Hereditäre Chorea-Syndrome
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Originalarbeit
Hereditäre Chorea-Syndrome
■ H. H. Jung
Neurologische Klinik, Universitätsspital Zürich
Summary Trias der Huntington-Krankheit umfasst Bewe-
gungsstörung, psychiatrische Symptome und ko-
Jung HH. [Hereditary chorea syndromes.] Schweiz gnitive Defizite. Weitere hereditäre Chorea-Syn-
Arch Neurol Psychiatr 2001;152:156–63. drome sind die dentato-rubro-pallido-luysische
Atrophie (DRPLA), die Choreoakanthozytose
The prototype of a hereditary chorea syndrome (CHAC), das McLeod-Syndrom (MLS) und die
is Huntington’s disease (HD). The clinical triad benigne hereditäre Chorea (BHC). Die chromo-
of Huntington’s disease includes an involuntary somalen Lokalisationen dieser Erkrankungen
movement disorder, psychiatric symptoms, and wurden in den letzten Jahren determiniert. Bei
cognitive impairment. Other hereditary chorea der Huntington-Krankheit, der DRPLA, CHAC
syndromes are the dentato-rubro-pallido-luysian und dem McLeod-Syndrom wurden auch die
atrophy (DRPLA), choreoacanthocytosis (CHAC), verantwortlichen Gene identifiziert. Damit ste-
McLeod syndrome (MLS), and benign hereditary hen für diese Erkrankungen direkte Genanalysen
chorea (BHC). The chromosomal localisations of zur Diagnose von Betroffenen sowie zur prä-
these conditions were established in the past symptomatischen Abklärung von Personen mit
years. In addition, the responsible genes of Erkrankungsrisiko zur Verfügung. Bei der Hun-
Huntington’s disease, DRPLA, CHAC, and tington-Krankheit wurden zudem aussagekräftige
McLeod syndrome have been identified, offering Tiermodelle entwickelt, welche eine weitere Ein-
the possibility for a direct genetic analysis of sicht in die pathogenetischen Prozesse erlauben.
affected individuals, and presymptomatic testing Aufgrund dieser Fortschritte besteht die Hoffnung,
for individuals at risk. So far, several transgene dass in Zukunft wirkungsvolle Therapien dieser
animal models for Huntington’s disease have bis anhin nicht behandelbaren und unaufhaltsam
been developed allowing a further insight into the progressiven Krankheiten entwickelt werden
mechanisms of the disease. This rapidly accu- können.
mulating knowledge will hopefully lead in the Schlüsselwörter: Chorea; Huntington-Krank-
near future to the development of efficient thera- heit; DRPLA; Neuroakanthozytose; CHAC;
pies that might attenuate or even prevent these McLeod-Syndrom
otherwise relentlessly progressive neuro-degene-
rative disorders.
Keywords:chorea;Huntington’s disease;DRPLA; Einleitung
neuroacanthocytosis; CHAC; McLeod syndrome
Chorea bezeichnet im Griechischen «Tanzen»;
Chorea als neurologisches Symptom definiert
Zusammenfassung man als unwillkürliche ballistische Bewegungen,
welche spontan, irregulär und zufällig auftreten
Der Prototyp eines hereditären Chorea-Syndroms und abrupt von einem Körperteil zum anderen
ist die Huntington-Krankheit (HK). Die klinische fliessen können. Mitte des 19. Jahrhunderts er-
schienen erstmals kurze Notizen über familiäres
Auftreten von Chorea. Die 1872 erschienene Ar-
Korrespondenz:
