Therapieoptionen bei Diabetes mellitus Typ 2 - Prof. Dr. Joachim Spranger Charité-Universitätsmedizin Berlin Medizinische Klinik mit Schwerpunkt ...
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Therapieoptionen bei Diabetes mellitus Typ 2
Prof. Dr. Joachim Spranger
Charité-Universitätsmedizin Berlin
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Endokrinologie, Diabetes und
Ernährungsmedizin
CCM / CBF / CBB
Krankheitsstadien des Diabetes mellitus Typ 2
Krankheitsverlauf des Typ-2-Diabetes mellitus
Insulinresistenz
Betazellfunktion
4–7 Jahre Postprandialer
Blutzucker
Nüchternblutzucker
Entwicklung mikrovaskulärer Komplikationen
Entwicklung makrovaskulärer Komplikationen
Glukosetoleranzstörung Manifester Diabetes
Diabetesdiagnose
Diabetische Folgeerkrankungen
Häufigste
Schlaganfall
Erblindungsursache 2-4fach erhöhtes
der Bevölkerung im Risiko für Schlaganfall
erwerbstätigen Alter Diabetische und Herzerkrankung *)
Retinopathie
Kardiovaskuläre
Erkrankungen
Diabetische Herztod
Nephropathie
*) Hauptursache
Hauptursache diabetesbedingter
Diabetische Todesfälle
der terminalen
Niereninsuffizienz
Neuropathie
Hauptursache nicht-traumatischer
Amputationen der unteren Extremitäten
National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes Statistics–Complications of Diabetes. (website)
http://www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.
Behandlungsoptionen
Glukose Reabsorption Rimonabant
GLP-1 Analogues
Glukoseabsorption DPP-4 Inhibitors
Energiehomöostase
Insulinsensitivität
SGLT2
Alpha-Glukosidase inhibitors
Hemmer Insulin
Sulfonylharnstoffe
Endogene Glinide
Glukose- GLP-1 Analoga
Hyperglykämie
produktion DPP-4 Hemmer
Metformin
DPP-4 Hemmer Insulin
GLP-1 Analoga Sekretion
Glitazone
Periphere Glukose
aufnahme
Metformin
Fettgewebe Muskel
Leber
Indikation:
Gluconeogenese
• Typ 2 Diabetes
Glukoseaufnahme Glukoseaufnahme
Lipolyse Glukoseverwertung
Kontraindikationen:
• Eingeschränkte Nierenfunktion, GFR < 50 ml/min
• Akute oder chronische Erkrankungen mit der Gefahr einer
Gewebshypoxie (kardiale sowie respiratorische Insuffizienz,
Herzinfarkt, Schock)
• Reduktionsdiät (< 1.000 kcal/d)
• OP / Kontrastmittelgabe (48 Stunden davor pausieren)
• Leberinsuffizienz
• Chronischer C2-Abusus
Nebenwirkungen:
• Gastrointestinale Beschwerden, Diarrhoe
Sulfonylharnstoffe:
Glibenclamid, Glimepirid
Pankreas
Indikationen: Insulin
• Typ 2 Diabetes
• Glibenclamid, Glimepirid, Gliclazid, Gliquidon
Kontraindikationen:
• Leberinsuffizienz
• Niereninsuffizienz (Stadium 4 NKF/DOQI; GFR < 29
ml/min) (Glimepirid verträglich bis GFR von 23 ml/min*)
Nebenwirkungen:
• Hypoglykämien
• Gewichtszunahme
*Rosenkranz B, Horm Metab Res 28, 1996; 434-439;
Hasslacher C, Dtsch Med Wochenschr 128, 2003; 253-256
Insulintherapien beim Typ 2-Diabetes
intensivierte Insulintherapie ICT
(Boli prandial mit BE-Faktoren)
prandiale Insulintherapie PIT
(fixe prandiale Boli)
basalunterstützte orale Therapie BOT
(langw. Insulin mit oraler Therapie)
konventionelle Insulintherapie CT
(fixe Mischinsulingabe 1-2 x tägl.)
