Helicobacter pylorineue Therapieempfehlungen - Christoph Högenauer Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung - infektiologie.co.at
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Helicobacter pylori-
neue Therapieempfehlungen
Christoph Högenauer
Theodor Escherich Labor für Mikrobiomforschung
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin, Graz
Wien, 9.1.2018
Helicobacter pylori • 1984: spiralförmiges Bakterium im Magen durch Marshall und Warren beschrieben • 1987: Verhinderung von Duodenal-ulzera Rezidiven durch erfolgreiche Behandlung des Helicobacter pylori • 1997 Maastricht Consensus Report der EHSG • Gram-negatives spiralförmiges Bakterium – Phylum: Proteobacterien – Gattung: Helicobacter
Helicobacter pylori • Circa 50% der Weltbevölkerung infiziert – Abhängig vom Alter und sozioökonomischem Umfeld – Rückgang der Infektion in entwickelten Ländern • Menschen bereits vermutlich > 58.000 Jahre infiziert • Reservoir – Mensch – Abwässer – Einzelne Tiere: Katze • Übertragung von Mensch zu Mensch – Fäko-oral – Oro-oral – Gastro-oral • Infektion meistens im Kindesalter
Helicobacter pylori
Virulenz und
Kolonisierungsfaktoren
• Urease
– Hilft Hp an das saure Milieu des Magens zu adaptieren
• VacA
– Vakulosierendes Zytotoxin
• Cag – Pathogenitätsinsel
– Typ IV Sekretionssysteme
– cag E
– cag A
Typen der
Chronischen Gastritis
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th edition
B-Gastritis (HP-Gastritis)
Peptisches Ulcus ventriculi
Peptisches Ulcus duodeni
Differentialdiagnose Ulcus
Lymphom
Magenkarzinom
(großzelliges B-NHL)
HP-Eradikation zur Therapie des
rekurrierenden Ulcus duodeni
Antibiotika: 89% HP Eradikation
Placebo: 2% HP Eradikation
• Ranitidin 300mg 1x tgl.
– Placebo
– Amoxicillin 3x500mg und Metronidazol 3x500mg
Hentschel E et al. NEJM 1993; 328: 308Operationen für Peptische Ulzera in Finnland
Elektiv
Blutung
Perforation
Paimela H et al. Scand J Gastroenterol
2002;37:399–403.
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th editionH. pylori und Peptisches Ulcus
• Ca. 70% aller Duodenalulzera durch H. pylori ausgelöst
• 10-15% aller H. pylori infizierten Patienten entwickeln Ulcus
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th editionUlcus - Schwein
Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr.
2009, p. 202–223Nicht-H. pylori Helicobacter spezies
(Helicobacter heilmannii) -
Erkrankungen beim Menschen
• Ursprünglich als Gastrospirillum hominis
bezeichnet
– Helicobacter heilmannii Typ I und II
• Bei 0,2 bis 6% der Magenbiopsien vorhanden
• Assoziation mit
– Gastritis
– Ulcus
– MALTOM
– Magenkarzinom?