beit von George Huntington «On Chorea» war
Dr. med. Hans H. Jung dann die erste umfassende Beschreibung eines
Neurologische Klinik autosomal-dominant vererbten Chorea-Syndroms
Universitätsspital Zürich
[1]. Im Jahre 1983 wurde die chromosomale Loka-
Frauenklinikstrasse 26
CH-8091 Zürich lisation der Huntington-Krankheit (HK) entdeckt
e-mail: hans.jung@nos.usz.ch [2]. Zehn Jahre später erfolgte die Identifikation
156 SCHWEIZER ARCHIV FÜR NEUROLOGIE UND PSYCHIATRIE 152 ■ 4/2001Tabelle 1 Hereditäre Chorea-Syndrome.
Krankheit MIM-Nummer Erbgang chromosomaler Mutation Genprodukt
Lokus
Huntington-Krankheit 143100 AD 4p16.3 CAG-repeat Huntingtin
HDLD1 603218 AD 20p – –
HDLD2 604802 AR 4p15.3 – –
DRPLA 125370 AD 12p13.31 CAG-repeat Atrophin-1
Choreoakanthozytose 200150 AR 9q21 D, PM Chorein
McLeod-Syndrom 314850 X Xp21 D, PM XK-Protein
hereditäre benigne Chorea 118700 AD 14q – –
MIM = mendelian inheritance in men; HDLD = Huntington’s disease-like neurodegenerative disorder; AD = autosomal-dominant;
AR = autosomal-rezessiv; X = X-chromosomal rezessiv; D = Deletionen; PM = Punktmutationen
Tabelle 2 Hereditäre neurologische Syndrome mit assoziier ter Chorea.
Krankheit MIM- Erbgang chromosomaler Genprodukt
Nummer Lokus
Morbus Wilson 277900 AR 13q14.3-q21.1 Cu2+-transpor tierende ATPase
(ATP7B)
Coeruloplasmin-Defizienz 604290 AD 3q23-q25 Coeruloplasmin
Neurodegeneration mit Hirn-Eisen- 234200 AR 20p13-p12.3 –
Akkumulation (Haller vorden-Spatz)
spino-zerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1) 164400 AD 6p23 Ataxin-1
spino-zerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) 109150 AD 14q24.3-q31 Ataxin-3
spino-zerebelläre Ataxie Typ 7 (SCA7) 164500 AD 3p21.1-p12 Ataxin-7
familiäre paroxysmale Choreoathetose 118800 AD 2q33-q35 –
familiäre inver tier te Choreoathetose 118750 AD – –
paroxysmale kinesiogene Choreoathetose 128200 AD 16p11.2-q12.1 –
Morbus Fahr 213600 AR 14q –
familiäre Basalganglien-Verkalkung 114100 AD/AR – –
Lesch-Nyhan-Syndrom 308000 X Xq26-q27.2 Hypoxanthin-Guanin-
Phosphoribosyltransferase
Ataxia-Teleangiectasia 208900 AR 11q22.3 ATM-Protein
MIM = mendelian inheritance in men; HDLD = Huntington’s disease-like neurodegenerative disorder; AD = autosomal-dominant;
AR = autosomal-rezessiv; X = X-chromosomal rezessiv
des verantwortlichen Gens [3]. Schon früher war Huntington-Krankheit
bekannt, dass es neben der Huntington-Krankheit
andere hereditäre Chorea-Syndrome mit unter- Mit einer Prävalenz von 30 bis 40 pro Million Ein-
schiedlichen Erbgängen und zum Teil spezifischen wohner ist die Huntington-Krankheit in der west-
Zusatzbefunden gab. Durch die Fortschritte der lichen Welt das mit Abstand häufigste hereditäre
Molekularbiologie der letzten 20 Jahre konnten Chorea-Syndrom. Es bestehen allerdings grosse
diese Phänokopien der Huntington-Krankheit auf ethnische Unterschiede. So beträgt die Prävalenz
genetischer Ebene näher definiert werden (Tab. 1). der Huntington-Krankheit in Japan 3,8 und bei
Daneben wurden auch die genetischen Grund- schwarzen Südafrikanern 0,6 pro Million Einwoh-
lagen einer Reihe weiterer hereditärer Erkran- ner. Das mittlere Alter bei Krankheitsbeginn
kungen beschrieben, bei denen Chorea ein asso- liegt zwischen 30 und 40 Jahren. Bei 3–5% der
ziiertes Symptom darstellen kann (Tab. 2). Betroffenen treten erste Symptome vor dem 15.
