Hyperthyreose - Fokus Immunthyreopathie Basedow
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J. Klin. Endokrinol. Stoffw. 2020 · 13:96–105 Verena Theiler-Schwetz · Christian Trummer · Stefan Pilz
https://doi.org/10.1007/s41969-020-00112-x Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Univ.-Klinik für Innere Medizin, Medizinische
Online publiziert: 28. August 2020 Universität Graz, Graz, Österreich
© Der/die Autor(en) 2020
Hyperthyreose – Fokus
Immunthyreopathie Basedow
Die Hyperthyreose hat mannigfaltige [2]. Sowohl die latente als auch die ma- zunahme bedingt durch die exzessive
Ursachen, variiert in ihrer klinischen nifeste Hyperthyreose können zu einem Steigerung des Appetits [6]. Eine adä-
Präsentation und hat unterschiedliche charakteristischen klinischen Bild füh- quate Therapie einer Immunthyreopathie
therapeutische Implikationen. Eine ak- ren, wiewohl die klinische Symptomatik Basedow mit Übergang von Hyperthy-
kurate Diagnosestellung und Erkundung bei der latenten Hyperthyreose meist reose zu Euthyreose kann nicht nur eine
der Ursache der Hyperthyreose ist für milder ist. Gewichtszunahme allgemein zur Folge
die optimale Behandlungsstrategie un- Weitere Laborveränderungen, die haben, sondern auch eine Zunahme
erlässlich. Die häufigsten Ursachen sind nicht zur Diagnosestellung dienen, aber der Fettmasse [7]. Einer anderen Studie
die Immunthyreopathie Basedow und im Rahmen einer Hyperthyreose auf- zufolge scheinen die Gewichtszunahme
die Schilddrüsenautonomie, gefolgt von fallen können, beinhalten Parameter und die Zunahme der Fettmasse aber
weniger häufigen Ursachen wie bei- des Glukose- [3] und Lipidstoffwech- transient zu sein und sind auf längere
spielsweise der subakuten Thyreoiditis sels, wie beispielsweise verminderte Sicht gefolgt von einer Zunahme der
der Quervain oder von medikamen- Gesamt-Cholesterin-Werte sowie nied- Muskelkraft und einer Abnahme der
teninduzierten Hyperthyreosen (siehe rigere High-Density-Lipoprotein(HDL)- Fettmasse [8].
. Tab. 1). Im folgenden Beitrag möchten Cholesterin-Werte, die unter einer thy- Bis zu ein Viertel der PatientInnen
wir auf die Abklärung und Therapie reostatischen Therapie ansteigen [4]. Da kann unter einer milden bis modera-
der häufigsten Ursachen genauer einge- eine Hyperthyreose das Cortisol-binden- ten Diarrhö leiden, es kann eine erhöhte
hen und einen speziellen Fokus auf die de Globulin (CBG) vermindern kann, Defäkationsfrequenz [9] oder sogar ei-
Immunthyreopathie Basedow legen. ist Vorsicht in der Interpretation der ne Steatorrhö vorliegen [9]. In etwa ein
Cortisol-Werte geboten. Diese können Fünftel der prämenopausalen Frauen mit
Labor aufgrund des verminderten CBG eben- Hyperthyreose weist eine Oligomenor-
falls vermindert sein, da üblicherweise rhö auf, eine Amenorrhö ist bei Hyper-
Laborchemisch wird zwischen einer Cortisol gesamt im Serum gemessen thyreose aber selten [10].
latenten und einer manifesten Hyper- wird [5]. Die klassischen Symptome der Hy-
thyreose unterschieden – Erstere ist perthyreose sind generell bei älteren
durch ein supprimiertes Thyreoidea-sti- Klinik PatientInnen weniger prävalent [11],
mulierendes Hormon (TSH) definiert, es überwiegen Gewichtsverlust sowie
wobei freies Trijodthyronin (fT3) und Die zellulären Effekte der Schilddrüsen- kardiopulmonale Symptome, wie Tachy-
freies Thyroxin (fT4) im Normbereich hormone werden durch T3, die aktive kardie, Belastungsdyspnoe etc. [12–14].
liegen. Die latente Hyperthyreose kann Form der Schilddrüsenhormone, medi- Das Auftreten einer Vorhofflimmerar-
je nach Schweregrad in 2 Kategorien iert und inkludieren beinahe jedes Or- rhythmie durch eine Hyperthyreose ist
eingeteilt werden: Grad 1 mit niedri- gansystem. Weiters werden die Thermo- selten bei unter 60-Jährigen, darüber
gem, aber noch nachweisbarem TSH genese, die basale metabolische Rate, der kommt es aber in 10 % der PatientInnen
(TSH 0,1–0,39 mIU/l) und Grad 2 mit Cholesterinspiegel und der systemische vor [15]. In einem Kollektiv von über
supprimiertem TSH (< 0,1 mIU/l) [1]. Gefäßwiderstand beeinflusst [2]. Die 40.000 Hyperthyreose-PatientInnnen
Bei der manifesten Hyperthyreose typischen Symptome beinhalten psychi- entwickelten 8 % aller und 15 % der 70-
zeigen sich ein supprimiertes TSH sowie sche Veränderungen wie Angstzustände, bis 79-Jährigen innerhalb von 30 Tagen
ein erhöhtes fT4 und/oder fT3. Ist nur emotionale Labilität oder Schwäche, wei- nach Diagnosestellung einer Hyperthy-
das fT3 erhöht (als Ausdruck einer mil- ters Tremor, Palpitationen, Hitzegefühl, reose eine Vorhofflimmerarrhythmie
den Hyperthyreose, beispielsweise am vermehrtes Schwitzen, Gewichtsverlust [16]. Bereits eine latente Hyperthyreose
Beginn eines Morbus Basedow oder im trotz eines gesteigerten Appetits. Den- ist mit einem 3-fach erhöhten Risiko
Rahmen eines autonomen Adenoms), noch klagen manche PatientInnen, vor für die Entwicklung einer Vorhofflim-
spricht man auch von einer T3-Toxikose allem jüngere, aber eher über Gewichts- merarrhyhtmie assoziiert [17]. Aber
96 Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 3 · 2020Tab. 1 Differenzialdiagnose der Hyper- perthyreose bedarf immer einer weiteren jüngeren mit Grad 2 sollte erwogen wer-
thyreose Abklärung hinsichtlich ihrer Ätiologie den, aufgrund des Progressionsrisikos in
Häufige Ursachen [1]. Bei einem TSH von 0,1–0,39 mIU/l eine manifeste Hyperthyreose, vor allem
Immunthyreopathie Basedow wird von den Leitlinien empfohlen, nach wenn Symptome und/oder Komorbidi-
Autonomes Adenom und multifokale/ 3–6 Monaten eine Kontrolle durchzufüh- täten vorliegen. Bei jüngeren PatientIn-
disseminierte Autonomie ren. BeitransienterlatenterHyperthyreo- nen mit Grad 1 scheint kein Benefit ei-
Weniger häufige Ursachen se ist keine Therapie erforderlich. Wenn ner sofortigen Behandlung vorzuliegen,
Subakute Thyreoiditis de Quervain sich eine persistierende latente Hyper- da diese PatientInnen ein niedriges kar-
Immunthyreopathie-Hashimoto-Initialphase thyreose zeigt, sollte diese weiter ätio- diovaskuläres und skelettales Risiko auf-
logisch zugeordnet werden. Bei Immun- weisen und die Progressionsrate in eine
Postpartum-Thyreoiditis
thyreopathie Basedow, jungen (d. h. < 65- manifeste Hyperthyreose gering ist [1].
