Haltbarkeit der Ausgangsstoffe und Rezepturarzneimittel in der Apotheke - 3., überarbeitete Aufl age Karsten Albert Holger Reimann - Ciando
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Haltbarkeit der Ausgangsstoffe und Rezepturarzneimittel in der Apotheke 3., überarbeitete Auflage Karsten Albert Holger Reimann
Haltbarkeit der Ausgangsstoffe und Rezepturarzneimittel in der Apotheke 3., überarbeitete Auflage Karsten Albert Holger Reimann
3. überarbeitete Auflage 2018 ISBN: 978-3-7741-1374-9 (eBook: ISBN 978-3-7741-1375-6) © 2005 Govi (Imprint) in der Avoxa – Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH, Apothekerhaus Eschborn, Carl-Mannich-Straße 26, 65760 Eschborn avoxa.de; govi.de Alle Rechte vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (durch Fotografie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme verarbeitet, vervielfältigt oder verbreitet werden. Geschützte Waren- namen (Warenzeichen) werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Titelbild: monropic-Fotolia.com Satz: Fotosatz H. Buck, Kumhausen Bibliografische Informationen der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Angaben sind im Internet unter http://dnb.d-nb.de abrufbar. Wichtiger Hinweis Die Tabellen sollen Anhaltspunkte für die Ermittlung der Haltbarkeit in der Apotheke vorrätig gehaltener Ausgangsstoffe sowie hergestellter Rezepturarzneimittel geben. Sie können keinesfalls die für Apotheken relevante Fachliteratur zu spezifischen Fragen er- setzen. Die Angaben orientieren sich an Literatur, Erfahrungswerten und Experimentaldaten. Bei der Erarbeitung wurde mit größter Sorgfalt vorgegangen, trotzdem können Fehler nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden. Eine Gewährleistung gegenüber dem Benutzer ist daher ausgeschlossen. Auch vor dem Hintergrund des sich verändernden Standes der wissenschaftlichen Erkenntnisse wird auf die jeweilige Verantwortung der Angehörigen der Heilberufe beim Umgang mit den Tabellen besonders hingewiesen. Die überwiegende Verwendung der männlichen Form (z. B. Apotheker) geschieht ausschließlich aus Gründen der besseren Lesbarkeit und stellt keine Diskriminierung dar.
Vorwort zur 3. Auflage 5 Vorwort zur 3. Auflage In der Apothekenpraxis stellen sich täglich Fragen nach der Dieses Grundkonzept haben wir für die überarbeitete Haltbarkeit der Ausgangsstoffe und daraus hergestellter 3. Auflage beibehalten. Die Revision betraf in erster Linie Rezepturarzneimittel. die Angleichung des Textes an die zwischenzeitlich in Kraft Basierend auf der Erstauflage von 2005 haben wir vor getretenen Neuregelungen des Arzneibuches und des vier Jahren in der neu bearbeiteten 2. Auflage die Ver DAC/NRF. Außerdem wurden die Tabellen zur Haltbarkeit bei wendbarkeitsfristen von mehr als 2.100 Ausgangsstoffen einigen Stoffen aufgrund neuerer Erkenntnisse korrigiert und zusammengetragen. Diese Datensammlung wurde ergänzt durch weitere Einträge ergänzt. durch umfangreiche Tabellen zur Haltbarkeit aller offizi- Unser Dank gilt allen, die an der Überarbeitung des Bu- nellen Dermatika-Grundlagen, weiterer Arzneiträger sowie ches mitgewirkt haben. Wie schon in der Vergangenheit, von Rezepturkonzentraten. Außerdem wurden Richtwerte sind wir auch jetzt angesichts der zahlreich enthaltenen zur Aufbrauchfrist von Rezepturarzneimitteln vorgeschla- Daten für jeden Hinweis auf Unstimmigkeiten und für Ver- gen und ausführliche Angaben zur Stabilität der im Deut- besserungsvorschläge dankbar. schen Arzneimittel-Codex/Neues Rezeptur-Formularium (DAC/NRF) monographierten Rezepturarzneimittel ge- Eschborn, im September 2017 Karsten Albert macht. Holger Reimann
Inhalt 7
Inhalt
1 Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2 Verwendbarkeitsfristen der Ausgangsstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.1 Nachprüfung der Ausgangsstoffe in der Apotheke problematisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.2 Informationsquellen für Verwendbarkeitsfristen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.2.1 Arzneibuch der Deutschen Demokratischen Republik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.2.2 Mitteilung des Laboratoriums der Niederländischen Apotheker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.2.3 Verordnung über Standardzulassungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.3 Festlegung der Verwendbarkeitsfristen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.3.1 Ausgangsstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Verarbeitung der Ausgangsstoffe zu Arzneimitteln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Aufbau der Tabelle 1 über Verwendbarkeitsfristen der Ausgangsstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Aufbau der Tabelle 2 über Verwendbarkeitsfristen der TCM-Drogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.3.2 Zwischenprodukte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Dermatikagrundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Rezepturkonzentrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.4 Organisation der Haltbarkeitskontrolle der Ausgangsstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