Lebensjahr und bei 28% nach dem 50. Lebensjahr
auf. Die Huntington-Krankheit weist einen auto-
157 SCHWEIZER ARCHIV FÜR NEUROLOGIE UND PSYCHIATRIE 152 ■ 4/2001somal-dominanten Erbgang mit kompletter Pene- Neuroradiologie
tranz auf. Schon früh wurde erkannt, dass eine An-
tizipation des Alters bei Beginn sowie der Schwe- Entsprechend den pathologischen Befunden zei-
re der Symptome stattfinden kann, hauptsächlich gen CT und MRI in Abhängigkeit des Krankheits-
wenn die Huntington-Krankheit vom Vater ver- stadiums eine Volumenreduktion von N. caudatus
erbt wurde (Übersicht in [4]). und Putamen sowie eine fronto-temporal betonte
Eine unwillkürliche Bewegungsstörung ins- Hirnatrophie [6]. PET-Untersuchungen demon-
besondere Chorea, psychiatrische Symptome und strieren eine mit dem Krankheitsstadium korre-
kognitive Defizite bilden die klinische Trias der lierende striatale FDG-Minderaufnahme sowie
Huntington-Krankheit mit Beginn im mittleren eine verminderte D2-Rezeptoren-Dichte, wobei
Erwachsenenalter. Die Reihenfolge des Auftretens diskrete Veränderungen schon bei asymptomati-
der Symptome kann inter- und auch intrafamiliär schen Krankheitsträgern nachweisbar sind [7, 8].
sehr unterschiedlich sein. Zudem werden abhängig
vom Manifestationsalter der Huntington-Krank-
heit abweichende Phänotypen beschrieben. Bei Genetik
Beginn vor dem 20. Lebensjahr manifestiert sich
die Huntington-Krankheit oft mit einem progres- Im Jahre 1983 lokalisierten Gusella und Kolle-
siven extrapyramidalen Ausfallsyndrom (West- gen den chromosomalen Lokus der Huntington-
phal-Variante) sowie generalisierten epileptischen Krankheit auf dem kurzen Arm von Chromosom
Anfällen, Ataxie und kognitiven Defiziten. Bei 4 [2]. Zehn Jahre später wurde das verantwortliche
Beginn nach dem 50. Lebensjahr kann ein iso- Gen (IT15 – important transcript 15) identifiziert
liertes Chorea-Syndrom ohne wesentliche kogni- und gezeigt, dass die Huntington-Krankheit
tive Defizite oder psychiatrische Symptome auf- durch eine Verlängerung eines instabilen Tri-
treten («senile chorea»). nukleotid-Motivs (CAG) verursacht wird [3].
Die Progression der Huntington-Krankheit ist Gesunde Kontrollpersonen haben weniger als
unaufhaltsam und im Durchschnitt um so lang- 29 CAG-Wiederholungen (repeats). Personen mit
samer je später erste Symptome eingesetzt haben. 29 bis 35 CAG-repeats sind selbst asymptomatisch,
Die mittlere Krankheitsdauer zwischen Diagnose ihre Nachkommen können aber eine Huntington-
und Tod beträgt bei juvenilem Beginn 8 Jahre und Krankheit entwickeln (mutable normal range).
bei Beginn im mittleren Erwachsenenalter 15 Zwischen 36 und 39 CAG-repeats ist die Pene-
Jahre. Einzelne Berichte deuten darauf hin, dass tranz der Huntington-Krankheit nicht komplett
bei spätem Beginn die Progression der Hunting- (reduced penetrance range). Bei mehr als 39 CAG-
ton-Krankheit noch langsamer sein könnte. repeats ist die Penetranz der Huntington-Krank-
heit vollständig [9].Von einer Generation zur näch-
sten kann es zu einer Antizipation der Anzahl
Pathologie der CAG-repeats kommen, insbesondere bei
paternaler Vererbung [10]. Studien mit grossen
Makroskopisch findet sich eine bilaterale Atrophie Serien von HK-Patienten zeigten, dass die Anzahl
von N. caudatus und Putamen sowie eine mässige der CAG-repeats mit einem früheren Krankheits-
fronto-temporal betonte kortikale Hirnatrophie, beginn und schwereren Symptomen korreliert,
deren Ausmass mit der Krankheitsdauer korreliert. und liefern damit die Erklärung der schon früher
Erste striatale histopathologische Veränderungen beobachteten klinischen Antizipation [11]. Die
sind Astrozytose-Inseln sowie dystrophe Neuriten. Beschreibung der molekulargenetischen Grund-
In der Folge kommt es zu einem zunehmenden lagen der Huntington-Krankheit erlaubt die Dia-
Verlust der kleinen Neuronen mit reaktiver Astro- gnose der Krankheit bei Betroffenen und die
zytose zuerst in den vorderen Anteilen von N. cau- präsymptomatische Testung von Personen mit
datus und Putamen und später im ganzen Striatum. Krankheitsrisiko im Rahmen der Familienplanung.