Schmerzlose (stille) Thyreoiditis
jährigen PatientInnen) und asymptoma-
Thyreoiditis nach Bestrahlung
tischen PatientInnen wird eine Kontrol- Ursachen
Amiodaron-induzierte Thyreoiditis le von TSH, fT3, fT4 alle 6–12 Monate
Immuncheckpoint-Inhibitor-assoziierte empfohlen. Bei Symptomatik wird eine Morbus Basedow
Hyperthyreose Betablocker-Therapie eingeleitet. Bei Pa-
Seltene Ursachen tientInnen älter als 65 Jahre mit kardio- Beim Morbus Basedow, oder auch Im-
TSH-produzierende Hypophysenadenome vaskulären Risikofaktoren oder Komor- munhyperthyreose, handelt es sich nach
Schilddrüsenhormonresistenz biditäten wird eine thyreostatische The- der Autoimmunthyreoiditis vom Hashi-
Hyperthyreosis factitia rapie empfohlen. moto-Typ um die zweithäufigste autoim-
HCG-vermittelt in der Schwangerschaft Bei Schilddrüsenautonomie und jun- mune Schilddrüsenerkrankung und um
Raritäten gen (d. h. < 65 Jahre alten), sympto- eine der häufigsten Ursachen für die Ent-
Hyperthyreose bei HCG-produzierendem
matischen PatientInnen kommt wieder stehung einer Hyperthyreose. Das Le-
Tumor eine Betablocker-Therapie in Frage, jun- benszeitrisiko beträgt für Frauen 3 % und
Hyperthyreose bei Struma ovarii ge PatientInnen mit Herzerkrankung, für Männer 0,5 %, eine Immunhyper-
kardiovaskulären Risikofaktoren, Vor- thyreose zu entwickeln [2, 15, 23], die
TSH Thyroidea-stimulierendes Hormon,
HCG humanes Choriongonadotropin hofflimmerarrhythmie oder Komorbidi- Inzidenz liegt bei 20 bis 50 Fällen pro
täten oder PatientInnen über 65 Jahren 100.000 Personen [24]. Benannt ist der
sollten einer Radiojodtherapie zugeführt Morbus Basedow nach dem Deutschen
auch das Risiko für die kardiovaskuläre werden. Carl Adolph von Basedow, der die Er-
und die Gesamtmortalität, das Risiko Bei TSH < 0,1 mIU/l wird keine Kon- krankung erstmals 1840 beschrieb.
für Herzinsuffizienz und Frakturen ist trolle empfohlen, sondern eine soforti-
erhöht [1]. ge Abklärung mittels Szintigraphie und Klinik bei Morbus Basedow im
Da der Schweregrad der Hyperthyre- TRAK-Bestimmung. Bei Immunthyreo- Speziellen
ose sich nicht in der Höhe der Schilddrü- pathie Basedow, jungen und asymptoma- Zusätzlich zu typischen Symptomen der
senhormone widerspiegeln muss, kann tischen PatientInnen soll observiert und Hyperthyreose kann es beim Morbus
es in der klinischen Praxis hilfreich sein, TSH, fT3, fT4 in 3–6 Monaten kontrol- Basedow zum Auftreten einer endo-
einen Score zur Evaluierung des klini- liert werden. Betablocker und Thyreosta- krinen Orbitopathie kommen, die mit
schen Status und des Therapieanspre- tika kommen bei Persistenz der Erkran- Beschwerden eines trockenen Auges, z. B.
chens zu verwenden, wie beispielsweise kung oder Symptomen zum Einsatz. Lie- Augenbrennen oder vermehrtem Trä-
die „Hyperthyroid Symptom Scale“, die gen Herzerkrankungen oder Komorbidi- nenfluss, einem retrobulbären Druckge-
Parameter wie Nervosität, Schwitzen, täten vor oder sind die Patientinnen älter fühl, einer Chemosis bzw. Konjunktivitis
Hitzetoleranz, Hyperaktivität, Tremor, als 65 Jahre, stehen Thyreostatika, Radio- oder einem periorbitalen Ödem gekenn-
Schwäche, Tachykardie, Diarrhö, Appetit jodtherapie oder die Operation therapeu- zeichnet ist. Die endokrine Orbitopathie
und Leistungsfähigkeit beinhaltet [18]. tisch zur Verfügung. Bei Schilddrüsen- ist meist mit dem Auftreten eines Mor-
autonomie kommt sowohl bei unter als bus Basedow assoziiert, kann jedoch in
Subklinische Hyperthyreose auch über 65-Jährigen die Radiojodthe- seltenen Fällen (in etwa 6 % laut einer
rapie oder die operative Entfernung der Studie aus 2016 [25]) auch bei Pati-
Die Immunthyreopathie Basedow ist bei Schilddrüse zum Einsatz. entInnen mit Hashimoto vorkommen.