3 Laufzeiten der Arzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.1 Laufzeiten defekturmäßig hergestellter Fertigarzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.2 Laufzeiten der Bulkware . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.3 Laufzeiten industrieller Fertigarzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3.4 Laufzeiten der Rezepturarzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
4 Aufbrauchfristen der Rezeptur- und Defekturarzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
4.1 Festlegung der Aufbrauchfrist nach pharmazeutischer Qualität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Fall 1: Standardisiertes Rezepturarzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Fall 2: Nicht standardisiertes, aber chemisch-physikalisch stabiles Rezepturarzneimittel . . . . . . . . . . . . . . 18
Fall 3: Unkonserviertes und mikrobiell anfälliges Rezepturarzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Fall 4: Arzneibuchempfehlungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Fall 5: Rezepturarzneimittel mit zweifelhafter Stabilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
4.2 Anwendungsbefristung aufgrund gesundheitlicher Risiken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
4.3 Substitutionsmittel mit fester Reichdauer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
4.4 Haltbarkeitsangaben zu NRF-Rezepturarzneimitteln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 Haltbarkeit der Ausgangsstoffe und Rezepturarzneimittel in der Apotheke
5 Tabellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Tabelle 1: Verwendbarkeitsfristen der Ausgangsstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Tabelle 2: Verwendbarkeitsfristen der TCM-Drogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Tabelle 3: Laufzeiten und Verwendbarkeitsfristen der Dermatikagrundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
Tabelle 4: Verwendbarkeitsfristen der NRF-Stammzubereitungen sowie ausgewählter Wirkstoffkonzentrate . . . 94
Tabelle 5: Aufbrauchfristen der NRF-Rezepturarzneimittel und Haltbarkeitsfristen bei der Herstellung auf
Vorrat (Laufzeit) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Tabelle 6: Darreichungsformspezifische Richtwerte für Aufbrauchfristen beim Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
6 Glossar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
7 Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
8 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
9 Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
Dokumentation »Lagerung der Ausgangsstoffe« . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Dokumentation »Überprüfung der Lagerbestände« . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1331 Einführung 9 1 Einführung Ausgangsstoffe und daraus hergestellte Arzneimittel sind Die Haltbarkeit der Arzneimittel und der zu ihrer Herstel- stabil, wenn sich die qualitätsbestimmenden Eigenschaften lung verwendeten Ausgangsstoffe muss differenziert beur- innerhalb eines angemessenen Zeitraums bei vorschrifts- teilt werden. In Abhängigkeit von der Art der zu bewertenden gemäßer Lagerung nicht oder nur in zulässigem Ausmaß Stoffe oder Arzneimittel erfordern Haltbarkeitsbetrachtun- ändern. Eventuelle Qualitätsverluste müssen aus toxikologi- gen klare Definitionen, die in einem Glossar am Ende des scher, therapeutischer und pharmazeutischer Sicht vertret- einführenden Textes enthalten sind (siehe S. 121–124). Diese bar sein. Sie dürfen die Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Zusammenstellung erleichtert den Einstieg in die Systematik Qualität der Arzneimittel während der Anwendungsdauer und macht Begriffsbestimmungen im Text entbehrlich. nicht beeinträchtigen.
10 Haltbarkeit der Ausgangsstoffe und Rezepturarzneimittel in der Apotheke
2 Verwendbarkeitsfristen der Ausgangsstoffe
In der Apotheke werden sehr unterschiedliche Ausgangs- Der Verordnungsgeber überträgt der Apothekenleiterin oder
stoffe als Rezeptur- und Defekturbestandteile zu Arzneimit- dem Apothekenleiter, nachfolgend aus Gründen der Vereinfa-
teln verarbeitet. Hier sind unter anderem zu nennen: chung „Apotheker“ genannt, die Verantwortung für die Qua-
lität der Ausgangsstoffe auch während der Lagerung. In der
• Substanzen zur pharmazeutischen Verwendung, Verordnung über den Betrieb von Apotheken (ApBetrO) heißt
• pflanzliche Drogen, einschließlich der Stärke-Arten, es in § 16 Abs. 1: „Arzneimittel, Ausgangsstoffe, Medizinpro-
• Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen, einschließlich der dukte und apothekenübliche Waren und Prüfmittel sind über-
ätherischen Öle und Extrakte, sichtlich und so zu lagern, dass ihre Qualität nicht nachteilig
• pflanzliche und tierische fette Öle, beeinflusst wird und Verwechslungen vermieden werden.“
• Arzneimittel. Diese Regelung wird in § 11 „Ausgangsstoffe“ in Verbindung
mit § 6 „Allgemeine Vorschriften über die Herstellung und
Arzneimittel sind untypische Ausgangsstoffe, da sie nur Prüfung“ noch weiter verschärft. So wird gefordert, dass die
ausnahmsweise nochmals als Ausgangsstoffe verwendet Prüfung der Ausgangsstoffe in angemessenen Zeiträumen
werden. Sie unterliegen anderen Qualitätsanforderungen und zu wiederholen ist. Auf den Behältnissen ist das Verfallda-
einer anderen Haltbarkeitssystematik als die eigentlichen tum oder gegebenenfalls ein Nachprüfdatum anzugeben.