• Eradikationstherapie mit Tripleschema
Haesebrouck F. et al. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Apr. 2009, p. 202–223
Okoli AS et al Helicobacter 2009 14 (Suppl. 1): 69–74Helicobacter pylori und Malignomrisiko
• 1: 1.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt
Magenkarzinom
Österreich: Fälle pro 100 000 Einwohner/Jahr
1940 40
1980 28
1996 17
2008 12
• 1: 10.000 H. pylori Infizierten Patienten entwickelt MALT-
LymphomInzidenz Österreich 1990 2000 M: 23,2 11,1 F: 11,2 5,7 Global Cancer Statistics, Statistik Austria
Magenkarzinom Risikogruppen
Riskio (OR)
– H.pylori (Abhängig von Infektionsdauer) 2-17
– 1.gr. Verwandte von Magenca.-Pat 2-3
– Typ-A Gastritis 3
– Bestrahlung (15-30 Gy) 2-4
– Intestinale Metaplasie 10
– FAP 10
– Z.n. Magenteilresektion 1-3% (20-25a)
– HNPCC 10%
– Peutz Jeghers Syndrom 29%Risikofaktor H. pylori (HP) und Chronisch
Atrophe Gastritis (CAG) für Magenkarzinom
H pylori - H pylori + H pylori + H pylori -
CAG - CAG - CAG + CAG +
HR für
Magen-Ca. 1 7,1 14,5 61,9
Ohata et al. Int J Cancer 2004Magenfrühkarzinom
Mukosa-TypMALT-Lymphom des Magens
(extranodales Marginalzonen B Zell Lymphom)
• MALT-Lymphom: 8% aller NHL
– 40% aller Lymphome im Magen
• Inzidenz variiert mit H.pylori Inzidenz
• MALT-Lymphom des Magens
– 90% histologischer H. pylori Nachweis
– 98% serologischer H. pylori Nachweis
• Therapie
– Stadium I (auf Mukosa und Submukosa) beschränkt:
H.pylori Eradikation
– Fortgeschrittene Stadien: Chemotherapie ± RTXIndikationen zur Diagnostik und
Behandlung von Helicobacter pylori
• Gesicherte Indikationen
– Peptisches Ulcus (ventriculi oder duodeni)
– Anamnestisch gesichertes peptisches Ulcus (nicht zuvor behandelt)
– MALT Lymphom des Magens
– Endoskopische Resektion eines frühen Magenkarzinoms
– Dyspepsie in Populationen mit hoher H. pylori Inzidenz
– Atrophe Gastritis – Corpus predominante Gastritis
– Erstgradig Verwandte von Patienten mit Magenkarzinom
• Optionale Indikationen
– Dyspepsie ohne peptischem Ulcus (NNT 12)
– Therapie mit NSAR oder ASS
– Therapie mit Antikoagulantien
– Idiopathische thrombozytopenische Purpura
– Eisenmangelanämie unklarer Genese
– Populationen mit hohem Risiko für Magenkarzinom
– PatientenwunschDiagnostik Helicobacter pylori
• Invasive Tests (Endoskopie)
– Urease-test (Schnelltest)
– Histologie
• HE - Färbung
• Spezialfärbung
– Kultur und Antibiogramm
• Primär bei hoher Rate an
Clarithromycinresistenz in Population
(Kosten?)
• Nach zweifachen Therapieversagen
– PCR und molekulare Resistenztestung
• Bei speziellen Fragestellungen
• Alternative Methode zur KulturDiagnostik Helicobacter pylori
• Nicht invasive Tests
– Harnstoffatemtest (C13 oder C14 markiert)
– Stuhlantigentest
– Serologie (IgG)
• Als Primärdiagnostik nicht empfohlen,
Verwendung bei möglichen falsch negativen
direkten Tests wie bei blutendem Ulcus,
MALT-Lymphom, atrophe Gastritis, PPI, Antibiotika
Vor allen HP-Tests (invasiv und nicht invasiv)
• PPI und H2-Blocker 2 Wochen vor diagnostischen Tests
(bis auf Serologie) absetzen
• Diagnostische Tests frühestens 4 Wochen nach Ende einer
antimikrobiellen Therapie durchführen
Sleisenger & Fordtran´s Gastrointestinal & Liver Disease 10th editionDiagnostische Tests für H.pylori H. pylori ist schwer zu kultivieren daher Fischbach W. et al häufig falsch negative Kulturergebnisse Z. Gastro 2009; 47: 68
Therapie bei Helicobacter pylori
• Bisheriger Therapiestandard:
Tripeltherapie mit Clarithromycin
– PPI-Clarithromycin-Amoxicillin (French Triple)
– PPI-Clarithromycin-Metronidazol (Italian Triple)