Zudem kann ein Nervenzellverlust der kortikalen
Schichten 3, 5 und 6, Thalamus, N. subthalamicus,
Substantia nigra, Zerebellum, Hirnstamm und Molekulare Pathogenese
Rückenmark nachgewiesen werden. Diese licht-
mikroskopischen Veränderungen sind unspezi- Das Huntington-Gen IT15 überspannt 180 kb und
fisch. Der pathognomonische Befund auf ultra- besteht aus 67 Exonen mit einer Länge zwischen
struktureller Ebene sind demgegenüber neuronale 48 und 341 bp. Die physiologischen Funktionen
nukleäre Einschlusskörperchen (zur Übersicht des Genprodukts Huntingtin sind noch nicht be-
[5]). kannt. Beim Menschen ist Huntingtin ubiquitär
158 SCHWEIZER ARCHIV FÜR NEUROLOGIE UND PSYCHIATRIE 152 ■ 4/2001exprimiert [3]. Um die prädominante striatale des programmierten Zelltodes (Apoptose) ein-
Pathologie der Huntington-Krankheit zu erklären, geleitet werden könnte [19]. Die Cystein-Aspar-
müssen deshalb spezifische Kofaktoren wie das tat-spezifischen Proteasen (Caspasen) bilden eine
Huntington-assoziierte Protein (HAP) oder das Kaskade von hochspezifischen Proteasen, wel-
«Huntington-interacting protein» (HIP) postuliert che in der Regulation der Apoptose eine ent-
werden, welche eine Affinität für Huntingtin scheidende Rolle spielen. Die Caspase-3 kann
mit verlängertem Polyglutamin-Trakt und eine Huntingtin spalten. Das dadurch entstehende
prädominante zerebrale Expression aufweisen N-terminale Huntingtin-Fragment, welches den
[12, 13]. Das CAG-repeat des Huntingtins wird verlängerten Polyglutamin-Trakt trägt, rekrutiert
translatiert und kodiert für einen Polygluta- und aktiviert andere Komponenten des Caspase-
min(PG)-Trakt, welcher bei Mutationsträgern Systems und kann so Apoptose induzieren [20].
entsprechend verlängert ist. Das N-terminale Frag- Eine wichtige Rolle in dieser Kaskade könnte
ment des mutierten Huntingtins ist zusammen mit auch das«Huntingtin-interacting protein 1»(HIP1)
Ubiquitin in den striatalen neuronalen nukleären spielen, welches in einem humanen neuronalen
Einschlusskörperchen und dystrophen Neuriten Zellmodell über eine Caspase-abhängige Effektor-
lokalisiert. Die Länge des Polyglutamin-Traktes domäne einen pro-apoptotischen Effekt ausübt
korreliert dabei mit dem Ausmass der Huntingtin- [21]. In einem transgenen Huntington-Krankheit-
Akkumulation. Die Kolokalisation mit Ubiquitin Tiermodell wurde zudem gezeigt, dass durch In-
besagt, dass das mutierte Huntingtin zwar für die hibition des Caspase-Systems die Progression der
intrazelluläre Proteolyse bestimmt ist, aber nicht Neurodegeneration verlangsamt werden kann
abgebaut werden kann. Diese Daten weisen darauf [22]. Diese Beobachtungen legen nahe, dass das
hin, dass die Aggregation von Huntingtin ein wich- Caspase-System ein wichtiger Faktor der moleku-
tiger Schritt in der Pathogenese der Huntington- laren Pathogenese der Huntington-Krankheit dar-
Krankheit darstellt [14]. Spätere Untersuchungen stellt. Die Entwicklung von Caspase-Inhibitoren
zeigten jedoch, dass die Aggregatformation keine stellt somit einen vielversprechenden therapeuti-
absolute Voraussetzung zur Entwicklung der schen Ansatz in der Behandlung der Huntington-
Neurodegeneration darstellt [15]. Krankheit und auch anderer neurodegenerativer
Zur Untersuchung der molekularen Patho- Erkrankungen dar.