Ausgangsstoffe. Verwendet werden:
• Bulkware und
• Pharmazeutische Zubereitungen (industrielle oder defek-
2.1 N
achprüfung der Ausgangs-
turmäßig hergestellte Fertigarzneimittel). stoffe in der Apotheke prob-
Am häufigsten werden Substanzen zur pharmazeutischen
lematisch
Verwendung verarbeitet, die unter anderem folgende Stoffe
Den Apotheker stellen die Vorschriften der ApBetrO in der
und Zubereitungen aus Stoffen umfassen:
Praxis vor Probleme. Die Monographien der amtlichen Arz-
neibücher und des Deutschen Arzneimittel-Codex/Neues
• Wirkstoffe als einfache Ausgangsstoffe,
Rezeptur-Formularium (DAC/NRF) enthalten unter dem
• Hilfsstoffe als einfache Ausgangsstoffe,
Punkt „Lagerung“ zwar regelmäßig Angaben über Lage-
• als Zwischenprodukte in der Apotheke hergestellte oder
rungsbedingungen, Verwendbarkeitsfristen werden jedoch
vorgefertigt bezogene wirkstoffhaltige Rezepturkonzen-
nur in Ausnahmefällen genannt. Hinweise, in welchen Ab-
trate,
ständen die Untersuchungen zu wiederholen sind, fehlen
• als Zwischenprodukte in der Apotheke hergestellte oder
völlig, und es bleibt dem Sachverstand des zur Prüfung
vorgefertigt bezogene Rezepturkonzentrate mit bestimm-
verpflichteten Apothekers überlassen, die Zeitpunkte der
ten Hilfsstoffen, wie Konservierungsstoffe, Farbstoffe,
erforderlichen Nachprüfungen (Wiederholungsprüfungen,
Antioxidanzien, Aromen, Geschmackskorrigenzien und
Retests) beziehungsweise der Entsorgung festzulegen.
pH-Regulierungsmittel,
Wenn der Hersteller keine entsprechenden Angaben macht,
• als Zwischenprodukte in der Apotheke hergestellte oder
sind die Entscheidungen in der Regel schwierig zu treffen,
vorgefertigt bezogene Träger, wie Pulvermischungen
da in der Stabilitätsliteratur nur wenige und außerdem stark
als Grundlagen für Puder oder Kapseln und andere fes-
verstreut Daten über die Haltbarkeit der Ausgangsstoffe vor-
te Darreichungsformen, wie Gel-, Salben- oder Creme-
liegen.
grundlagen für halbfeste Darreichungsformen und wie
Alkohol-Wasser-Gemische und Emulsionsgrundlagen als
Vehikel für flüssige Darreichungsformen.
2.2 I nformationsquellen für
Die Stabilität der Ausgangsstoffe wird mit Hilfe der Ver-
wendbarkeitsfrist gewährleistet. Nach deren Ablauf darf
Verwendbarkeitsfristen
der Stoff nur noch eingesetzt werden, wenn er nach er-
Angesichts der spärlichen und schwierig zu beschaffen-
neuter Prüfung den gestellten Anforderungen entspricht.
den Informationen über die Haltbarkeit der Ausgangsstof-
fe ist es besonders zu begrüßen, dass im Arzneibuch der
Deutschen Demokratischen Republik (AB-DDR 87) schon
frühzeitig zahlreiche Angaben über Verwendbarkeitsfristen2 Verwendbarkeitsfristen der Ausgangsstoffe 11
gemacht wurden (1). Weitere wertvolle Daten sind den in den 2.2.3 V
erordnung über Standard
Jahren 1994 bis 2001 veröffentlichten Mitteilungen des La-
boratoriums der Niederländischen Apotheker (LNA) und der
zulassungen
Verordnung über Standardzulassungen zu entnehmen (2, 3).
Die Angaben der Rechtsverordnung gelten verbindlich nur
Außerdem machen seit geraumer Zeit zahlreiche Hersteller
für entsprechend verpackte Fertigarzneimittel (siehe „All-
auf den Prüfzertifikaten der Ausgangsstoffe Angaben über
gemeine Bestimmungen“) und nicht für in der Apotheke
Verwendbarkeitsfristen. Umfangreiche Informationen über
vorrätig gehaltene Ausgangsstoffe derselben Art bezie-
die Haltbarkeit der Ausgangsstoffe und Arzneimittel sind
hungsweise Zusammensetzung (3). Angesichts des hohen
auch im DAC/NRF enthalten.
Stellenwerts der Verordnung sowie der anzunehmenden
weitgehenden Gleichwertigkeit der Packmittel für Fertigarz-
neimittel und der Lagerungsbehältnisse in den Apotheken
2.2.1 A rzneibuch der Deutschen bieten sich die Daten jedoch als weitere Empfehlung an.
Demokratischen Republik Um den grundsätzlich unterschiedlichen Geltungsbereich
zu verdeutlichen, sind diese Angaben in der Tabelle 1 kursiv
Das AB-DDR 87 enthielt außer detaillierten Verwendbar- gedruckt.