• Erfolg der Eradikationstherapie hängt von der
Resistenzsituation und der Vorbehandlung ab
– Bei hoher Clarithromycinresistenz Tripeltherapie
unter 70% erfolgreichH. pylori Eradikation:
Ansprechen auf Tripeltherapie
Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016H. pylori – Resistenzen
Südösterreich
Resistenzlagen in Südösterreich
64
44
17 18
9 10
CLARITHROMYCIN LEVOFLOXACIN METRONIDAZOL
Primäre Resistenz Sekundäre Resistenz
Patienten gesamt: n=1266
HP Isolate: n=178
Z. n. HP Eradikation: n=50 Zollner-Schwetz I. et al, Int J Med Microbiol. 2016;306(4)206-211H. pylori - Resistenzen
Österreich
n=101 n=88
n=173 n=141
Clarithromycin resistant H. pylori strains
Quinolone resistant H. pylori strains
n=89 n=61
n=102 n=92
Therapie-naive Patienten: n=2004
HP-pos (PCR): n=465
Hohe Resistenzlage:
Clarithromycin Resistenz > 15%. Bilgilier C et al, Clin Microbiol Infect 2017Neue Leitlinien Kyoto Consensus, Sugano K et. al, Gut 2015 S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016 Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016 Maastricht V, Malfertheiner P et al, Gut 2016
H. pylori Therapie:
Neue Empfehlungen (DGVS)
S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016H. pylori Therapie:
Neue Empfehlungen (Maastricht V)
Malfertheiner P et al, Gut 2016; 66: 6-30H. pylori Therapie:
Bismuth-hältige Qadrupeltherapie
Linie Schema Dosierung Dauer
1º Linie oder • PPI* 1-0-1 10 -14 Tage
2.º Linie nach • Bismuth-Kalium-Salz 140mg 1-1-1-1
Standard Triple • Tetrazyklin 125mg 1-1-1-1
Therapie • Metronidazol 125mg 1-1-1-1
*Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol
30mg, Rabeprazol 20mg
S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016H. pylori Therapie: Bismuth • Bismuth ist in Österreich nur über die internationale Apotheke verfügbar: Bismuthcitrat 120-240mg 2-4x täglich Bismutsubsalicylat 300mg (z.B. Pepto Bismol®, UK) • Alternativ: Pylera® 140/125/125 (Bismuth/Metronidazol/Tetrazyklin) 3-3-3-3 In Österreich zugelassen aber von der Kassa nicht erstattet
H. pylori Therapie:
Bismuth-Quadruple vs Triple Therapie
Eradikationsraten
Quadrupel Therapie Triple Therapie
Alle Patienten PP: 93% PP: 70%
(n=444) ITT: 80% ITT: 55%
Metronidazol
Ja: 91% Nein: 95% Ja: 68% Nein: 71%
Resistenz
Clarithromycin
Ja: 91% Nein: 95% Ja: 8% Nein: 85%
Resistenz
Metro + Clarithro
Ja: 92% Nein: 94% Ja: 20% Nein: 74%
Resistenz
Malfertheiner P et al, Lancet 2011; 377:905-13H. pylori Therapie:
Bismuth-freie Vierfachtherapie
Kombinierte/konkomitierende Vierfachtherapie
Linie Schema Dosierung Dauer
1º Linie • PPI* 1-0-1 7-14 Tage
• Clarithromycin 500mg 1-0-1
• Metronidazol 500mg 1-0-1
• Amoxicillin 1000mg 1-0-1
*Omeprazol 20-40 mg, Pantoprazol 40mg, Esomeprazol 20-40 mg, Lansoprazol
30mg, Rabeprazol 20mg
S2k-Leitlinie DGVS, Fischbach W et al, Z. Gastroenterol. 2016H. pylori Therapie:
Bismuth-freie Vierfachtherapie
vs Triple Therapie
Essa AS et al. Helicobacter 2009;14(2)109-118H. pylori Therapie:
Bismuth-freie Vierfachtherapie
sequentiell vs konkomitierend
Toronto Consensus, Fallone C et al, Gastroenterology 2016Neue Empfehlungen für Österreich
Erstlinientherapie:
• Aufgrund der derzeit hohen Wahrscheinlichkeit für eine
primäre Clarithromycin-Resistenz in Österreich sollten
in der Erstlinientherapie eine Bismuth-haltige
Quadrupeltherapie oder eine kombinierte
(„konkomittierende“) Vierfachtherapie eingesetzt
werden.
• Eine Clarithromycin haltige Tripel Therapie ist in
Österreich aufgrund der aktuellen Resistenzlage nur
nach Ausschluss einer Clarithromycin Resistenz sinnvoll.