< 65-jährigen PatientInnen in Nicht-Jod- Zusammenfassend kann also gesagt Therapeutisch – dieses Thema soll hier
mangelgebieten die häufigste Ursache für werden, dass ältere (d. h. > 65 Jahre) Pa- aber nur am Rande berührt werden – ist
das Auftreten einer latenten Hyperthy- tientInnen mit latenter Hyperthyreose der Einsatz von Glukokortikoiden nach
reose, die uni- oder multifokale Schild- Grad 2 behandelt werden sollten, auf- wie vor der Goldstandard für die mode-
drüsenautonomie die häufigste Ursache grund der Ergebnisse mehrerer Meta- rate bis schwere endokrine Orbitopathie,
in Jodmangelgebieten oder bei ≥ 65-jäh- analysen [19–22]. Eine Behandlung bei wiewohl die Datenlage hierfür schwach
rigen Personen [1]. Auch die latente Hy- älteren PatientInnen mit Grad 1 und bei und die Therapie häufig ineffektiv ist
Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 3 · 2020 97Zusammenfassung · Abstract
J. Klin. Endokrinol. Stoffw. 2020 · 13:96–105 https://doi.org/10.1007/s41969-020-00112-x
© Der/die Autor(en) 2020
V. Theiler-Schwetz · C. Trummer · S. Pilz
Hyperthyreose – Fokus Immunthyreopathie Basedow
Zusammenfassung
Die häufigsten Ursachen für die Ent- Hilfsmittel. Die Szintigraphie hat bei der der Immunthyreopathie Basedow vermieden
stehung einer Hyperthyreose sind die Diagnosestellung der Schilddrüsenautonomie werden sollte. Zum Einsatz von Selen liegen
Immunthyreopathie Basedow sowie die nach wie vor ihren Stellenwert. positive, aber noch großteils inkonsistente
Schilddrüsenautonomie. Für die Diagno- Therapeutisch steht bei der Immunthy- Daten vor, sodass eine Therapieempfehlung
sestellung sind die Bestimmung der TSH- reopathie Basedow die medikamentöse, derzeit nicht ausgesprochen werden kann.
Rezeptor-Antikörper (TRAK) nebst Thyroidea- thyreostatische Therapie vorrangig mit In der Therapie der Schilddrüsenautonomie
stimulierendem Hormon (TSH), freiem Thiamazol in Form des Titrationsschemas stehen Radiojodtherapie und die Operation
Thyroxin (fT4) und freiem Trijodthyronin (fT3) im Vordergrund, die für 12–18 Monate im Vordergrund. Die Diagnose einer
wichtig. Die Bestimmung der T3/T4-Ratio kann durchgeführt wird. Liegen die TRAK dann thyreotoxischen Krise ist eine klinische und
in der Abgrenzeng einer Immunthyreopathie im Normbereich, kann ein Absetzversuch wird anhand des Burch-Wartofsky-Scores
Basedow zu einer destruktiven Thyreoiditis unternommen werden. Wenn nicht, oder gestellt – das Management erfordert meist
hilfreich sein. Bei der Immunthyreopathie wenn es zum Auftreten eines Rezidivs kommt, intensivmedizinische Betreuung.
Basedow sind das typische sonographische sollte eine definitive Therapie mittels Radio-
Bild einer hypoechogenen Schilddrüse mit jodtherapie oder Thyreoidektomie erwogen Schlüsselwörter
erhöhter Vaskularisation und zunehmend werden. Zur symptomatischen Behandlung Hyperthyreose · Unifoka-
auch die quantitative Bestimmung der können Betablocker wie Propranolol einge- le/multifokale/disseminierte Schilddrü-
Durchblutung in Form der „peak systolic setzt werden. Es gibt Hinweise, dass die lange senautonomie · Thiamazol · Thyreostatika ·
velocity“ (PSV) weitere diagnostische praktizierte Jodrestriktion im Management Titrationsschema
Hyperthyroidism—focus Graves’ disease
Abstract
The most common causes of hyperthyroidism Graves’ hyperthyroidism is treated primarily allow recommendations for routine clinical
include Graves’ disease and toxic adeno- by antithyroid drugs, usually methimazole, use. In the treatment of toxic adenoma/toxic
ma/toxic multinodular goiter. Apart from in the form of the titration regimen for multinodular goiter radioiodine therapy and
thyroid-stimulating hormone (TSH), free a course of 12–18 months. Antithyroid drug surgery should be suggested. The diagnosis of
thyroxine (fT4), and free triiodothyronine (fT3), treatment can be stopped if TRAb are in thyroid storm is based on clinical criteria using
determination of TSH-receptor antibodies the normal range. If not, or in the case of the Burch-Wartofsky score. Management of
(TRAb) for confirming the diagnosis is recurrence, definitive therapeutic strategies thyroid storm mostly requires admission to
essential. Calculation of the T3/T4 ratio might such as radioiodine therapy or thyroidectomy intensive care units.
be useful in the discrimination of Graves’ should be considered. To alleviate symptoms
disease from destructive thyroiditis. Further of hyperthyroidism, beta-blockers such Keywords
diagnostic tools include thyroid ultrasound as propanol can be added to antithyroid Hyperthyroidism · Toxic adenoma/toxic multi
with the typical picture of a hypoechoic drug treatment. Recent evidence suggests nodular goiter · Methimazole · Antithyroid
thyroid gland with increased vascularization that iodine restriction in Graves’ disease drugs · Titration regimen
and measurement of peak systolic velocity. should be avoided. As for selenium, positive
Scintigraphy is still useful for the diagnosis of studies have been published; the largely
toxic adenoma and toxic multinodular goiter. inconsistent data, however, currently do not
[26]. Nun scheint es jedoch, basierend zu einer erhöhten Prädisposition füh- endokrinen Orbitopathie nachteilig be-
auf 2 randomisierten, Placebo-kontrol- ren, sind unter anderem Thyreoglobu- einflusst [30].