keitsfristen auch die allgemeine Vorschrift „Begrenzung der
Aufbewahrungszeit von Arzneimitteln“. Daraus sind zwei Allgemeine Bestimmungen zur Standardzulassung
Regelungen besonders hervorzuheben: (Auszug)
• Ausgangsstoffe sind nach Anbruch der Behältnisse so- … Der Gehalt eines wirksamen Bestandteils in Fertigarz-
wie danach in Abständen von einem Jahr auf Aussehen neimitteln muss – mit Ausnahme von Tees und Teemi-
und Geruch zu prüfen. Aus Gründen des Arbeitsschutzes schungen – während der Dauer der Haltbarkeit mindes-
sollte die olfaktorische Prüfung heute auf indifferente tens 90 und darf in zu begründenden Ausnahmefällen
Ausgangsstoffe beschränkt werden. höchstens 110 Prozent absolut der deklarierten Menge
• Die Verwendbarkeitsfrist der Ausgangsstoffe, nicht der betragen. …
Zubereitungen, darf einmalig auf höchstens zehn Jahre … Fehlt in der Monographie eine Angabe über die Dauer
verdoppelt werden, sofern nach fünf Jahren der Nachweis der Haltbarkeit des Fertigarzneimittels, so beträgt diese
der Arzneibuchkonformität erbracht wird. Diese Verlänge- drei Jahre. Wird eine darüber hinausgehende Haltbar-
rung ist für Stoffe mit einer Verwendbarkeitsfrist kürzer keitsdauer beansprucht, muss diese vom pharmazeuti-
als fünf Jahre oder von zehn Jahren nicht möglich. schen Unternehmer ermittelt und nachgewiesen werden.
…
2.2.2 M itteilung des Laboratoriums
der Niederländischen
Apotheker
2.3 F
estlegung der Verwend
Die Mitteilung „Verfalldatensystem für Grundstoffe“ umfasst barkeitsfristen
nicht nur eine ausführliche Zusammenstellung der Verwend-
barkeitsfristen zahlreicher Ausgangsstoffe, sondern gibt Die meisten einfachen Ausgangsstoffe zur Herstellung der
auch konkrete Anleitungen, wie die Haltbarkeit im Apothe- Arzneimittel sind unverarbeitet sehr lange haltbar. Nach § 16
kenbetrieb kontrolliert werden kann (2). Abs. 2 ApBetrO müssen die Vorratsbehältnisse für Arznei-
Die niederländischen Empfehlungen beruhen auf Daten mittel und Ausgangsstoffe mit dem Verfalldatum oder ge-
aus der wissenschaftlichen Literatur, auf Herstelleranga- gebenenfalls mit einem Nachprüfdatum versehen werden.
ben und auf Erfahrungswerten. Die Fristen gelten, soweit
unter „Lagerungsvorschrift“ nichts anderes angegeben ist,
für die Aufbewahrung bei Raumtemperatur (15 bis 25° C) in 2.3.1 Ausgangsstoffe
üblichen Handelsverpackungen. Die Verwendbarkeitsfristen
beginnen mit der Öffnung der Behältnisse, wobei vorausge- Die gemeinsame Behandlung der Arzneimittel und Aus-
setzt wird, dass der Anbruch und die Eingangsuntersuchung gangsstoffe im genannten Absatz mit den Begriffen „Ver-
in der Apotheke zeitlich eng beieinander liegen (2). falldatum“ und „Nachprüfdatum“ führt zu gewissen Verunsi-
cherungen. Die Haltbarkeit eines Ausgangsstoffs wird neben
den Termini „Nachprüfdatum“, „Wiederholungsprüfungsda-
tum“ oder „Retestdatum“ gelegentlich auch durch das „Ver-
falldatum“ charakterisiert (17, 18), was nicht zu Verwechslun-
gen mit dem Verfalldatum eines Arzneimittels führen darf.12 Haltbarkeit der Ausgangsstoffe und Rezepturarzneimittel in der Apotheke
Bei Ausgangsstoffen hat sich für den Zeitraum der quali- defekturmäßig hergestellte Fertigarzneimittel infrage kom-
tativ einwandfreien Beschaffenheit der Begriff „Verwendbar- men. Hier sind die zitierten Arzneibuch- beziehungsweise
keitsfrist“ durchgesetzt (14). Wenn in diesem Zusammen- DAC-Monographien einschließlich ihrer stabilitätsrelevanten
hang von „Haltbarkeitsfristen“ oder „Laufzeiten“ gesprochen Parameter (Gehalt, Trocknungsverlust, Wassergehalt, Per
wird, dürfen auch diese Begriffe nicht mit den entsprechen- oxidzahl, Gehalt an ätherischem Öl) nicht nur für die Frei-
den Termini bei Arzneimitteln verwechselt werden. gabe, sondern für die gesamte Laufzeit des standardzuge-
Aufgrund der sehr guten Stabilität der meisten unverar- lassenen Fertigarzneimittels verbindlich gemacht worden.
beiteten Ausgangsstoffe kann in Ermangelung gesonderter Beispiele sind Arzneimittel aus einem einfachen Ausgangs-
Daten zur Haltbarkeit nach Anbruch in der Apotheke das vom stoff (Substanzen, wie Ascorbinsäure, Lactose-Monohydrat,
Hersteller für die Originalverpackung festgelegte Verfallda- Natriumsulfat-Decahydrat, Magnesiumsulfat-Heptahydrat),
tum als Verwendbarkeitsfrist angenommen werden. Von pflanzlichen Drogen (Kümmelfrüchte, Raffiniertes Rizinusöl)
dieser allgemeinen Regel ausgenommen sind stabilitätsge- und Teemischungen sowie Zinkoxid-haltige Zubereitungen
fährdete Substanzen, insbesondere unter Inertgas abgefüll- (Zinköl).