Kump P et al. Manuscript in
preparationLevofloxacin hältige Therapie - Italien
• Concomitant Therapie (5 Tage) • Sequentielle Therapie (10 Tage)
– Esomeprazol 40mg 2x1 – Esomeprazol 40mg 2x1 (Tag 1-10)
– Amoxicillin 1g 2x1 – Amoxicillin 1g 2x1 (Tag 1-5)
– Levofloxacin 500mg 2x1 – Levofloxacin 500mg 2x1 (Tag 6-10)
– Tinidazol 500mg 2x1 – Tinidazol 500mg 2x1 (Tag 6-10)
(Metronidazol)
Federico A. et al
Gastro 2012Effektivität der Drittlinientherapie bei
multiresistenten H. pylori Isolaten
• 94 Patienten mit zweimaligen Therapieversagen
– 100% Metronidazolresistenz
– 95% Clarithromycinresistenz
– 31% Levofloxacinresistenz
– 5% Tetracyclinresistenz
– Keine Penicillinresistenz
– 31% Dreifachresistenz, 69% Doppelresistenz
• Resistenztestung
• Quadrupeltherapie mit PPI, Bismuth und Kombinationen
aus Amoxicillin, Doxycyclin oder Levofloxacin
• 90% (85/94) H. pylori negativ
• Nebenwirkungen bei 57% Cammarota G et al.
Aliment Pharm
Ther 2004Neue Empfehlungen für Österreich
Nach erstem Therapieversagen:
• Nach erfolgloser Standard-Triple Therapie sollten eine
Bismuth-basierte Quadrupeltherapie oder eine
kombiniere Vierfach Therapie erfolgen.
• Nach erfolgloser Bismuth-basierte Quadrupeltherapie
oder kombiniere Vierfach Therapie wird eine
Resistenzbestimmung und eine darauf basierende
Therapie empfohlen. Alternativ kann eine
Fluorochinolon-haltige Vierfach Therapie durchgeführt
werden
Kump P et al. Manuscript in
preparationTherapieversagen unabhängig von
Antibiotika-Resistenzen
Höhere antibiotische Sensibilität von Amoxicillin bei pH 6-8.
Unter 4x PPI Standard- Dosis bis zu 25% höhere Eradikationsraten.
Ausreichende Säurehemmung! Graham DY, Fischbach L. Gut 2010, 59:1143-1153Weitere Optionen zur möglichen
Verbesserung des Eradikationserfolgs
• Verdopplung der PPI-Dosis
– PPI 2-3 x 40mg
• Verlängerung der Therapiedauer
– Von 7 bzw. 10 auf 14 Tage
• Metronidazolresistenz
– Überwindung mit erhöhter Dosierung und verlängerter
Behandlungsdauer
• Probiotika
– Möglicherweise Verbesserung des Eradikationserfolgs über
weniger NebenwirkungenFollow Up nach Eradikationstherapie
• Evaluierung des Erfolgs der Eradikation primär nicht-
invasiv
– Harnstoffatemtest (C13 markiert)
– Stuhlantigentest
• Frühestens 4 Wochen nach Beendigung der
Eradikationstherapie
• Endoskopische Nachkontrolle
– MALT-Lymphom
– Ulcus ventriculiFunktionellen Dyspepsie
• Wiederkehrende chronische epigastrische Schmerzen ohne
organische Ursache
– Ulcus-artige Dyspepsie
– Dysmotilitäts-bedingte Dyspepsie
• H. pylori Eradikation
– NNT: 12
– 6–14% Ansprechen
• PPI / H2-Blocker
– 7-35% Ansprechen
• Prokinetika
– 18-45% Ansprechen
• Trizyklische Antidepressiva
– 64-70% Ansprechen
• SSRI Lacy BE et al. Aliment Pharmacol Ther
2012; 36: 3–15
– Nicht besser als PlaceboZusammenfassung H. plyori
Eradikationstherapie
• H.pylori verursacht Typ B Gastritis, peptisches Ulcus,
MALT Lymphom, Magenkarzinom
• Hohe Rate an Clarithromycinresistenzen bei H.pylori
in ganz Österreich
• Erstlinientherapie
– Bismuth haltige Quadrupeltherapie
– Kombinierter Vierfachtherapie (Amox + Clar + Met + PPI)
• Nach Therapieversagen
– Resistenztestung und entsprechende Therapie
– Fluorochinolon-haltige Vierfach TherapieSie können auch lesen