lierten, klinischen Multicenterstudien, lin, TSH-Rezeptor [29] – codierend für TRAK binden an den N-terminalen
gute Daten zum Einsatz eines humanen das Ziel der TSH-Rezeptor-Antikörper Teil des TSH-Rezeptors und ahmen die
monoklonalen Antikörpers gegen den (TRAK) –, HLA-DRβ-Arg74, der pro- Wirkung von TSH nach, was zu einer
Insulin-like Growth-Factor-1-Rezeptor tein tyrosine phosphatase non-receptor Stimulation der Schilddrüse führt mit
(IGF-1R), Teprotumumab, zu geben [27, type 22 (PTPN22), das cytotoxic T-lym- Anregung der Thyreozyten, Steigerung
28]. phocyte-associated antigen 4 (CTLA4), der Jodaufnahme, vermehrter Produkti-
CD25 und CD40 [15]. Umweltfaktoren on und Sekretion von fT3 und fT4. Selten
Pathogenese werden diskutiert, wobei Nikotinkonsum können auch blockierende TRAK vor-
Der Morbus Basedow wird durch eine nur ein geringer Risikofaktor für den kommen mit daraus resultierender Hy-
humorale Immunantwort vermittelt mit Morbus Basedow zu sein scheint, jedoch pothyreose, die Balance zwischen stimu-
bislang ungeklärter Ätiologie und poly- das Auftreten und den Schweregrad der lierenden und blockierenden TRAK be-
genetischer Prädisposition. Die Gene, die
98 Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 3 · 2020Hier steht eine Anzeige. K
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superior gemessen werden. Ein großer
Vorteil ist auch die Tatsache, dass die
PSV hilfreich in Situationen ist, in de-
nen eine Szintigraphie kontraindiziert
ist, und innerhalb von Minuten bereits
eine differenzialdiagnostische Abgren-
zung erlaubt: in Schwangerschaft und
Stillzeit. Die Szintigraphie wird jedoch
Abb. 1 9 Schild- gemäß Richtlinienempfehlung ohnehin
drüsensonographie meistens nicht benötigt.
mit Messung der Die Messung der PSV kann hilfreich
„peak systolic ve-
locity“ (PSV) in cm/s sein zur Abgrenzung des Morbus Base-
in der A. thyreoidea dow von der destruktiven Thyreoiditis
superior (im Bild als [39, 40] – so konnte in einem korea-
„Vel“ bezeichnet) nischen Kollektiv ein optimaler PSV-
Cut-off in der A. thyredoidea superior
stimmt letztlich die Schilddrüsenfunkti- mit einer Sensitivität von 87,3 %, einer von 41,3 cm/s (mit einer Sensitivität von
on. Spezifität von 91,4 %, und einer Area 95 % und einer Spezifiziert von 85 %)
under the Curve von 0,940 (95 % CI: zur Unterscheidung der Immunthyreo-
TRAK 0,912–0,969) zur Unterscheidung einer pathie Basedow von der destruktiven
Die TRAK sind hochspezifisch für den Immunthyreopathie Basedow ermittelt Thyreoiditis ermittelt werden. Über-
Morbus Basedow. TRAK-Assays der 2. werden. dies kann die PSV Hilfestellung bei der
und 3. Generation haben Sensitivitä- Amiodaron-induzierten Hyperthyreose
ten und Spezifitäten von bis zu 98 % Sonographie und Szintigraphie [41] (siehe den entsprechenden Beitrag
bzw. 99 % [31], wobei eine Aussage ihre Zusätzlich zu TSH, fT3, fT4 und TRAK von Christian Trummer, https://doi.org/
Funktionalität betreffend, d. h. eine Un- kann natürlich der Schilddrüsenultra- 10.1007/s41969-020-00109-6) sowie bei
terscheidung zwischen stimulierenden schall rasch zusätzliche wertvolle In- der Diskriminierung zwischen der hy-
und blockierenden Antikörpern, nicht formationen liefern, um die Ätiologie perthyreoten Postpartum-Thyreoiditis
möglich ist. Neue hochsensitive, kom- der Hyperthyreose schneller zu iden- und dem Morbus Basedow bieten [42].
merzielle Assays sind aber bereits in der tifizieren und gegebenenfalls ebenfalls
Lage, diese Unterscheidung zu treffen vorhandene Schilddrüsenknoten dar- Therapiewahl – GREAT-Score
und stimulierende TRAK nachzuweisen zustellen. Sonographisch präsentiert Therapeutisch stehen 3 Verfahren in
[32–34]. sich die Immunthyreopathie Basedow der Behandlung des Morbus Basedow
häufig mit einem vergrößerten Schild- zur Verfügung: die Radiojodtherapie,
T3/T4-Ratio drüsenvolumen. Das Parenchym kann die Thyreoidektomie und die medika-
Da eine überstimulierte Schilddrüse üb- homogen sein, bei länger dauernder mentöse Behandlung mit Thyreostatika,
licherweise mehr fT3 produziert, haben Erkrankung aber auch knotig transfor- wobei Letztere die primäre Erstlinien-
PatientInnen mit Immunthyreopathie miert und inhomogen, typischerweise therapie darstellt. Die Limitierung der
Basedow typischerweise deutlich höhere diffus hypoechogen. Die Vaskularisati- thyreostatischen Therapie ist aber die
fT3-Werte und eine höhere fT3/fT4- on ist in typischer Weise verstärkt und hohe Rezidivrate des Morbus Basedow,
Ratio verglichen mit PatientInnen mit zeigt häufig ein Muster, das auch als der eine Remissionsrate nach einem Zy-
destruktiverThyreoiditis, die höhere fT4- „Schilddrüseninferno“ bezeichnet wird. klus thyreostatischer Therapie von 30 bis
Werte aufweisen [2, 35, 36]. So konn- Dieses Muster besteht aus vielen kleinen, 50 % [43–45] aufweist. Der sogenannte
te gezeigt werden, dass die fT3/fT4- über die gesamte Schilddrüse verteilten Graves’ Recurrent Events After Therapy
Ratio eine Verwendung in der Dif- Arealen mit intrathyreoidalem Flow, der Score (GREAT-Score) wurde entwickelt
ferenzierung zwischen Basedow und sich sowohl in Systole als auch Diastole und auch in einer weiteren Studie va-
destruktiver Thyreoiditis und Postpar- zeigt [38]. Ein weiteres sonographisches lidiert, um bereits vor Therapiebeginn
tum-Thyreoiditis haben könnte [35–37]. Tool zur quantitativen Bestimmung des das Risiko eines Rezidiv abschätzen zu
In einer Studie an 126 PatientInnen Blutflusses – gemeinsam mit der hohen können und gegebenenfalls so bereits
mit untherapierter Immunthyreopathie Sensitivität und Spezifizität der TRAK – PatientInnen mit hohem Rezidivrisiko
Basedow, 36 mit schmerzloser Thyreoi- hat die Szintigraphie zur Diagnosestel- zu identifizieren, mit dem Ziel, diese Pa-
ditis, 18 mit subakuter Thyreoiditis de lung des Morbus Basedow in den Hin- tientInnen womöglich frühzeitig einer
Quervain und 63 gesunden Kontrollen tergrund gedrängt: die Bestimmung der definitiven Therapie zuzuführen. Der
konnte ein fT3/fT4-Ratio-Cut-off-Wert „peak systolic velocity“ (PSV) (. Abb. 1). GREAT-Score beinhaltet klinische Para-
(beide in pmol/L, auch unserem La- Diese kann sowohl intrathyreoidal als meter, der GREAT+-Score kombiniert
bor in Graz entsprechend) von 0,4056 auch in der A. thyreoidea inferior oder klinische Marker (Alter < 40 Jahre [+ 1],
100 Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 3 · 2020fT4 ≥ 40 pmol/L [+ 1], TRAK 6–19,9 den autoimmunen Prozess des Morbus die Therapiesteuerung von PatientInnen
[+ 1] oder ≥ 20 IU/L [+ 2], Strumagröße Basedow hat [46]. mit Morbus Basedow zu optimieren [48].