te oxidationsgefährdete Ausgangsstoffe, wie zum Beispiel Bei den anderen Defekturarzneimitteln ist im Einzelfall im
fette Öle. In solchen Fällen ist anstelle des vom Hersteller Zuge der Risikoanalyse zu prüfen, wie sich dies auf die Quali
deklarierten Verfalldatums die kürzere Verwendbarkeitsfrist tät des Arzneimittels auswirkt. In der Regel wird die Herstel-
vorzuziehen. lung möglich sein. Eine kritische Betrachtung wird allerdings
empfohlen bei bekannt instabilen Ausgangsstoffen (zum
Beispiel Dithranol, Tretinoin, Hydrochinon, fette Öle), bei der
Verarbeitung der Ausgangsstoffe zu Verarbeitung pflanzlicher Drogen zu Teemischungen und bei
der Arzneimittelherstellung unter Verwendung vorgefertigter
Arzneimitteln
Grundlagen (siehe auch S. 13/14, 92/93).
Eindeutige Definitionen zur Haltbarkeit der Ausgangsstof-
fe und der Arzneimittel sind deshalb so wichtig, weil die
pharmazeutischen Spezifikationen der Ausgangsstoffe in Aufbau der Tabelle 1 über Verwendbar-
aller Regel weitaus strenger sind als bei pharmazeutischen keitsfristen der Ausgangsstoffe
Zubereitungen (Arzneimitteln) (6). So wird zum Beispiel im
Europäischen Arzneibuch bei organischen Wirkstoffen der Die Tabelle 1 enthält Verwendbarkeitsfristen für mehr als
Gehalt an Zersetzungsprodukten typischerweise auf jeweils 1.800 Ausgangsstoffe. Die Daten stammen in erster Linie
höchstens 0,1 Prozent begrenzt. Deshalb können Rezeptur- aus den genannten Quellen (AB-DDR 87, Liste des LNA,
und Defekturarzneimittel, die mit einem Ausgangsstoff vor Verordnung über Standardzulassungen) sowie aus Infor-
Ablauf dessen Verwendbarkeitsfrist hergestellt wurden, un- mationen einiger Hersteller von pflanzlichen Drogen, Dro-
ter Umständen auch noch lange nach dem Nachprüfdatum genzubereitungen und Wirkstoffen. In die Liste wurden die
haltbar sein und angewendet werden (6, 7, 11, 12, 13). Dieser Ausgangsstoffe unabhängig von ihrer therapeutischen Be-
Sachverhalt geht auch aus dem EU-Leitfaden der Guten deutung aufgenommen, das heißt, der Apotheker muss vor
Herstellungspraxis Teil I hervor. Dort heißt es im Zusammen- der Weiterverarbeitung zum Arzneimittel im Rahmen der
hang mit der Arzneimittelherstellung unter der Nummer 5.31 Plausibilitätsprüfung die Unbedenklichkeit bewerten.
ausdrücklich: „Es sollen nur Ausgangsstoffe verwendet wer- Die Stoffe werden auf der Grundlage der amtlichen Arz-
den, … deren Haltbarkeitsdauer nicht überschritten ist.“ (17). neibücher auf Deutsch bezeichnet. Außerdem wird zur ein-
Bei der Umsetzung dieser allgemeinen GMP-Regel tre- deutigen Bezeichnung von Zubereitungen, soweit möglich,
ten in der Apothekenpraxis dann Fragen auf, wenn ein Aus- das jeweils zugrundeliegende Arzneibuch genannt. Lagen
gangsstoff verarbeitet werden soll, dessen Verwendbarkeits- für einen Ausgangsstoff unterschiedliche Verwendbar-
frist am Tag der Herstellung noch nicht überschritten ist, keitsfristen aus mehreren Quellen vor, dann wurde in der
aber innerhalb der Aufbrauchfrist oder Laufzeit des Arznei- Regel die neueste Information bevorzugt. Lagerungszeiten
mittels endet. In diesem Fall sind folgende Überlegungen aus der Verordnung über Standardzulassungen wurden in
und Differenzierungen zu bedenken. Zur Herstellung der jedem Fall übernommen und erscheinen in der Tabelle 1
Rezepturarzneimittel mit kurzer Laufzeit beziehungsweise entweder als Einzelangaben, zum Beispiel „Kürbissamen“,
alsbald vorgesehener Anwendung und kurzer Aufbrauchfrist oder gemeinsam mit einer zweiten Angabe, zum Beispiel
bestehen in der Regel keine Bedenken. „Angelikawurzel“. Die Spalte „Lagerungsvorschrift“ enthält
Nicht für die Arzneimittelherstellung verwendet werden für die Aufbewahrung relevante Hinweise aus der jeweils
sollen allerdings kurz vor Ablauf ihrer Verwendbarkeitsfrist genannten Quelle. Eventuell erforderliche Kennzeichnungen
stehende Ausgangsstoffe, wenn die Haltbarkeit aus toxiko- auf der Basis der CLP-Verordnung, der Gefahrstoffverord-
logischen Gründen beschränkt ist (Paracetamol, Chlorhexi- nung, des Betäubungsmittel- und des Medizinproduktege-
