EVIE ist heute! Slow Release Insemination System - IUI war gestern

IUI war gestern
EVIE ist heute!
    Slow Release
Insemination System

Geschätzte Anzahl von IUI Zyklen
             Land                    2012

    USA                   350 000 – 500 000

    Europa                250 000 – 400 000

    China                 200 000 – 300 000

    Indien                250 000 – 350 000

    Rest der Welt         150 000 – 400 000

    Gesamt          1 200 000 – 1 950 000

Hintergrund
Intrauterine Insemination (IUI)
• Hypothese: großer Spermienpulk im oberen Genitaltrakt erhöht
  Befruchtungswahrscheinlichkeit
• Paare mit sexueller Dysfunktion (Vaginismus, Dyspareunie, ...)
• Heterologe/donogene Insemination
• Bestimmte sexuell übertragbare Krankheiten
• Bei ‚hostile cervical factor‘ oder mildem ‚male factor‘   Bypass:
  größere Spermienmenge im uterinen Cavum
• Bei ‚unexplained infertility‘ oder Endometriose (rASRM I-II)     höhere
  SSR bei Ovulationsinduktion mit IUI im Vgl. mit VZO
• Kosteneffektiver Therapieansatz vor einer IVF

Hintergrund

IUI bei idiopathischer Infertilität oder männlicher
Subfertilität Behandlung erster Wahl:
       Kostengünstig
       Einfach
       Wenig invasiv

ABER: niedrige Schwangerschaftsraten

Hintergrund
            IUI alleine 5% pro Zyklus3

            CC + IUI SSR 9,5% pro Zyklus2

            NL 20081:
              • 15.303 Zyklen bei 3.714 Paaren (±Stimulation)
              • 6,5% SSR pro Zyklus
              • Kumulative SSR nach 3 Zyklen 18%
                                       7 Zyklen 30%
                                       9 Zyklen 41%

1 Intrauterine insemination: how many cycles should we perform?, Custers et al, Hum Reprod 2008
2 A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and intrauterine insemination in couples with unexplained infertility
or surgically corrected endometriosis., Deaton et al, Fertil Steril 1990
3 Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative

Reproductive Medicine Network, Guzick et al, New E J Med 1999

IUI Studienlage…

Indikation ???
Alter ???
Stimulation ???
Natürliche Zyklen ???
Spermienaufbereitung ???
Timing ???

IUI Timing?
• Imprägnation der Oozyte bis 24h nach Ovulation
• Befruchtungsfähigkeit der Spermien potentiell am besten bis 48h nach
  Einbringen in weiblichen Genitaltrakt
• Das Timing im Rahmen der IUI begründet sich auf diesen Tatsachen –
  der optimale Zeitpunkt ist allerdings kontrovers
• 2010 Cochrane Review:
  kein signifikanter Unterschied bzgl. Timing-Methoden
     Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD006942. doi: 10.1002/14651858.CD006942.pub2.

     Synchronised approach for intrauterine insemination in subfertile couples.
     Cantineau AE1, Janssen MJ, Cohlen BJ.

      Author information
     MAIN RESULTS: Ten studies were included comparing urinary LH surge versus hCG injection;
     recombinant hCG versus urinary hCG; and hCG versus a GnRH agonist. One study compared the
     optimum time interval from hCG injection to IUI. The results of these studies showed no significant
     differences between different timing methods for IUI expressed as live birth rates: hCG versus LH
     surge (odds ratio (OR) 1.0, 95% CI 0.06 to 18); urinary hCG versus recombinant hCG (OR 1.2,
     95% CI 0.68 to 2.0); and hCG versus GnRH agonist (OR 1.1, 95% CI 0.42 to 3.1). All the
     secondary outcomes analysed showed no significant differences between treatment groups.

IUI Timing – LH vs. HCG
Unstimulierte Zyklen:
LH-Anstieg (Morgenurin) IUI am Folgetag
Randomisierte Studie mit 300 Patientinnen:
Ovulationsmonitoring > hCG Triggering im Bezug auf SSR bei IUI
Reprod Biomed Online. 2012 Sep;25(3):278-83. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.05.005. Epub 2012 May 23.

Spontaneous triggering of ovulation versus HCG administration in patients
undergoing IUI: a prospective randomized study.
Kyrou D1, Kolibianakis EM, Fatemi HM, Grimbizis GF, Theodoridis TD, Camus M, Tournaye H, Tarlatzis BC,
Devroey P.

insemination (IUI) natural cycles. The aim of this study was to assess prospectively whether
spontaneous triggering of ovulation by detecting LH rise results in higher pregnancy rates as
compared to administration of human chorionic gonadotrophin (HCG) in patients undergoing IUI.
Based on our results, spontaneous triggering of ovulation is associated with significantly higher
ongoing pregnancy rates compared with administration of HCG in patients undergoing IUI.
Therefore, the use of LH for timing ovulation in natural cycles might be the best way to maximize
the probability of pregnancy for patients undergoing IUI.