0–I [+ 0], II–III [+ 2]) mit genetischen Die initiale Thiamazol-Dosierung ist Ganz grundsätzlich sollte – mit Aus-
Markern. Die Strumagröße wird wie abhängig vom Therapie-Schema – hier- nahme von Schwangeren (siehe dazu den
folgt eingeteilt: Grad 0: Schilddrüse zulande wird das Titrationsschema dem entsprechenden Beitrag in dieser Ausga-
gar nicht bis kaum tastbar, meist nicht „Block-and-Replace“-Schema, in dem ei- be, https://doi.org/10.1007/s41969-020-
sichtbar; Grad I: leicht tastbar, sichtbar, ne hochdosierte thyreostatische Therapie 00107-8) – Thiamazol Propylthiouracil
wenn Kopf in normaler oder erhöhter und Thyroxin zeitgleich verabreicht wer- vorgezogen werden – zum einen auf-
Position; Grad II: leicht sichtbar mit den, vorgezogen – und dem Schweregrad grund der längeren Halbwertszeit und
Kopf in normaler Position; Grad III: der Hyperthyreose. Als grobe Orientie- der dadurch bedingten nur einmal täg-
Struma auf Distanz sichtbar. Für den rung gilt: 5–10 mg Thiamazol, wenn fT4 lich notwendigen Einnahme (versus der
(klinischen) GREAT-Score beträgt die 1–1,5 × dem oberen Referenzbereich ent- 3 × täglichen Einnahme bei Propylthio-
maximale Punktezahl 6, 0–1 entspricht spricht, 10–20 mg Thiamazol bei 1,5- bis uracil), zum anderen aber vor allem
Klasse I, 2–3 Klasse II, 4–6 Klasse III, 2-fachen und 30–40 mg bei 2- bis 3-fa- aufgrund des etwas günstigeren Neben-
die jeweils mit einem Rezidivrisiko von chen fT4-Werten [2]. Die erste Kontrolle wirkungsprofils. Bei Thiamazol ist in 15 %
16 %, 44 % bzw. 68 % einhergehen. Ge- sollte – je nach Leitlinie variieren diese der PatientInnen, bei Propylthiouracil
rade in der intermediären Klasse kann Empfehlungen – nach 2–6 Wochen [2, (PTU) in 20 % mit Nebenwirkungen zu
die Analyse des HLA-Polymorphismus 23] durchgeführt werden, wobei viele Pa- rechnen [23], insbesondere kommen
(HLA = humanes Leukozyten-Antigen) tientInnen in Graz bereits nach 2 Wochen eine Vaskulitis [46] sowie eine Leber-
sowie des PTPN22-Gens zur Ermittlung kontrolliert werden, vor allem bei aus- schädigung bei PTU häufiger vor als
des GREAT+-Scores hilfreich sein, ist je- geprägten Ausgangslagen, und die Kon- bei Thiamazol/Carbimazol (Letztere in
doch natürlich für den klinischen Alltag trollintervalle in weiterer Folge auf 4 Wo- 2,7 % versus 0,4 % der Fälle) vor [2]. Die
erheblich aufwendiger. chen ausgedehnt werden. Manche Ex- gravierendste Nebenwirkung der Thy-
pertInnen empfehlen eine Dosisredukti- reostatika ist die Agranulozytose, die bei
Thyreostatische Therapie on von 30–50 % sobald eine Euthyreo- beiden Medikamenten in der gleichen
Für die thyreostatische Behandlung, d. h. se erreicht ist [2, 23]. Abgesehen da- Häufigkeit beobachtet wird (PTU 0,37 %,
für die Hemmung der Schilddrüsenhor- von und von der Feststellung, dass ty- Thiamazol 0,35 %) [46] und zumeist ab-
monsynthese, stehen in Österreich die pische Erhaltungsdosen für Thiamazol rupt innerhalb der ersten 3 Behandlungs-
Medikamente Thiamazol (im englisch- bei 2,5–10 mg täglich und für Propyl- monate auftritt [49]. Aufgrund dieses
sprachigen Raum häufig als Methimazol thiouracil bei 50–100 mg liegen, gibt es abrupten Eintritts empfehlen die Leit-
bezeichnet) oder Propylthiouracil zur keine klare Empfehlung für die weite- linien keine routinemäßigen Blutbild-
Verfügung, weiters wird international re Dosisreduktion der thyreostatischen oder Leberwertkontrollen [23], dennoch
auch noch Carbimazol, ein Prodrug Therapie. Einzig zur Therapiedauer gibt werden diese in unserer Ambulanz re-
von Methimazol, eingesetzt. Diese Me- es die Empfehlung, die thyreostatische gelmäßig durchgeführt. Das Wichtigste
dikamente, die auch als Thionamide Therapie für 12 bis 18 Monate durchzu- ist in diesem Zusammenhang sicherlich
bezeichnet werden, hemmen dosisab- führen [47], ein Absetzversuch soll erst die ausführliche Aufklärung aller Patien-
hängig intrathyreoidal die Jodoxidation bei im Normbereich gelegen TRAK un- tInnen zu Behandlungsbeginn über die
und -organifikation durch Inhibierung ternommen werden, um das Risiko ei- Symptome der Agranulozytose und die
der Thyreoperoxidase (die für den Ein- nes Rezidivs gering zu halten [2, 23]. Festlegung einer Strategie: Bei Fieber,
bau von Jod in Tyrosinreste des Thy- Wenn kein Absetzen möglich ist, sollte Pharyngitis, Ulzera im Mund, Zystitis,
reoglobulins und die Koppelung von eine definitive Therapie erwogen werden etc. sollten die Thyreostatika pausiert
Jodtyrosinresten zu proteingebundenem oder aber Thiamazol weitergeführt wer- und eine Blutbildkontrolle durchgeführt
T3 und T4 zuständig ist). Bereits gebil- den mit nochmaliger Bestimmung der werden.