prandialer Insulinbedarf und Korrektur
Erreichen des Zielzuckers vor nächster Hauptmahlzeit
a) BE-Faktoren* bei zirkadianer Insulinempfindlichkeit:
morgens 2 IE/BE
mittags 1 IE/BE teils viel höher !
abends 1,5 IE/BE
b) Korrekturfaktor:
ca. 40 mg/dl/IE (2,2 mmol/l/IE)
*1 BE (= Berechnungseinheit): 10-12 g Kohlenhydrate
basaler Insulinbedarf
konstanter Blutzucker bei Nahrungskarenz
Basalinsulingabe morgens zumeist entbehrlich
bei erhöhtem Nüchternblutzucker:
a) Metformin 1000 mg 1-0-1
und ev.
a) Basalinsulingabe um ~ 22.00 Uhr
(Start 8-12 IE)
Vergleich differenter Insulintherapie-Strategien
Holman et al., NEJM 2009Vergleich differenter Insulintherapie-Strategien
• offen, randomisiert, kontrolliert, mutizentrisch,
prospektiv
• 708 insulinnaive Typ-2-Diabetiker (HbA1c 7,0 – 10,0 %)
unter Maximaldosis Metformin und/oder SH
• Endpunkte: prim. → HbA1c
sek. → Hypoglykämien, Gewicht
• Ausschluss: u.a. Thiazolidindione oder 3fach OAD,
BMI ≤ 40 kg/m²
• follow-up: 3 a
Holman et al., NEJM 2009Insulintherapie additiv zu OAD
Mischinsulin Aspart 30 2x/die CT
Insulin Aspart prandial 3x/die SIT
Insulin Detemir 1(-2)x/die BOT
Ziele:
BZ 72-99 mg/dl präprandial, für SIT auch 90-126 mg/dl postprandial
Holman et al., NEJM 2007Insulintherapie-Strategien: HbA1c, Gewicht
HbA1c Gewicht Insulin
[%] [kg] [IE]
CT - 1,3 + 4,7 48
SIT - 1,4 + 5,7 56
BOT - 0,8 + 1,9 42
Cave: Insulintherapie additiv zu OAD
Holman et al., NEJM 2007Evidenz anti-diabetischer Therapie
bzgl. klinischer Endpunkte
Mortalität Herzinfarkt
1.0 1.0
Anteil mit Ereignis P=0,006 P=0.01
Anteil mit Ereignis
0.8 0.8
Konventionelle
0.6 0.6 Konventionelle
Therapie
Therapie
0.4 0.4
0.2 0.2
SU oder Insulin SU oder Insulin
0.0 0.0
0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25
Jahre seit Randomisierung Jahre seit Randomisierung
1.0
P=0.002 1.0
Anteil mit Ereignis
P=0.005
Anteil mit Ereignis
0.8
0.8
Konventionelle
0.6 Therapie 0.6 Konventionelle
Therapie
0.4 0.4
0.2 0.2
Metformin Metformin
0.0 0.0
0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25
Jahre seit Randomisierung Jahre seit RandomisierungGlinide:
Indikation: Pankreas
• T2DM Insulin
• Repaglinid, Nateglinid
• Nateglinid nur in Kombination mit Metformin
Kontraindikationen:
• Leberinsuffizienz, nicht in Kombination mit
Gemfibrozil (Repaglinid)
• Eingeschränkte Nierenfunktion ist keine
Kontraindikation (Repaglinid*)
Nebenwirkungen:
• Hypoglykämien
*Hasslacher C, Diabetes Care 26, 2003; 886-891-Glukosidase-Inhibitoren:
Acarbose, Miglitol
Darm
Indikationen: KH-Digestion
• V.a. bei hohen postprandialen Blutzuckeranstiegen
als Mono- und Kombinationstherapeutikum
Kontraindikationen:
• Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 25 ml/min)
• CED
• Schwangerschaft
Nebenwirkungen:
• Gastrointestinale Beschwerden
(Meteorismus, Diarrhoe)Inkretine modulieren Insulin und Glukagon, um bei Hyperglykämie den
Glukosespiegel zu senken
Mahlzeit
Insulinspiegel wird erhöht Periphere
(Betazellen) Muskel