dindigluconat-Lösung) oder wenn die Spezifikationen des setzes sowie weitere empfehlenswerte Angaben auf dem
Ausgangsstoffes formal auch für das Arzneimittel gelten. Standgefäß (zum Beispiel Einwaagekorrekturfaktoren bei
Dieser zweite Fall ist für Rezepturarzneimittel wenig rele- Wirkstoffen oder die mikrobiologische Eignung für die to-
vant. Er trifft auf zahlreiche Standardzulassungen zu, die für pische Anwendung bei Talkum oder Stärkearten) wurden2 Verwendbarkeitsfristen der Ausgangsstoffe 13
nicht übernommen. Sie sind ebenso zu beachten wie die ist. Weiterhin ist fraglich, ob die Haltbarkeit einer komplexen
einschlägigen Vorschriften des Arzneibuches und der Apo- Mischung zahlreicher Stoffe aufgrund des Gehalts einer
thekenbetriebsordnung zur Lagerung der Ausgangsstoffe oder vielleicht auch mehrerer Leitsubstanzen überhaupt zu-
in der Apotheke. treffend beurteilt werden kann. Diese Einschränkung gilt in
besonderem Maße für TCM-Drogen, deren Wirkung auf die
Es muss deutlich darauf hingewiesen werden, dass die Droge als Ganzes und nicht auf einzelne Inhaltsstoffe zu-
in den Tabellen aufgeführten Daten zur Haltbarkeit aus- rückgeführt wird. Bei TCM-Drogen sind Haltbarkeitsbetrach-
nahmslos empfehlenden Charakter haben. Die Qualität tungen auf der Basis des Gehalts an Leitsubstanzen außer-
der Ausgangsstoffe wird durch Monographien der amt- dem aufgrund der oftmals angewendeten Paozhi-Verfahren
lichen Arzneibücher sowie des DAC/NRF geregelt. Da- wenig sinnvoll. Dabei werden die Drogen oder Mineralien mit
nach ist ein Stoff so lange haltbar und nicht zu beanstan- dem Ziel der Wirkungsveränderung, Toxizitätsverminderung
den, wie er den Forderungen der jeweiligen Monographie oder auch Haltbarkeitsverbesserung mit thermischen oder
entspricht. Die tabellierten Verwendbarkeitsfristen sol- anderen traditionellen Verfahren vorbehandelt.
len vielmehr eine Orientierungshilfe darstellen, nach Die Fristen der Tabelle 2 zur Haltbarkeit von etwa 270
welchen Zeiträumen Ausgangsstoffe entweder zu ver- TCM-Drogen beruhen auf langjährigen Erfahrungswerten
werfen oder erneut auf Arzneibuchkonformität zu prüfen wichtiger deutscher Hersteller und ihrer chinesischen Liefe-
sind. Ergibt der Retest keinen Anlass zur Beanstandung, ranten. Wichen die Angaben verschiedener Hersteller von-
so steht der weiteren Verwendung des Ausgangsstoffs einander ab, wurde die kürzere Verwendbarkeitsfrist über-
bis zum nächsten Nachprüftermin prinzipiell nichts im nommen. Wie bei den übrigen Ausgangsstoffen ist auch in
Wege. Macht der Hersteller eines Ausgangsstoffs auf diesem Fall zu beachten, dass die aufgeführten Fristen stets
dem Behältnis oder im Prüfzertifikat Angaben zur Halt- als Empfehlungen anzusehen sind. Nennt der Hersteller der
barkeit, so haben diese Daten grundsätzlich Vorrang TCM-Droge auf dem Behältnis oder im Prüfzertifikat ein ab-
gegenüber den tabellierten Fristen. weichendes Verfalldatum, dann ist diese Angabe gegenüber
der Verwendbarkeitsfrist der Tabelle stets vorzuziehen. Die
zur Tabelle 1 gemachten Ausführungen über die Prüfung
In der Apotheke sollte in jedem Einzelfall geprüft werden, ob der Unbedenklichkeit der Ausgangstoffe, ihre Lagerung und
und inwieweit eine Nachprüfung aus Kostengründen sinnvoll Beschriftung der Standgefäße gelten entsprechend auch für
ist. In der Regel wird die Entsorgung des Ausgangsstoffs die TCM-Drogen der Tabelle 2.
preiswerter sein, sodass die beste Lösung des Problems im
Bezug kleiner, am Verbrauch orientierter Mengen besteht.
Diese Empfehlung gilt vor allem für stabilitätsgefährdete
2.3.2 Zwischenprodukte
Ausgangsstoffe und Zubereitungen in Form von Halbfertig-
waren (57). Dazu zählen zum Beispiel fette Öle, pflanzliche
Zwischenprodukte zur Herstellung der Rezepturarzneimit-
Drogen, Drogenzubereitungen sowie Salben- und Creme-
tel können bei ausreichender Stabilität zur Arbeitserleich-
grundlagen, die nach Möglichkeit nur für den Bedarf von drei
terung entweder in der Apotheke auf Vorrat hergestellt
bis zwölf Monaten bestellt werden sollten.