genese der Huntington-Krankheit stehen unter-
schiedliche Tiermodelle der Huntington-Krank-
heit zur Verfügung. Homozygote «knock-out»- Therapie
Maus-Embryonen als «loss of function»-Modelle
sterben vor dem Beginn der Organogenese, hete- Keine bisher in klinischen Studien evaluierte me-
rozygote Tiere haben aber eine Bewegungsstörung dikamentöse Therapie zeigte einen sicheren Effekt
sowie pathologische Veränderungen im N. sub- auf die Progression der Huntington-Krankheit
thalamicus [16]. Es besteht aber eine konvergie- [23]. Eine intrastriatale Transplantation von feta-
rende Evidenz, dass «gain of function»-Modelle len striatalen Neuroblasten verbesserte zwar bei
die Situation der menschlichen Huntington-Krank- 3 von 5 behandelten HK-Patienten einige moto-
heit realistischer wiedergeben. Transgene Mäuse, rische und kognitive Funktionen [24]. Die Trans-
bei denen Exon 1 des humanen Huntingtins mit plantationstherapie ist aber noch weit von der
verlängertem CAG-repeat eingeführt wurde, zei- Anwendbarkeit in einem grösseren Massstab ent-
gen einen HK-ähnlichen neurologischen Phäno- fernt und somit beschränkt sich die Therapie
typ und wurden in einer Vielzahl von Studien der Huntington-Krankheit auf symptomatische
eingesetzt [17]. Neben den Tiermodellen sind Massnahmen.
auch verschiedene zelluläre Expressionssysteme Verschiedene Substanzen können zur effek-
der Huntington-Krankheit entwickelt worden, tiven Kontrolle der Chorea eingesetzt werden.
mit denen die Funktion des Huntingtins untersucht Die Wirkung von Biperiden (AkinetonTM) kann
werden kann [18]. durch eine intravenöse Probedosis evaluiert wer-
Im Tiermodell führt der NMDA-Agonist den. Bei fehlendem Ansprechen oder Neben-
Quinolonsäure zu exzitotoxischen striatalen Lä- wirkungen der oralen Therapie sind die weiteren
sionen mit einem HK-ähnlichen Krankheitsbild. Mittel der Wahl die Dopamin-Antagonisten
Beim Menschen gibt es hingegen keine sichere Evi- Tiaprid (TiapridalTM) oder Clozapin (LeponexTM).
denz für eine exzitotoxische Pathogenese der Hun- Psychiatrische Symptome werden analog zu
tington-Krankheit. Histopathologische Untersu- den genuinen psychiatrischen Krankheiten be-
chungen weisen vielmehr darauf hin, dass die handelt, wobei nur Neuroleptika mit niedrigem
striatale Neurodegeneration durch eine Induktion extrapyramidalem Nebenwirkungspotential wie
159 SCHWEIZER ARCHIV FÜR NEUROLOGIE UND PSYCHIATRIE 152 ■ 4/2001Clozapin eingesetzt werden sollten. Die enormen benigne hereditäre Chorea auf dem Chromosom
psychologischen und sozialen Konsequenzen der 14 lokalisiert, das Gen wurde jedoch noch nicht
Erkrankung erfordern eine supportive Beratung identifiziert [28].
und Begleitung der Betroffenen und ihrer An-
gehörigen und insbesondere auch eine genetische
Beratung. Dentato-rubro-pallido-luysische Atrophie
(DRPLA)
Huntington disease-like neurodegenerative Die meisten Beschreibungen der autosomal-domi-
disorder (HDLD) nant vererbten DRPLA stammen aus Japan [29].
Das klinische Spektrum der DRPLA umfasst ne-
Bei einer retrospektiven Analyse einer Serie ben einem HK-ähnlichen progressiven Chorea-
von 1022 Patienten mit der klinischen Diagnose Syndrom auch eine progressive Myoklonus-Epi-
einer Huntington-Krankheit wurde bei 30 (2,9%) lepsie (PME), ein Ataxie-Syndrom ähnlich den
kein verlängertes CAG-repeat nachgewiesen [25]. spino-zerebellären Ataxien (SCA) sowie Misch-
Eine Konfirmation der Tests zeigte, dass bei 18 formen. In vielen Familien besteht eine Antizipa-
Patienten wegen Probenverwechslung oder Aus- tion des Erkrankungsbeginns und der Schwere
wertungsfehler ein falsch normales Testergebnis der Symptome von einer Generation zur nächsten
vorlag. Die verbleibenden 12 Patienten stellten sowie eine intrafamiliäre Variabilität des Phäno-
somit mögliche Phänokopien der Huntington- typs.
