungs-Leitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Kurzfassung. www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_Therapie
Menschen mit Typ-2-Diabetes
Fettstoffwech- Arterielle Rauchen Adipositas
Hyperglykämie selstörung Hypertonie
Maßnahmen auf Grundlage der vereinbarten individuellen Therapieziele
HbA1c-Zielkorridor: 6,5 % - 7,5 %
Erste Stufe: Basistherapie
(gilt zusätzlich auch für alle weiteren Therapiestufen)
Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung
(zusätzlich Behandlung weiterer Risikofaktoren, wenn indiziert)
Individuelles HbA1c-Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht
Zweite Stufe: Pharmaka-Monotherapie
Siehe Algorithmus
„Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes“
(alternativ nach DEGAM/AkdÄ oder DDG/DGIM)
Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) –
Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes
Nationale Versorgungs-Leitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Kurzfassung. www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_Therapie
Zweite Stufe: Basistherapie plus Pharmaka-Monotherapie
Monotherapie nach DEGAM/AkdÄ bei DEGAM/AkdÄ Monotherapie nach DDG/DGIM bei Metfor-
Metformin-Unverträglichkeit: DDG/DGIM min-Unverträglichkeit/-Kontraindikationen:
Mit Nutzennachweis in klin. Endpunktstudien
- Humaninsulin: Konvent. Insulintherapie (CT) - DPP-4-Inhibitor
oder präprandial kurzwirksames Insulin (SIT) - Insulin (häufig Verzögerungsinsulin)
- Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) 1. Wahl
- SGLT-2-Inhibitor
Ohne Nutzennachweis in klin. Endpunktstudien Metformin
(in alphabetischer Reihenfolge) - Sulfonylharnstoff / Glinid
- DPP-4-Inhibitor - Glukosidasehemmer
- Glukosidasehemmer - Pioglitazon
- weiterer Sulfonylharnstoff / Glinid
Individuelles HbA1c-Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht
Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkombination
Insulin allein oder Zweifachkombination nach DEGAM/AkdÄ: Zweifachkombination nach DDG/DGIM:
- Metformin plus Insulin oder (Substanzen in alphabetischer Reihenfolge)
Vorteil: method. zuverläss. Endpunktstudien; Nachteil: Hypoglykämie, Gewichtszunahme - DPP-4-Inhibitor
- Metformin plus Glibenclamid oder
Vorteil: orale Gabe; Nachteil: höhere CVD-Mortalität in method. nicht sehr guten Studien, - GLP-1-Rezeptoragonist
Hypoglykämie, Gewichtszunahme - Glukosidasehemmer
- Metformin plus DPP-4-Inhibitor - Insulin (häufig Verzögerungsinsulin)
Vorteil: orale Gabe, kaum Hypo., gew. neutral; Nachteil: keine Daten zu klin. Endpunkten, - SGLT-2-Inhibitor
Studien mit Hinweis auf Zun. von Pankreatitis/Pankreas Tumoren - Sulfonylharnstoff / Glinid
Wegen der unterschiedlichen Vor- und Nachteile muss für jeden Patienten - Pioglitazon
entschieden werden, welches der 3 Schemata individuell angemessen ist
Individuelles HbA1c-Ziel nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht
Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen
Aktuelle CV- Endpunktstudien in der Diabetologie
SUSTAIN 6 CANVAS-R REWIND OMNEON
(Semaglutide, GLP-1RA) (Canagliflozin, SGLT-2i) (Dulaglutide, QW GLP-1RA) (Omarigliptin, QW DPP-4)
n=3,297; duration ~2.8 yrs n=5,700; duration ~3 yrs n=9,622; duration ~6.5 yrs n=4,202; duration ~8 yrs
Q1 2016 - COMPLETED completion Q2 2017 completion Q2 2019 completion Q4 2020
ALECARDIO EMPA-REG OUTCOME CANVAS CREDENCE (cardio-renal) NCT01986881
(Aleglitazar, PPAR-αγ) n=7,226; (Empagliflozin, SGLT-2i) (Canagliflozin, SGLT-2i) (Canagliflozin, SGLT-2i) (Ertugliflozin, SGLT-2i)
duration 2.0 yrs n=7,028; duration 3.1 yrs n=4,330; duration 4+yrs n=3,700; duration ~5.5 yrs n=3,900; duration ~6.3 yrs
Q3 2013 – RESULTS Q2 2015 – RESULTS completion Q2 2018 completion Q1 2019 completion Q3 2021
EXAMINE ELIXA FREEDOM DECLARE-TIMI-58
(Nesina, DPP-4i) (Lyxumia, GLP-1RA) (ITCA 650, GLP-1RA in DUROS) (Forxiga, SGLT-2i)
n=5,380; duration 1.5 yrs ~110,000 patients are currently being followed in CVOTs
n=6,000; duration 2.1 yrs n=4,000; duration ~2 yrs n=17,150; duration~6 yrs
Q3 2013 – RESULTS Q1 2015 – RESULTS Q1 2016 - COMPLETED completion Q2 2019
