Intensivmedizinisches Parameterportfolio bei schweren COVID-19-Erkrankungen
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Medizin | Intensivmedizinisches Parameterportfolio bei COVID-19 | Diagnostik im Dialog • Ausgabe 64 • 10/2020
Intensivmedizinisches Parameterportfolio bei
schweren COVID-19-Erkrankungen
Prof. Dr. Rudolf Gruber, Institut für Labormedizin, Mikrobiologie und Krankenhaushygiene
und Dr. Stefan Großmann, Klinik für Pneumologie und konservative Intensivmedizin –
Krankenhaus Barmherzige Brüder, Regensburg
Steigen Biomarker wie
Kreatinin, GPT, Troponin
und CK an, kann das ein
Ausdruck einer Organ-
AdobeStock/Robert Kneschke
beteiligung bis hin zum
Organversagen sein.
Die Mehrzahl der Infektionen mit SARS- sich eine Lymphopenie (0,8/nl), ein moderat gen. Im Rachenabstrich lässt sich mittels
CoV-2 verlaufen mild oder gar ohne Symp- erhöhtes CRP (85 mg/l) sowie IL-6 (30 pg/ PCR SARS-CoV-2 nachweisen.
tome. Doch in einigen Fällen kann COVID- ml) und PCT (0,31 ng/ml), die LDH liegt bei
19 auch einen schweren klinischen Verlauf 485 U/l, die D-Dimere sind im Normbereich. Initial wird der Patient über Nasenbrille
nehmen und zu Lungen- oder Multiorgan- Im CT-Thorax (Abb. 1) zeigen sich zentral beziehungsweise Gesichtsmaske mit Sauer-
versagen führen. Ein Fallbeispiel aus dem und peripher ubiquitäre Milchglaskonsoli- stoff versorgt. Durch diese Maßnahme lässt
Krankenhaus Barmherzige Brüder Regens- dierungen mit zusätzlichen, relativ dichten sich eine ausreichende Oxygenierung errei-
burg zeigt, wie rasch die Erkrankung fort- peribronchialen, sternförmigen Ausziehun- chen. Das PaCO2 (arterieller Kohlendioxid-
schreiten kann und welche Interventionspa-
rameter sich bewährt haben.
Fallbeispiel
Am 10. April 2020 wurde ein 39-jähriger Pati-
ent ohne nennenswerte Vorerkrankungen und
insbesondere ohne Hinweise auf Immunsup-
pression in der Klinik Barmherzige Brüder
Regensburg stationär aufgenommen. Der
Patient berichtete über Fieber bis 39°C, das
seit einer Woche bestehe, sowie über Hals-
schmerzen und Husten. Eine Störung des
Geschmacksinnes sei ihm nicht aufgefallen.
Seit den letzten Tagen bestehe auch fortschrei-
tende Kurzatmigkeit, vor allem bei Belastung.
Tag 1: Bei Aufnahme zeigt sich eine Sau-
erstoff-Sättigung von 92 % unter Raumluft,
eine Atemfrequenz von 22/min und eine
Abb. 1: CT-Thorax am Aufnahmetag. Es zeigen sich zentral und peripher ubiquitäre Milchglaskonsoli-
Herzfrequenz von 120/min. Im Labor findet dierungen mit zusätzlichen, relativ dichten peribronchialen, sternförmigen Ausziehungen.
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partialdruck) liegt als Ausdruck eines mode- in den begleitenden Laboruntersuchungen Klinik und Pathophysiologie
raten "Respiratory drive" um 36 mmHg. ein deutlicher Anstieg des CRP (maximal Verschiedene klinische Faktoren spielen eine
653 mg/l an Tag 6) und des IL-6 (Maximum große Rolle für die Morbidität und Mortalität
Tag 3: Trotz Wechsel auf High-Flow-Sauer- bereits an Tag 4 mit 525,2 pg/ml). Das PCT der SARS-CoV-2-Infektion. Allem voran das
stoff (High Flow Nasal Canula, HFNC) mit steigt nur moderat an (bis 0,64 ng/ml). Alter und bestimmte Komorbiditäten sind
einem Flow von 40 l/min entwickelt sich am entscheidend für die Mortalität bei COVID-
dritten stationären Tag eine zunehmende Die D-Dimere bleiben bei dem Patienten, 19-Patienten. Komorbiditäten nehmen mit
Oxygenierungsstörung. Die Atemfrequenz eher überraschend für den schweren klini- dem Alter zu, sind aber auch unabhängig vom
steigt an, der Patient empfindet progrediente schen Verlauf, konstant im nahezu norm- Alter Risikofaktoren. So wiesen in einer gro-
Dyspnoe und setzt vermehrt seine Atem- wertigen Bereich. Dazu passend lassen sich ßen Kohortenstudie an über 10.000 Patienten
hilfsmuskulatur ein. weder in den KM-CT-Untersuchungen des in deutschen Kliniken nur 23 % der 18- bis
Thorax Lungenembolien oder duplexsono- 59-jährigen Patienten, die nicht beatmet wer-
In der Blutgasanalyse zeigt sich unter einem graphisch tiefe Beinvenenthrombosen nach- den mussten, eine arterielle Hypertonie auf,
FiO2 (inspiratorische Sauerstofffraktion) von weisen. Erst nach Anlage der ECMO (extra- aber 46 % derselben Altersgruppe, die beat-
70 % ein PaO2 (arterieller Sauerstoffpartial- korporale Membranoxygenierung) kommt met wurden. Ähnliches fand sich bei Diabetes
druck) von 55 mmHg. Der Horovitz-Quotient es erwartungsgemäß durch Gerinnungsak- mellitus und Herzrhythmusstörungen.