Krankheit dar. In mindestens 4 Fällen konnte Die DRPLA ist auf Chromosom 12 lokalisiert
durch die Kopplungsanalyse eine Verbindung und, wie aufgrund der klinisch beobachteten
zum Huntington-Krankheit-Lokus ausgeschlossen Antizipation vermutet, liegt der Krankheit ein
werden. Bei den übrigen Fällen, wo dies nicht verlängertes instabiles CAG-repeat zugrunde
möglich war, könnten theoretisch auch andere [30, 31]. Die Funktion des DRPLA-Genprodukts
als CAG-repeat-Mutationen des Huntingtins vor- Atrophin-1 ist noch nicht bekannt. Histopatho-
liegen. logisch werden Polyglutamin-reiche intranukle-
Bis anhin wurden zwei alternative chromo- äre Aggregate von Atrophin-1 jedoch nicht nur
somale Lokalisationen des HDLD beschrieben in den Strukturen nachgewiesen, welche der
(Tab. 1): HDLD1 auf Chromosom 20p [26] und Krankheit den Namen gegeben haben, sondern
HDLD2 auf Chromosom 4p15.3 [27]. Die für diese diffus verteilt im gesamten zentralen Nerven-
Erkrankungen verantwortlichen Gene sind jedoch system [32]. Diese weite Ausdehnung der patholo-
noch nicht bekannt, und es bleibt deshalb unklar, gischen Veränderungen könnte die Grundlage für
ob es sich bei den HDLD um eigenständige Enti- das breite phänotypische Spektrum der DRPLA
täten oder um Mutationen up- oder downstream darstellen.
der pathogenetischen Kaskade der Huntington-
Krankheit handelt.
Choreoakanthozytose
Benigne hereditäre Chorea (BHC) Die Assoziation eines genetisch determinierten
progressiven Chorea-Syndroms mit einer Erythro-
Die benigne hereditäre Chorea wird definiert zyten-Akanthozytose findet sich bei der auto-
als nicht oder nur wenig progressives Chorea- somal-rezessiven Choreoakanthozytose (CHAC)
Syndrom ohne kognitive Defizite oder psychiatri- und dem X-chromosomal rezessiven McLeod-
sche Symptome. Die benigne hereditäre Chorea Syndrom (MLS) (Abb. 1).
hat einen autosomal-dominanten Erbgang und Die ersten CHAC-Familien wurden 1968 von
manifestiert sich typischerweise im Kindesalter Levine und Critchley beschrieben [33, 34]. Bei
oder in der Adoleszenz. Bei einigen Kindern wur- einigen Patienten wurden im Rahmen des pro-
den Lernprobleme sowie Verhaltensauffälligkei- gressiven Chorea-Syndroms ausgeprägte periorale
ten beschrieben. Diese wurden jedoch nicht als Dyskinesien mit Mutilationen beschrieben, welche
direkte Krankheitsmanifestation, sondern als Re- als typisch erachtet wurden [35]. Mögliche assozi-
aktion auf die sozialen Konsequenzen der ausge- ierte ZNS-Symptome sind ein akinetisch-rigides
prägten Bewegungsstörung interpretiert. Eine extrapyramidales Ausfallssyndrom, generalisierte
Kopplung mit dem Huntington-Krankheit-Lokus epileptische Anfälle sowie subkortikale kognitive
konnte in mehreren BHC-Familien mit typischer Defizite [36]. Daneben können erhöhte Kreatin-
Klinik ausgeschlossen werden. Kürzlich wurde die kinase(CK)-Werte und zum Teil auch eine klinisch
160 SCHWEIZER ARCHIV FÜR NEUROLOGIE UND PSYCHIATRIE 152 ■ 4/2001Abbildung 1 Akanthozytose beim McLeod-Syndrom. tive Defizite sowie psychiatrische Auffälligkeiten
[35, 43, 44]. Neuromuskuläre Manifestationen sind
Areflexie, neurogene Muskelatrophie, Myopathie
und Kardiomyopathie [43–45].