SAVOR TIMI-53 LEADER® EXSCEL DEVOTE HARMONY OUTCOME
(Onglyza, DPP-4i) (Victoza®, GLP-1RA) (Bydureon, QW GLP-1RA) (Insulin degludec, insulin) (Tanzeum, QW GLP-1RA)
n=16,492; duration 2.1 yrs Q2 n=9,340; duration 3.5–5 yrs n=14,000; duration ~7.5 yrs n=7,500; duration ~5 yrs n~5,000; duration ~4 yrs
2013 – RESULTS Q4 2015 - COMPLETED completion Q2 2018 completion Q1 2019 completion Q2 2019
TECOS CARMELINA CAROLINA NCT01703208
(Januvia, DPP-4i) (Tradjenta, DPP-4i) (Tradjenta, DPP-4i vs SU) (Omarigliptin, QW DPP-4i)
n=14,000; duration 3 yrs n=8,300; duration ~4 yrs n=6,000; duration ~8 yrs n=4,000; duration ~3 yrs
Q4 2014 – RESULTS completion Q1 2018 completion Q3 2018 completion Q3 2019
2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021
Pre-approval Pre- + post-approval Post-approval Other Terminated
Colour-filled boxes are for completed CVOTs; Source: ClinicalTrials.gov (March 2016). ‘Completion date’ is the estimated completion date for the primary outcomes
measure. CVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP-4i; dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SGLT-2i, sodium
glucose co-transporter-2 inhibitor; SU, sulphonylurea. McMurray et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:843–51
Inkretin-basierte Diabetes Therapie
Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien bei Inkretin-basierten
Therapien: Primäre Endpunkte
CV, cardiovascular; MI, myocard infarction
EXEMINE: White WB, et al. Am Heart J. 2011;162(4):620-626.; White WB, et al. N Engl J Med. 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1305889.
SAVOR-Timi 53: Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1307684; Scirica BM, et al. Am Heart J 2011; 162:818-25e6
TECOS: Green JB et al. N Engl J Med 2015 Jun 8 [ePub ahead of print] DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
ELIXA: Pfeffer et al., ADA2015 Presentation ; http://de.slideshare.net/Sanofi/201503-cowen-co-hc, Bentley-Lewis R et al. Am Heart J 169; 5; 631-638. 2015
13. Juni 2016, online publiziert
Liraglutid reduziert den kombinierten kardiovaskulären
Endpunkt im Vergleich zu Placebo signifikant um 13%
Marso et al., N Engl J Med: 13. Juni 2016, online publiziertLiraglutid reduziert kardiovaskuläre Todesfälle
im Vergleich zu Placebo signifikant um 22%
Marso et al., N Engl J Med: 13. Juni 2016, online publiziertSemaglutide – Neuer langwirksamer GLP-1R Agonist
Lira vs Semaglutide Struktur PharmakokinetikSUSTAIN - Studiengruppen
SUSTAIN – HbA1c und Körpergewicht
SUSTAIN – Kardiovaskuläre Ereignisse
Duale Peptidmimetika
Duale Peptidmimetika reduzieren Gewicht und Glukose bei
adipösen NagernDuale Peptidmimetika verbessern HbA1c bei Diabetikern
Dualer Inkretinagonist reduziert HbA1c und
KörpergewichtAktuelle Studien zu dualen Inkretinagonisten
Freie Filtration und Rückresorption von
tgl. 180 g Glucose über die Nieren
Glomerulus Proximaler Tubulus Distaler Tubulus Sammelrohr
S1 S2
Glucose
Filtration
SGLT1 S3
SGLT2 10%
90%
Glucose
Rückresorption
Henle
Schleife
Glucose
Ausscheidung
Sodium-dependent Glucose Co-Transporter (SGLT) sind für die Rückresorption in den Nieren verantwortlich
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Sup.
2007;106:S27– 35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–246.Funktion des SGLT2- und GLUT2-Transporters
Tubuläres Interstitium
Lumen Basolaterale Membran
SGLT2
Na+ GLUT2
Glucose
Glucose
Na+
K+ K+ Na+/K+
Tight ATPase
junction
Lateraler interzellulärer Spalt
Wright EM, et al. Physiology (2004);19:370Kardiovaskuläre Endpunkte EMPA-REG
Wanner et al., N Engl J Med: 13. Juni 2016, online publiziert
Empagliflozin: Veränderung der eGFR Wanner et al., N Engl J Med: 13. Juni 2016, online publiziert
Patientin Fr. A.S. (63 Jahre)
z.B. Liraglutide
Pro: BZ-Kontrolle
Gewichtsreduktion
verbessertes kardiovaskuläres Risiko
Contra: tägliche Injektion
z.B. Empagliflozin
Pro: BZ-Kontrolle
verbessertes kardiovaskuläres Risiko
orale Applikation
Contra: keine FettreduktionVielen Dank!
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