IUI Stimulation
                    Clomifen oder Gonadotropine
  Stimulierte Zyklen:
  Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation mit IUI bei unexplained
  Infertility
  First line: Clomiphen weil kosteneffektiver im Vgl. zu rFSH
Hum Reprod. 2007 Mar;22(3):792-7. Epub 2006 Nov 16.

A randomized clinical trial of clomiphene citrate versus low dose
recombinant FSH for ovarian hyperstimulation in intrauterine insemination
cycles for unexplained and male subfertility.
Dankert T1, Kremer JA, Cohlen BJ, Hamilton CJ, Pasker-de Jong PC, Straatman H, van Dop PA.

Author information
26.9% (18/67) for CC and rFSH, respectively, RR 1.05 (95% CI 0.61-1.80). Overall, the live birth
rates per cycle were 10% for CC-stimulated and 8.7% for rFSH stimulated cycles. The total
multiple pregnancy rate was 6.0%. Thirty-five cycles (8.6%) were cancelled because of four or
more follicles (CC, n = 17; rFSH, n = 18).

CONCLUSIONS: In couples with primary unexplained or male subfertility participating in an IUI
program, ovarian hyperstimulation can be achieved by CC or rFSH. No significant difference in live
birth rates between CC and rFSH was observed. Being less expensive, CC seems the more cost-
effective drug and therefore, can be offered as drug of first choice.

IUI Stimulation?
  Stimulierte Zyklen:
  Cochrane Database 2012 – 6 RCTs

Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;9:CD001838. doi: 10.1002/14651858.CD001838.pub4.

Intra-uterine insemination for unexplained subfertility.
Veltman-Verhulst SM1, Cohlen BJ, Hughes E, Heineman MJ.

Author information
SELECTION CRITERIA: Truly randomised controlled trials (RCTs) with at least one of the
following comparisons were included: IUI versus TI, both in a natural cycle; IUI versus TI, both in a
stimulated cycle; IUI in a natural cycle versus IUI in a stimulated cycle; IUI with OH versus TI in a
natural cycle; IUI in a natural cycle versus TI with OH. Only couples with unexplained subfertility
were included.

Warum hat noch niemand die Technik
     der IUI in Frage gestellt?

Slow Release Insemination - SRI

 38 Patientinnen, Mukus-Faktor (neg. post-coital-cest)
 Cross-Over-Design: insgesamt 126 Zyklen
 Mind. 50% progressive Motilität
 LH-Surge oder HCG (je nach LH bei 18mm Follikel)
 3 Std. Dauer der IUI oder Bolus 0,6ml

Ergebnisse Muharib et al.
         ohne EVIE

                     p

Ergebnisse Muharib et al.
             ohne EVIE

    Cross-over Studie       p

EVIE – Pilotstudie
     nicht publiziert

Gesamtergebnis

      Cross-over Design       n.s.

      n=45                    n=45

Durchschnittsalter der Frauen: 34,4 Jahre

Ergebnisse HHU und Linn

                            n.s.                                        n.s.

       n=20                n=20                     n=25               n=25

Durchschnittsalter der Frauen: 32,4 Jahre   Durchschnittsalter der Frauen: 36,5 Jahre

Es zeigte sich ein klarer Trend zu
         deutlich höheren
Schwangerschaftsraten bei EVIE-
SRI im Vergleich zur normalen IUI

EVIE – Studie
                 Zwischenergebnisse
„Prüfung der Auswirkung von intrauteriner Slow-Release-
  Insemination (SRI) auf die Schwangerschaftsrate von
  Frauen, bei denen eine standardmäßige intrauterine
           Insemination (IUI) vorgesehen ist“

  Internationale, multi-zentrische, randomisierte, cross-over Studie

                          Beginn Mai 2012

Zentren
Deutschland:
Universitätsklinik Aachen, Prof. Dr. J. Neulen (Studienkoordinator)
Universitätsklinik Frankfurt, Prof. S. Becker/Dr. N. Sänger
Universitätsklinik der LMU München, Prof. Dr. Ch. Thaler/Dr. I. Alba
ART München-Bogenhausen, Dr. B. Lesoine
Kinderwunsch Centrum München-Pasing, Dr. J. Krüsmann