dete und gespeicherte Hormone werden TRAK nach 12 Monaten [23]. Diese Emp- Die häufigsten Thyreostatika-Neben-
nicht beeinflusst, sodass erst nach deren fehlungslücke für die Dosisreduktion, die wirkungen sind aber Ausschlag, Urtika-
Verbrauch die volle Wirkung einsetzt. sicherlich letztlich den individuellen Ver- ria und Arthralgien (1–5 %). Bei gerin-
Spannend ist die Tatsache, dass Thy- läufen jedes einzelnen Patienten mit Mor- gen Hautnebenwirkungen reicht es aus,
reostatika klinisch relevante immunsup- bus Basedow geschuldet ist und die ei- ein Antihistaminikum zu verabreichen
pressive Effekte aufzuweisen scheinen – ne allumfassende Handlungsanweisung und die thyreostatische Therapie weiter-
über die Zeit der Thyreostatika-Einnah- schlicht unmöglich macht, zeigt auf, dass zuführen und erst, wenn sich die Neben-
me nehmen die TRAK-Konzentrationen in diesem Bereich der Basedow-Behand- wirkungen nicht legen, auf PTU zu wech-
der PatientInnen ab. Parallel dazu gibt es lung noch ein großer Bedarf an Verbes- seln. Der Umrechnungsfaktor liegt hier
aber die Thyreostatika-induzierte Ver- serung vorhanden ist. Aus diesem Grund bei Thiamazol : PTU ca. 1:10. Bei schwe-
besserung der Schilddrüsenfunktion, die gibt es bereits Bestrebungen, mittels eines ren allergischen Reaktionen müssen jeg-
an sich auch einen günstigen Effekt auf Computer-unterstütztenAlgorithmus, in liche Thyreostatika jedoch abgesetzt wer-
den fT4, TSH und TRAK Eingang finden, den. Grundsätzlich sollte bei schweren
Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 3 · 2020 101Originalien
Nebenwirkungen wie z. B. einer Agranu- kommt. Die Schilddrüsenfunktion nor- ment des Morbus Basedow vermieden
lozytose auch nicht von z. B. Thiamazol malisiert sich innerhalb von 3–12 Mona- werden [55].
auf PTU gewechselt werden (cave: Cross- ten in 50–90 % der PatientInnen [52]. Auf
Reaktivität), sondern es sollte dann in ers- längere Sicht ist eine permanente Hypo- Selen. Epidemiologische Studien konn-
ter Linie eine definitive Therapie (Ope- thyreose bei Morbus Basedow meist un- ten neben Immunthyreopathie Hashi-
ration oder Radiojodtherapie) angestrebt umgänglich, das Risiko bei RJT des auto- moto und Struma auch ein erhöhtes
werden. nomen Adenoms ist diesbezüglich gerin- Risiko für Immunthyreopathie Basedow
ger [52]. Bei großer Schilddrüse, zusätzli- mit einem niedrigen Selenstatus in Ver-
Betablocker-Therapie chem Malignitätsverdacht und schwerer bindung bringen. Selen, das vor allem
Vor allem in der Anfangsphase ist es endokriner Orbitopathie wird eine Thy- in Fleisch, Meeresfrüchten und Getreide
oft notwendig, eine Betablocker-Thera- reoidektomie bevorzugt [23]. Vorteil ist – enthalten ist, könnte bei Morbus Ba-
pie zur Kontrolle der Symptome wie Tre- neben dem fehlenden Risiko für die Ag- sedow zu einer schnelleren Remission,
mor, Tachykardie etc. einzusetzen. Pro- gravierung einer endokrinen Orbitopa- zu einer besseren Lebensqualität und
pranolol ist hier immer noch die erste thie – auch die rasche Behebung der Hy- einer Besserung der milden endokrinen
Wahl, in hohen Dosen (40 mg 4 × täglich) perthyreose. Grundsätzlich ist aber auch, Orbitopathie führen, die bis dato vor-
hemmt Propranolol auch die periphere im Gegensatz zu früheren Richtlinien, handenen Daten sind aber inkonsistent.