Glukose-
Fett- aufnahme
glukose- gewebe
GIP abhängig
Darm
GLP-1 Pankreas Physiologische
Blutzucker-
glukose- steuerung
abhängig
Glukagonspiegel
wird gesenkt Leber
Glukose-
(Alphazellen) produktion
GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic PolypeptideHemmung der DPP-4 erhöht aktives GLP-1
Meal
Intestinal
GLP-1
release
Active
GLP-1
DPP-4
Exenatide
Liraglutide GLP-1
inactive
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4= dipeptidyl-peptidase–4
Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.HbA1c Senkung
Baseline: 8,2 ± 0,1 %
10
9 Woche 156
-1,0 % (95 %-KI: -1,1 bis -0,8 %)
8
HbA1c (%)
7
6
5
4
0 26 52 78 104 130 156
Behandlungswoche
n = 217
Mittelwert ± Standardfehler
Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.Veränderung von Körpergewicht nach 3 Jahren
Exenatide-Therapie
Baseline: 99,3 ± 1,2 kg
0
Gewichtsveränderung Woche 156
vs. Baseline (kg) -2
-5,3 kg (95 %-KI: -6,0 bis -4,5 kg)
-4
-6
0 26 52 78 104 130 156
Behandlungswoche
n = 217
Mittelwert ± Standardfehler
Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren nach
3,5 Jahren mit Exenatide (n = 151)
Veränderung
Baseline vs. Baseline Mittlere
Kardiovaskulärer (Mittel ± (Mittel ± Verän-
Risikofaktor SEM) SEM) derung 95 %-KI p-Wert
Triglyzeride (mg/dl) 225,1 ± 11,6 -44,4 ± 12,1 -12 % -68,3 bis -20,5 0,0003
Gesamtcholesterin 0,0007
184,4 ± 3,0 -10,8 ± 3,1 -5 % -17,0 bis -4,6
(mg/dl)
HDL-Cholesterin 0,0001
38,6 ± 0,8 8,5 ± 0,6 +24 % 7,2 bis 9,7
(mg/dl)
LDL-Cholesterin 0,0001
113,7 ± 2,7 -11,8 ± 2,9 -6 % -17,5 bis -6,1
(mg/dl)
Systolischer
129,3 ± 1,0 -3,5 ± 1,2 -2 % -5,9 bis -1,0 0,0063
Blutdruck (mm Hg)
Diastolischer
79,2 ± 0,6 -3,3 ± 0,8 -4 % -4,9 bis -1,7 0,0001
Blutdruck (mm Hg)
SEM = mittlerer Standardfehler (Standard Error of the Mean)
Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.Hemmung der DPP-4 erhöht aktives GLP-1
Meal
Intestinal
GLP-1
release
Active
GLP-1
DPP-4
Sitagliptin,
Saxagliptin, DPP-4 GLP-1
Vildaglitpin, inhibitor inactive
Linagliptin
GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4= dipeptidyl-peptidase–4
Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.Größere HbA1c-Reduktion bei höheren HbA1c-Ausgangswerten:
Post-Hoc-Analyse (Woche 52)
HbA1c-Ausgangswerte in der Per-Protokoll-GruppeSAVOR-TIMI 53: Saxagliptin führt nicht zu einer Reduktion
kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit T2DM
16.000 Patienten
2,1 Jahre Follow-up
14 Primärer Endpunkt Composite aus kardiovask. Tod, HI, Schlaganfall
Patienten mit Endpunkt(%)
12
10 Saxagliptin
8
6 Hazard ratio, 1.00 (95%9–1.12)
CI, 0.8
PDPP-4-Hemmer:
laufende kardiovaskuläre Langzeit-“Outcome“-Studien
Endpunktstudien DPP-4 Hemmer
Studienende Patienten (n),
Wirkstoff Studie Studienbeginn
geplant geplant
Sitagliptin1,2 TECOS 2008 2014 14.000
Vildagliptin3 - - - -
Alogliptin4 EXAMINE 2009 2015 5.400
Saxagliptin5 SAVOR-TIMI 53 2010 2013 16.500
Linagliptin6 CAROLINA 2010 2018 6.000