Österreich:
Universitätsklinik Wien, Dr. M. Franz/Prof. Dr. E. Vytiska-Binsdorfer/Dr. J. Marschalek
Kinderwunschzentrum Goldenes Kreuz, Prof. Dr. A: Obruca

Frankreich:
Centre de Recherche et d'Etude de la Stérilité Lyon, Prof. Dr. A. Watrelot

Italien/Schweiz:
SISMER Bolognia/IIRM Lugano, Prof. Dr. L. Gianaroli/Dr. Ch. Grugnetti

Protokol

Cross-over-Design
250 x IUI, 250 x SRI
Spermiogramm
 > 10 Mio/ml
 > 50% Gesamtmotilität nach Swim-up
Durchgängige Tuben
Alter der Frau 20-40 Jahre

EVIE - Zwischenergebnisse 1
               (Nov 2013)

                 n=94

    Trend zu deutlicher Verbesserung

EVIE –Zwischenergebnisse 2
            (Nov 2013)

                          n.s.

               n=45

      Das Potenzial pro Zyklus

Was ist EVIE?
EVIE ist ist eine kleine, mechanische
Pumpe zur Einmalverwendung
EVIE ahmt den natürlichen
Befruchtungsvorgang besser nach als
die normale IUI
Gibt Spermien über 4 Stunden
langsam in die Gebärmutter ab

EVIE Registrierungsstatus

 CE-Marke

 FDA 510(k) genehmigt

Wie erklärt sich die Wirkung?
Eizelle und Spermien bietet sich eine längere Zeitspanne um
zusammenzutreffen maximiert die Befruchtungs-
wahrscheinlichkeit
EVIE minimiert Aus- und Rückfluss von Spermien aus
Eileitern in die Beckenhöhle bzw. in die Vagina
Hypothese: Der Ballonkatheter könnte lokale
Prostaglandinproduktion stimulieren, was den Transport der
Spermien in den Eileitern verbessern würde

Welchen therapeutischen Nutzen
          bietet EVIE?
Erhoffte Verdoppelung der Schwangerschaftsrate pro Zyklus
gegenüber IUI bei Frauen unter 35 Jahren
Schwangerschaftsrate potenziell nahe an der IVF/ICSI mit
zwei bis drei Zyklen
Wenig invasive first-line Therapie
   Clomifen ausreichend
   Keine Follikelpunktion
   Kein Embryotransfer
Hohe Patientenakzeptanz
Leichte Handhabung

Welche Kinderwunschpaare
       profitieren von EVIE?
Der Einsatz von EVIE erscheint sinnvoll bei:
  jüngeren Frauen unter 35 Jahren
  leichter männlicher Subfertilität
  Paaren mit idiopathischer Infertilität
  Endometriose (I-II) bei intakten Eileitern
  heterologer /donogener Insemination

Erfolgsfaktoren bei EVIE
PARAMETER                          ERFOLGSFAKTOREN                      ZUSATZINFORMATIONEN
Weibliche Parameter                - Frauen unter 35 Jahren
                                   - offene und funktionsfähige         eventuell Fertiloskopie als
                                   Eileiter                             Primärdiagnostik
Männliche Parameter                - leichte Subfertilität              ≥ 5 Mill/ml
                                   - nur frisches Sperma
Stimulation mit Clomifen           - 50mg (1x1) Tag 5-9                 bei regelmäßigen Zyklus
                                   - 50mg (1x1) Tag 3-7                 bei verkürztem Zyklus
                                   - Steigerung auf 100mg (2+1)         bei Nicht-Ansprechen
Optimaler Inseminationszeitpunkt   - LH-Test mit Follikulometrie oder
                                   - Ovulationsinduktion mit
                                      5.000 IE hCG bei einem Follikel   (Pregnyl®, Choragon®)
                                      10.000 IE hCG bei zwei Follikel
Anwendung von EVIE                 - am Tag nach dem LH-Peak oder       jedenfalls vor dem Eisprung!
                                   - 24-36 Stunden nach hCG-Gabe

Wie funktioniert EVIE?
Gewohnte Praxis beibehalten
Ballonkatheter
1,5ml aufbereitete Spermien
Entfernung des Ballonkatheters durch die Frau

Anwendung

Zusammenfassung und Ausblick
Vielversprechende Zwischendaten
EVIE könnte die herkömmliche Insemination
größtenteils ablösen bei
   Frauen bis 35 Jahre und
   leichter männlicher Subfertilität
   heterologer Insemination
EVIE Insemination ermöglicht auch
niedergelassenen Gynäkologen eine einfache
und effiziente Behandlung
Mehr Daten/Patientinnen/Zyklen notwendig