Mit quantitativem FDG-PET und MRI-
Volumetrie konnten eine mit der Krankheitsdauer
korrelierende striatale FDG-Minderaufnahme
und Atrophie von N. caudatus und Putamen
nachgewiesen werden [44]. Histopathologische
Untersuchungen von Skelettmuskel zeigen eine
Fasertypen-Gruppierung, gruppierte Atrophie von
Typ-2-Fasern, internalisierte Kerne und eine
Variabilität der Faserdurchmesser [44, 45]. Die
zerebrale Histopathologie eines MLS-Patienten
demonstrierte einen unspezifischen Nervenzell-
fassbare Myatrophie nachgewiesen werden [35]. verlust mit reaktiver Gliose in N. caudatus und
Eine kardiale Mitbeteiligung wurde im Gegensatz Putamen. Thalamus, Kortex und Zerebellum
zum McLeod-Syndrom nicht beschrieben. Im waren normal. Im Gegensatz zur Choreoakan-
zerebralen CT oder MRI findet sich bei den thozytose fanden sich keine pathologischen Ver-
meisten Betroffenen mit fortgeschrittener Er- änderungen der Substantia nigra [35].
krankung eine Atrophie von N. caudatus und Das für das McLeod-Syndrom verantwortliche
Putamen [35]. PET-Untersuchungen zeigen eine Gen, XK, umfasst 3 Exone und kodiert für ein
reduzierte striatale Glukoseaufnahme sowie eine 444-Aminosäuren-Protein [46]. In den bisher
verminderte D2-Rezeptorendichte [37]. Die histo- untersuchten MLS-Familien wurden unterschied-
pathologischen Befunde umfassen einen unspe- liche Deletionen und Punktmutationen nachge-
zifischen Nervenzellverlust mit reaktiver astrozy- wiesen [44, 46]. Aufgrund der Strukturvoraussage
tärer Gliose in N. caudatus, Putamen sowie Sub- umfasst das XK-Protein 10 transmembranäre
stantia nigra. Im Gegensatz dazu wiesen Thalamus, Domänen [46]. Im Erythrozyten ist das XK-
Hippokampus oder frontaler Kortex keine patho- Protein über eine einzelne Disulfid-Brücke mit
logischen Veränderungen auf, und spezifische dem Kell-Glykoprotein verbunden (XKCys347-
histopathologische Merkmale fehlten [38]. Die KELCys72) und, der XK-Kell-Komplex bildet
Erkrankung wurde auf dem Chromosom 9 lokali- wahrscheinlich eine funktionelle Einheit [47].
siert. Kürzlich gelang auch die Identifikation des XK und KEL werden in vielen Geweben ein-
verantwortlichen Gens Chorein, welches 73 Exone schliesslich Muskel und Hirn exprimiert, zeigen
umfasst und wahrscheinlich in der zellulären Pro- aber eine prädominante Expression in erythroiden
tein-Sortierung involviert ist [39]. Geweben [46, 48]. Die physiologische Funktion
des XK-Kell-Komplexes ist noch nicht bekannt.
Das Kell-Glykoprotein ist eine Zink-abhängige
McLeod-Syndrom Endopeptidase, welche spezifisch Big-Endothe-
lin-3 spaltet und dadurch das bioaktive Endo-
Das McLeod-Syndrom (MLS) wird auf der Basis thelin-3 generiert [49]. Das XK-Protein hat
einer abnormalen Expression der Kell-Blutgrup- strukturelle Ähnlichkeiten mit einem Natrium-
pen-Antigene definiert [40]. Der McLeod-Blut- abhängigen Glutamat-Transportprotein [46] und
gruppen-Phänotyp zeigt eine fehlende Expression weitgehende Homologien mit dem CED-8-Pro-
des Kx-Antigens, eine schwache Expression der tein der Nematode C. elegans, in welcher es das
Kell-Antigene und eine X-chormosomal rezessive Timing des programmierten Zelltods kontrolliert
Vererbung [41]. Neben der Akanthozytose finden [50]. Diese Daten suggerieren verschiedene
sich als weitere hämatologische Auffälligkeiten Mechanismen, wie Mutationen des XK-Gens
eine verkürzte In-vivo-Überlebenszeit der Ery- mit nachfolgender Down-Regulation von KEL
throzyten sowie eine kompensierte Hämolyse zur Striatum- und Muskeldegeneration des
[42]. Betroffene Männer haben erhöhte Serum- McLeod-Syndroms führen könnten. Allerdings
CK-Werte und können ein neurologisches Syn- bleiben die genauen pathophysiologischen Me-
drom ähnlich der Choreoakanthozytose ent- chanismen sowie der Grund für die Prädilek-
wickeln. ZNS-Symptome des McLeod-Syndroms tion von Striatum und Muskulatur noch unklar
umfassen ein progressives Chorea-Syndrom, gene- und bilden den Gegenstand der weiteren For-
ralisierte epileptische Anfälle, subkortikale kogni- schung.
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