oder mit Prüfzertifikat vorgefertigt bezogen und gelagert
werden. Hierfür enthalten das DAB sowie DAC/NRF zahl-
reiche Monographien solcher „Stammzubereitungen“ mit
Aufbau der Tabelle 2 über Verwendbar- der Zusammensetzung, der Herstellungsanweisung und/
keitsfristen der TCM-Drogen oder Qualitätsmerkmalen mit Prüfanweisung. Bei diesen
Vehikeln, Grundlagen und Rezepturkonzentraten handelt es
Pflanzliche, tierische oder mineralische Stoffe, die als Dro- sich nicht um „Pharmazeutische Zubereitungen“ im Sinne
gen der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM-Drogen) der Arzneibuchmonographie, sondern vielmehr um zusam-
verwendet werden, zählen wie die Drogen und Drogenzube- mengesetzte Ausgangsstoffe zur Herstellung der Arznei-
reitungen der westlichen Phytotherapie zu den Ausgangs- mittel. Infolgedessen sind, bedingt durch die strenger ge-
stoffen. Die Verwendbarkeitsfristen der TCM-Drogen sind fassten Grenzwerte der Qualität, die Verwendbarkeitsfristen
getrennt von anderen Ausgangsstoffen in der Tabelle 2 ent- der Stammzubereitungen häufig erheblich kürzer als die
halten, da TCM-Dogen mithilfe der deutschen Nomenklatur Laufzeiten der damit hergestellten Arzneimittel. Verwend-
nur ungenau zu bezeichnen sind. Wesentlich eindeutiger barkeitsfristen der im NRF monographierten Stammzube-
sind die lateinischen und vor allem die aus dem Hochchine- reitungen sind in den Tabellen 3 und 4 angegeben. Manche
sischen abgeleiteten Pinyin-Bezeichnungen. Zwischenprodukte sind noch nicht als herstellerunabhän-
Die Festlegung der Verwendbarkeitsfristen für TCM-Dro- gige Monographie beschrieben. In diesen Fällen müssen
gen ist aus mehreren Gründen schwierig. Wie bei allen Dro- vom industriellen Hersteller neben dem chargenbezogenen
gen und Drogenzubereitungen sind Haltbarkeitsuntersu- Prüfzertifikat Angaben zur Zusammensetzung, zur Qualität
chungen analytisch sehr aufwendig, da der Abbau einzelner und Qualitätsprüfung einschließlich der Identifizierung in der
Inhaltsstoffe in diesen Vielstoffgemischen nur durch hoch- Apotheke und möglichst zur Haltbarkeit erwartet werden.
spezifische chromatographische Methoden nachzuweisen14 Haltbarkeit der Ausgangsstoffe und Rezepturarzneimittel in der Apotheke
Dermatikagrundlagen
2.4 O
rganisation der
Bei industriell vorgefertigten Grundlagen gibt im Allgemei- Haltbarkeitskontrolle der
nen der Hersteller an, wie lange die Produkte in den nicht
angebrochenen Originalbehältnissen haltbar sind („Lauf- Ausgangsstoffe
zeit“). Fehlen solche Angaben, werden die Laufzeiten und
Verwendbarkeitsfristen nach der Tabelle 3 empfohlen, so- Gemäß den Vorschriften des § 16 „Lagerung“ der ApBetrO
weit nicht Anhaltspunkte für eine besondere Instabilität und angelehnt an die Regelungen des niederländischen Ver-
vorliegen. Nach Anbruch der Packung in der Apotheke ist falldatensystems für Grundstoffe werden folgende organi-
die Verwendbarkeitsfrist festzulegen. Diese soll ohne guten satorischen Maßnahmen zur Kontrolle der Haltbarkeit der
Grund nicht über die herstellerseits angegebene Laufzeit Ausgangsstoffe in der Apotheke vorgeschlagen (2):
hinausgehen. Die Grundlage kann bis zum letzten Tag der
festgelegten Verwendbarkeitsfrist zur rezepturmäßigen Her- • Der erste Schritt zur Bereitstellung qualitativ einwandfrei-
stellung verwendet werden (7). Für das Rezepturarzneimittel er Ausgangsstoffe für die Arzneimittelherstellung ist die
schließt sich dann noch die Aufbrauchfrist beim Patienten Bestellung bedarfsgerechter Verpackungsgrößen.
an (siehe S. 18–20). Vor allem bei wasserhaltigen Grundla- • Bei der Eingangsprüfung des Ausgangsstoffs wird das
gen ist deshalb die Verwendbarkeitsfrist dieses Zwischen- vom Hersteller angegebene Verfalldatum in die apothe-
produkts kürzer zu wählen als die Laufzeit vergleichbarer keneigene Dokumentation übernommen und auf dem
Suspensionen, Emulsionen, Cremes oder Gele als Arzneimit- Standgefäß vermerkt (zum Beispiel „06/2020“).
tel. Für die defekturmäßige Herstellung der Bulkware oder • Anstelle dieser allgemeinen Regel ist bei stabilitätsgefähr-
der Fertigarzneimittel in der Apotheke („Hunderter-Regel“) deten Ausgangsstoffen – insbesondere bei oxidations-
sollen mikrobiell anfällige beziehungsweise wasserhaltige anfälligen, unter Inertgas abgefüllten Substanzen – nach
Grundlagen möglichst nicht aus angebrochenen Gebinden Anbruch der Verpackung die kürzere Verwendbarkeitsfrist
verwendet werden. dem vom Hersteller für das ungeöffnete Packmittel gel-
Selbstverständlich sind die Grundlagen in mikrobiologisch tende Verfalldatum vorzuziehen.