Konversion von T4 zu T3. Aber auch an- eine langjährige Thyreostatika-Therapie Zwei prospektive, randomisierte Studien
dere eventuell länger wirksame Betablo- eine mögliche Therapieoption. Es konnte konnten bislang eine schnellere bioche-
cker, wie beispielsweise Bisoprolol, ha- gezeigt werden, dass eine Langzeitthera- mische Besserung bei Zugabe von Selen
ben ihren Stellenwert. Eine vor Diagno- pie sicher ist [53]. Daten einer longitu- zu Thiamazol versus Thiamazol allei-
sestellung eingeleitete Betablocker-The- dinalen Studie an 1186 Basedow-Patien- ne sehen [56, 57]. Im Gegensatz dazu
rapie aus anderen Gründen kann beibe- tInnen beleuchten jedoch die mögliche liegen Studien vor, in denen Selensup-
halten werden. Problematik einer Langzeit-Thyreostati- plementierung das Ansprechen oder die
In einer japanischen retrospektiven ka-Therapie. Die Autoren konnten zei- Rezidivrate bei Morbus Basedow nicht
Analyse an 356 PatientInnen mit thyreo- gen, dass ein Patient mit Immunthyreo- beeinflussen konnten [58, 59]. Ein Teil
toxischer Krise konnte eine signifikant pathie Basedow, der sich für eine thyreo- der Erklärung könnte in der Selen-suf-
erhöhte Mortalität bei jenen PatientIn- statische Therapie entscheidet, nur eine fizienten Population der Studie von Leo
nen gezeigt werden, die nichtselektive Chance von 50,3 % hat, eine ablative The- et al. liegen [59], gravierende Unterschie-
Betablocker erhalten hatten, sodass die rapie zu vermeiden, und nur eine Chance de in der Art der Selensupplementie-
Schlussfolgerung gezogen wurde, dass in von 40 %, eine Euthyreose ohne medi- rung sowie der Supplementierungsdauer
dieser PatientInnengruppe ein multimo- kamentöse Therapie zu erreichen [54]. scheinen nicht vorzuliegen. Auch eine
dales Management inklusive selektivem Zudem fühlten sich 25,3 % der Patien- Metaanalyse erbrachte inkonsistente Da-
Betablocker dem nichtselektiven vorzu- tInnen nach 6–10 Jahren nicht vollstän- ten (Selen verminderte fT3- und fT4-
ziehen wäre [50]. dig genesen [54]. Das Problem an die- Konzentrationen nach 3 und 6, aber nicht
ser Situation ist, dass PatientInnen somit nach 9 Monaten, verglichen mit Placebo)
RJT und Thyreoidektomie den Risiken mehrerer Therapiemodali- [60]. Bei PatientInnen mit milder en-
Bei TRAK-Persistenz nach 12–18 Mo- täten ausgesetzt werden. dokriner Orbitopathie konnte die Gabe
nate dauernder Therapie oder bei Rezi- von Selen in einer randomisierten Mul-
div nach erfolgter Thyreostatika-Thera- Weitere therapeutische Aspekte ticenterstudie die Lebensqualität und
pie – nach Absetzen der medikamentö- Jod. Lange war unklar, ob Jodkarenz die Augenbeteiligung verbessern und
sen Therapie ist das Risiko eines Rezi- bei Immunthyreopathie Basedow emp- die Progression verlangsamen im Ver-
divs innerhalb der ersten 6–12 Mona- fohlen werden soll oder ob Jodsupple- gleich zu Placebo [61]. Einschränkend
te am höchsten [51] – sollte eine de- mentierung gar die Prognose einer thy- ist zu erwähnen, dass der Selenstatus
finitive Therapie erwogen werden, wo- reostatischen Therapie verbessern kann. in diesem PatientInnenkollektiv nicht
für die Radiojodtherapie (RJT) und die In einer prospektiven, randomisierten bestimmt wurde.
Thyreoidektomie zur Verfügung stehen. Studie wurden 459 neu diagnostizierte Bei Immunthyreopathie Basedow
Wenn keine endokrine Orbitopathie vor- Basedow-PatientInnen unter thyreosta- könnte Selen die biochemische Remis-
liegt, eine Schwangerschaft ausgeschlos- tischer Therapie entweder in die Gruppe sion unterstützen und auch die Au-
sen ist und auch in den nächsten 6 Mo- der Jodsupplementierung oder der Jodre- genbeteiligung vermindern. Aktuelle
naten kein Kinderwunsch besteht, ist die striktion randomisiert. Die Rezidivrate europäische Leitlinien empfehlen den
RJT eine Option [23]. Schwangerschaft innerhalb von 12 Monaten nach Abset- Einsatz von Selen bei der milden endo-
und Kinderwunsch sind deshalb Kon- zen der Thyreostatika betrug in der Jod- krinen Orbitopathie für einen Zeitraum
traindikationen, da es im Gegensatz zur supplementierungsgruppe 35,5 % versus von 6 Monaten [23, 62].
Operation nach Radiojodtherapie häufig 45,5 %, ein signifikanter Unterschied.
zu einem TRAK-Anstieg mit dem Risiko Jodrestriktion sollte daher im Manage-
einer fetalen/neonatalen Hyperthyreose
102 Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 3 · 2020Autonomes Adenom Schilddrüsenparameternach4 bis 10 Wo- nale Standardisierung, wie die Lugol-
chen [72]. 50–90 % aller hyperthyreoten Lösung in den Apotheken zubereitet
Eine 2. häufige Ursache für das Vorlie- PatientInnen erreichen innerhalb eines werden soll, in Österreich enthält
gen einer Hyperthyreose, vor allem äl- Jahres eine Remission der Hyperthyre- sie eher geringere Mengen Jod im
tere Personen betreffend, ist die Schild- ose [52]. Das Risiko einer permanenten Vergleich zu anderen Ländern) und
drüsenautonomie – die unifokale, d. h. Hypothyreose ist bei der Immunthyreo- gegebenenfalls Glukokortikoide (Hy-
in Form des autonomen Adenoms (auch pathie Basedow deutlich häufiger als bei drocortison 100 mg i.v. alle 6–8 h, da
toxisches Adenom, fokale Autonomie ge- der Schilddrüsenautonomie [52]. die T4-zu-T3-Dejodination reduziert
nannt) oder die multifokale bow. dis- Als Second-line-Möglichkeit bei Kon- wird)
seminierte, auch toxische oder autono- traindikationen gegen diese Verfahren
me Knotenstruma genannt. Die Präva- oder bei PatientInnenwunsch kann auch verabreicht werden. Gegebenenfalls soll-
lenz liegt zwischen 2,7 und 4,4 % [63], eine ein minimal-invasives Verfahren te eine definitive Therapie, d. h. eine Thy-
kann in Jodmangelgebieten aber rund wie die Radiofrequenzablation ange- reoidektomie, angestrebt werden [75, 76].