1 Bethel MA, Green J, Califf RM, Holman RR. Rationale and Design of the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Diabetes (2009); 58: Suppl 1: Page A639;
2 Sitagliptin Cardiovascular Outcome Study (0431-082 AM1) (TECOS): http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00790205?term=tecos&rank=1;
3 kein Eintrag in ClinicalTrials.gov, Stand 12/2012;
4 Cardiovascular Outcomes Study of Alogliptin in Subjects With Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome (EXAMINE):
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00968708?term=Alogliptin+and+cardiovascular+outcome+study&rank=1;
5 Does Saxagliptin Reduce the Risk of Cardiovascular Events When Used Alone or Added to Other Diabetes Medications (SAVOR- TIMI 53):
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01107886?term=savor&rank=1;
6 CAROLINA: Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes:
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243424?term=cardiovascular+safety+of+linagliptin&rank=1
ClinicalTrials.gov (Stand 12/2012)Schadenspotential Vermehrt Spontanberichte an Pankreatitiden und Pankreas-Ca Experimentelle Hinweise auf A-Zell-Hyperplasie
Die Niere filtert jeden Tag 180 g Glukose
durch aktive Transporter
180 g Glukose
werden jeden Tag gefiltert Glomerulus Proximal tubulus Distal tubulus Sammelrohr
S1 S2
Glukose
Glukose
filtration
filtration
SGLT2 SGLT1
10%
S3
90%
Glukose
Glukose
Reabsorption
Reabsorption
Loop
of
Henle
Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237–246.Sodium Glucose Transporter
(SGLT2) Inhibitoren
• Dapaglifozin BMS / Astra Zeneca zugelassen
• Canagliflozin J&J Phase III
• Empagliflozin BI/Lilly zugelassen
S1 segment proximal renal tubule Treatment / dapagliflozin dose (mg)
PBO 2,5 5 10 20 50 MET
0
Lumen Blood
Change in fasting glucose
-5
Na+
-10
Na+
(mg/dl)
-15
SGLT2 K+
-20
Na / K
Glucose
ATPase -25
-30
Glut2
-35
Abnahme des Glukoseloads, HbA1c-Senkung, Gewichtsabnahme
28HbA1c-Senkung in Woche 24
-Dapagliflozin-
Monotherapy
1
Add-on Add-on Add-on Add-on Dapa
to Met2 to Glim3 to Pio4 to Ins5 + Met XR6
Baseline 7.92 8.06 8.11 8.37 8.53 9.05
HbA1c b o b o b o b o b o b o
g g g g g g
m ace m ace m ace m ace m ace m ace
10 P l 10 P l 10 P l 10 P l 10 P l 10 P l
-0.13
Primary endpoint for 24-
-0.23
-0.3 -0.3
week adjusted from
baseline HbA1c (%)
-0.42
-0.84 -0.82
-0.89 -0.9
-0.97
* * * * *
-1.44
-1.98
*pReduktion des Körpergewichtes
-Dapagliflozin-
24-wk 24-wk add- 52-wk add- 24-wk add- 24 wk-add- 24-wk add- 24-wk
Monotherapy on on on on on Dapa
to Met2 to Met3 to Glim4 to Ins5 to Pio6 + Met XR7
Baseline 90.2kg 88kg 85.9kg 81.1kg 93.8kg 86.3kg 81.1kg
Weight bo e t me
t
eb
o
eb
o
eb
o
eb
o
g bo g
ce m
g
c
g
c
g
c
g
c
m ce m a + + m a m a m a m a
10 Pl
a 10 Pl a lip 10 Pl 10 Pl 10 Pl 10 Pl
D ap G
1.64
1.44
24- and 52-week adjusted
from baseline weight
0.02
-0.14
(kg)
-0.89
-0.72
* -1.36
-1.67
-2.19 -2.26
*
-3.16
-2.86
-3.22 *
NS
* *
-3.33
*pSie können auch lesen