einwandfreien, geschlossenen Behältnissen zu lagern. Vor • Fehlt die Angabe des Herstellers, wird der Tag des Bezugs
ausgesetzt, die Originalbehältnisse entsprechen den ein- mit der Öffnung des Behältnisses gleichgestellt und mit
schlägigen Forderungen der Ph.-Eur.-Monographie „Halbfes- Hilfe der tabellierten Verwendbarkeitsfrist die Haltbarkeit
te Zubereitungen zur kutanen Anwendung“, ist die Umfüllung durch Verfall- beziehungsweise Retestdatum festgelegt.
vorgefertigt bezogener Grundlagen in Apotheken-Standge- Dieser Zeitpunkt wird in die Dokumentation aufgenom-
fäße aus hygienischer Sicht nicht zu empfehlen. Besser als men und auf dem Standgefäß vermerkt (zum Beispiel
einfache Schraubdeckeldosen, Porzellandosen oder Weit- „06/2019“).
halsgläser eignen sich für in der Apotheke selbst hergestellte • Soweit nichts anderes angegeben ist, werden die Aus-
Grundlagen möglicherweise großvolumige Spenderdosen gangsstoffe in monographiekonformen Behältnissen bei
aus Polypropylen, vorzugsweise mit Applikationsspitze. Der Raumtemperatur trocken gelagert (Temperatur 15 bis
freie Luftraum im Behältnis ist minimiert, und bei der Entnah- 25 °C, relative Feuchte möglichst unter 60 Prozent).
me sind Kontaminationen leichter zu vermeiden. • Die Lagerungsbedingungen werden monatlich überprüft.
Die Verwendbarkeitsfristen der Tabelle 3 orientieren sich Die Verwendbarkeitsfristen der Ausgangsstoffe werden
an Erfahrungswerten und Experimentaldaten (5, 7, 8, 9). Sie regelmäßig in Abhängigkeit von der Haltbarkeitsdauer
können auch als Empfehlungen für in der Apotheke defek- (mindestens einmal jährlich) kontrolliert, gleichzeitig
turmäßig als Standgefäßware hergestellte Dermatikagrund- werden alle Stoffe sensorisch geprüft. Durch geeignete
lagen gelten. organisatorische Maßnahmen ist sicherzustellen, dass
Ausgangsstoffe, deren Verwendbarkeitsfrist innerhalb der
nächsten zwölf Monate endet, rechtzeitig in die Quarantä-
Rezepturkonzentrate nelagerung übernommen werden.
• Die Kontrolle der Lagerungsbedingungen und Verwend-
Zusammengesetzte Ausgangsstoffe aus einem Wirkstoff barkeitsfristen ist zu dokumentieren (siehe S. 128–135,
oder einem funktionellen, differenten Hilfsstoff (Antioxi- Dokumentationen „Lagerung der Ausgangsstoffe“ und
dans, Komplexbildner, Konservierungsstoff, pH-Korrigens, „Überprüfung der Lagerbestände“.
Farbstoff, Süßungsmittel oder Aroma) und mindestens • Ist bei einem Stoff das vom Hersteller angegebene Verfall-
einem Hilfsstoff können als Rezepturkonzentrate bei der datum erreicht, die Verwendbarkeitsfrist abgelaufen oder
Arzneimittelherstellung verwendet werden. Für sie gilt war das Ergebnis der sensorischen Prüfung ablehnend,
prinzipiell das Gleiche wie für die Arzneiträger. Manche wird er unter Quarantäne gelagert und für die Arzneimit-
müssen, andere können nicht ohne Weiteres in der Apothe- telherstellung gesperrt. Der Apotheker muss entscheiden,
ke hergestellt werden. Verwendbarkeitsfristen der im NRF ob der Ausgangsstoff entsorgt oder nach den Vorgaben
monographierten Rezepturkonzentrate sowie bestimmter des Arzneibuches erneut geprüft wird. Wegen der hohen
weiterer Wirkstoffkonzentrate sind in Tabelle 4 angegeben.2 Verwendbarkeitsfristen der Ausgangsstoffe 15 Kosten der Nachprüfung ist die ordnungsgemäße Entsor- möglich für Ausgangsstoffe mit der Verwendbarkeitsfrist gung im Allgemeinen zu bevorzugen. kürzer als fünf Jahre oder von zehn Jahren. • Die gesamte Verwendbarkeitsfrist eines Ausgangsstoffs • Unter anderem können der dichte Verschluss und hohe soll auch bei zwischenzeitlich durchgeführten Nachprü- Befüllungsgrad des Behältnisses, die Kaltlagerung und fungen fünf Jahre nicht überschreiten. Dies gilt beson- die Schutzlagerung unter Inertgas die Haltbarkeit ver- ders für Ausgangsstoffe pflanzlichen oder tierischen bessern und sind bei den Lagerungsbedingungen zu Ursprungs. In begründeten Fällen, zum Beispiel bekann- berücksichtigen. Als apothekengerechte Maßnahme ist termaßen stabile Stoffe mit der ersten Verwendbarkeits- seit 2017 die Überschichtung oxidationsempfindlicher frist von fünf Jahren, kann diese Frist auf höchstens zehn Ausgangsstoffe mit Argon aus Kartuschen mithilfe eines Jahre verdoppelt werden. Diese Verlängerung ist nicht Ventilspenders leicht möglich (57).
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