30 % bis knapp 50 % der Hyperthyreo- dacht werden [73]. Um die Entwicklung einer möglichen
se-Fälle ausmachen [64, 65]. Jodman- thyreotoxischen Krise nach Kontrastmit-
gel ist deshalb ein gewichtiger Risikofak- Thyreotoxische Krise telgabe bei Hyperthyreose zu vermeiden,
tor für die Entwicklung einer Schilddrü- liegt kein evidenzbasiertes Konzept vor.
senautonomie, da er die Schilddrüsen- Auf dem Boden einer Hyperthyreo- Das unten angeführte Schema stellt ein
hormonsynthese beeinträchtigt und das se, zumeist einer Immunthyreopathie mögliches Protokoll vor, wie es auf Ba-
Zellwachstum stimuliert [64]. Zusätzlich Basedow, kann sich durch auslösende sis der bisher vorliegenden Evidenz in
weisen viele autonome Adenome eine so- Faktoren wie beispielsweise chirurgische vielen österreichischen Institutionen an-
matische Punktmutation im TSHR-Gen Eingriffe, Traumata, Infektionen, Jodex- gewandt und auch von der Österreichi-
auf, was zu einer Aktivierung des TSH- position, etc. eine thyreotoxische Krise schen Schilddrüsengesellschaft empfoh-
Rezeptors, zum Gewebewachstum und entwickeln, die jedes Organsystem mit- len wird [77]: Bei elektiver Untersuchung
Schilddrüsenüberproduktion führt [66]. einschließen kann. Typischerweise sind sollte vor Kontrastmittelgabe eine Ab-
Eine Hyperthyreose entwickelt sich bei kardiovaskuläre, gastrointestinale und klärung in einem Schilddrüsenzentrum
Schilddrüsenautonomie meist eher lang- zentralnervöse Symptome vorhanden. und bei entsprechender Indikation ei-
sam mit einer Inzidenz von in etwa 4 %, Die Diagnosestellung ist häufig nicht ne definitive Therapie vor Kontrastmit-
wie in einer Langzeitbeobachtungsstu- einfach und basiert auf klinischen Kri- telgabe durchgeführt werden. Liegt ei-
die gezeigt werden konnte [67]. In der terien (Temperatur, zentralnervöse, gas- ne dringliche Indikation vor, sollte eine
Diagnosestellung sind Sonographie und trointestinale Symptome, Tachykardie, Vorstellung in einem Schilddrüsenzen-
Szintigraphie hilfreich. Einschränkend in Zeichen der Herzinsuffizienz, Vorhan- trum erfolgen, andernfalls eine prophy-
der Interpretation der Szintigraphie ist densein von Vorhofflimmern), anhand laktische Therapie begonnen werden. Im
eine Kontrastmittelgabe in den letzten derer der Burch-Wartofsky-Score [74] Notfall sollte man eine prophylaktische
8 Wochen vor Durchführung der Unter- bestimmt wird. Als möglich gilt eine thy- Therapie beginnen wie folgt: Gabe von
suchung [68]. reotoxische Krise, wenn in der Summe Perchlorat-Tropfen (Irenat) peroral ent-
Eine thyreostatische Therapie kann mehr als 25 Punkte, als wahrschein- sprechend dem Beipacktext:
die Grundproblematik nicht beheben, lich, wenn ≥45 Punkte erreicht werden. 4 Je 40 Tropfen 2–4 h vor und nach
weshalb eine Radiojodtherapie oder Das intensivmedizinische Management Kontrastmittelgabe
Operation angestrebt werden sollte [69]. beinhaltet, nebst Behandlung des zu- 4 danach 3 × tgl. 21 Tropfen für
Im Rahmen einer Radiojodtherapie kann grundeliegenden Problems, supportive 7–14 Tage
es zu einer transienten Verschlechterung Maßnahmen wie Sauerstoffgabe, Küh- 4 Kontrolle der Schilddrüsenfunktion
der Hyperthyreose kommen, bei der lung, Flüssigkeitsgabe, etc. Therapeutisch nach spätestens 2–4 Wochen
Schilddrüsenautonomie mehr als bei der sollten 4 Thiamazol nur nach strenger Indika-
Immunthyreopathie Basedow [70]. In 4 Betablocker (Propranolol i.v. in tionsstellung
einer Studie konnte gezeigt werden, dass 1–2 mg Boli alle 10–15 min oder
die Schilddrüsenhormone um 20 % am 40–80 mg per os alle 8 h oder Es-
Tag 7 und um 13 % am Tag 14 nach molol, 500 μg/kg i.v. Bolus, danach
Therapie erhöht waren [71]. Nach der 50–200 μg/kg/min Erhaltung),
Radiojodtherapie müssen alle PatientIn- 4 Thyreostatika (Thiamazol 15–20 mg
nen regelmäßig nachkontrolliert werden, p.o. alle 6 h oder PTU 500–1000 mg
um die Entwicklung einer Hypothyreose als Loadingdosis gefolgt von 250 mg
und die Persistenz der Hyperthyreose alle 4 h; Thiamazol ist auch i.v.
nicht zu übersehen. Bei der Immunthy- möglich),
reopathie Basedow zeigen die meisten 4 Lugol-Lösung (10 Tropfen alle 6–8 h;
PatientInnen eine Normalisierung der Cave: Es gibt leider keine internatio-
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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine
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Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.
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Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort
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Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
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veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung,
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Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli-
95(6):2715–2726 son EHZ, Perdok R, Fleming JC, Fowler BT,
chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die
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ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsge-
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mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz
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beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom-
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men wurden.
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Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges
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Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten
15. Smith TJ, Hegedus L (2016) Graves’ disease. N Engl J Sanchez A, Colobran R (2015) Genetics of graves’
Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbil-
Med 375(16):1552–1565 disease: Special focus on the role of TSHR gene.
dungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be-
16. Frost L, Vestergaard P, Mosekilde L (2004) Horm Metab Res 47(10):753–766
treffende Material nicht unter der genannten Creative
Hyperthyroidism and risk of atrial fibrillation or 30. Tanda ML, Piantanida E, Lai A, Lombardi V, Dalle
Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung
flutter: a population-based study. Arch Intern Med Mule I, Liparulo L, Pariani N, Bartalena L (2009)
nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für
164(15):1675–1678 Thyroid autoimmunity and environment. Horm
die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Ma-
17. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Metab Res 41(6):436–442
terials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers
BacharachP,WilsonPW,BenjaminEJ,D’AgostinoRB 31. Schott M, Feldkamp J, Bathan C, Fritzen R,
einzuholen.
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Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der
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