errechnet sich auf 78 mmHg. In Zusammen- tivierung im extrakorporalen Kreislauf zu
schau der klinischen Befunde und der gemes- einem signifikanten Anstieg. Mit der Notwendigkeit der Beatmung steigt
senen Parameter in der BGA ergibt sich die die Mortalität erheblich. Während 16 % der
Indikation zur invasiven Beatmung. Weiterer Verlauf: In der Folge entwickelt nichtbeatmeten Patienten verstarben, stieg
der Patient eine sekundäre pulmonale die Mortalität bei den beatmeten Patienten
Tag 6: Im CT-Thorax am sechsten Tag nach Infektion mit Staphylokokkus aureus. Erst auf 52,5 %.1
Aufnahme (Abb. 2) zeigen sich radiologische nach insgesamt 46 Tagen kann der Patient
Kriterien eines schweren ARDS (Acute Res- vom Respirator entwöhnt werden und nach Zytokinsturm / Komplementaktivierung /
piratory Distress Syndrome) mit deutlicher knapp drei Monaten stationärem Aufent- Endotheliitis
Progression der Konsolidierungen. halt in bereits gut gebessertem körperlichen Die Mehrzahl der Infektionen mit SARS-
und neurologischen Allgemeinzustand in CoV-2 verlaufen mild oder gar ohne Sym-
Parallel zur klinischen und radiologischen eine weiterführende Rehabilitationsklinik ptome. 10–20% der Infizierten entwickeln
Verschlechterung des Patienten zeigt sich verlegt werden. jedoch im Verlauf der COVID-19-Erkran-
kung eine Lungenentzündung mit zum Teil
lebensbedrohlichen Auswirkungen.
Die Ursachen dieser schweren Verläufe
sind immer noch nicht ausreichend geklärt.
Hohe Entzündungswerte bei Patienten mit
schweren Verläufen sprechen eigentlich für
eine starke Immunreaktion, die klinischen
Befunde sprechen dagegen eher für eine
fehlgesteuerte Immunantwort. Möglicher-
weise führt die Immunantwort bei schwe-
ren Krankheitsverläufen von COVID-19 zu
einer Dauerschleife aus Aktivierung und
Hemmung.2 Trotz einer starken Immunant-
wort, die sich auch in hohen Antiköpertitern
zeigt, kommt es zu schweren Verläufen mit
Lungen- und Multiorganversagen. Ähnliche
Mechanismen sind bei Patienten mit Sepsis
bekannt. Häufig finden sich dabei stark
erhöhte Zytokine, was als „Zytokinsturm“
bezeichnet wird.
Abb. 2: CT-Thorax sechs Tage nach Krankenhausaufnahme. Es zeigen sich radiologische Kriterien
eines schweren ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome)
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Hyperkoagulabilität Dyspnoe ist normalerweise ein PaO2 Die alveolo-arterielle Sauerstoffdifferenz
Neben der starken Immunaktivierung spielt < 60 mmHg. Es ist möglich, dass das nimmt deutlich zu. Diese lässt sich aus
auch die Aktivierung des Gerinnungssys- SARS-CoV-2 über Bindung an Rezep- dem FiO2, dem PaCO2 und dem PaO2
tems, also ein Zustand einer Hyperkoagula- toren am Glomus caroticum dessen berechnen:5
bilität, eine wichtige Rolle in der Pathophy- Ansprechen vermindert. A-aO2-Gradient = [ (FiO2 × 713 mmHg -
siologie der COVID-19-Infektion. Bereits O Im Alter und bei Patienten mit Diabe- (PaCO2/0.8) ] - PaO2
in frühen Untersuchungen der Patienten tes-Folgeschäden nimmt zusätzlich die
in China zeigten sich Auffälligkeiten bei Empfindlichkeit des Atemzentrums für Trotz Ausbildung von bilateralen Kon-
Gerinnungsparametern. Deutlich erhöhte Hypoxie ab. Dabei ist Atemnot immer solidierungen ("Milchglasinfiltrate") ist
D-Dimer-Werte waren mit sehr hoher Mor- eine subjektiv empfundene Erfahrung dabei die Compliance (Dehnbarkeit) der
talität assoziiert. Weitere Untersuchungen, und das Ausmaß der Dyspnoe korreliert Lungen hoch.6 Der Patient muss noch
auch nach Autopsien, zeigten erhebliche nicht streng mit gemessenen pathologi- keine vermehrte Atemarbeit leisten, die
Fibrinablagerungen in den Alveolen und schen Parametern. Atempumpe ist nicht erschöpft und das
Mikrothromben in den Lungengefäßen. O Das Atemzentrum ist höchstempfind- pCO2 bleibt im Normbereich.
Interessanterweise fanden sich auch Zei- lich für CO2-Anstiege im Blut. Bei
chen einer Endotheliitis und Hinweise auf Patienten mit COVID-19 finden die In dieser Phase ist es möglich, unter eng-
eine Aktivierung des Komplementsystems. pulmonalen Läsionen primär am Endo- maschiger klinischer Kontrolle und Moni-
thel statt. Die Hypoxämie ist zu diesem toring der Blutgasparameter durch nicht-
Labor Zeitpunkt ursächlich bedingt durch invasive Maßnahmen die respiratorische
Blutgasanalyse (BGA) ein Ventilations-/Perfusionsmissmatch Situation kompensiert zu halten. Neben der
Für die Indikation zur Verlegung eines Pati- (verminderte hypoxisch bedingte Vaso- konventionellen Sauerstoffgabe, kann über
enten auf die Intensivstation und gegebenen- konstriktion, gestörter Euler-Liljestrand High-Flow-Sauerstofftherapie (HFNC) bis
falls maschinelle Beatmung spielen auf Seiten Reflex). zur nicht-invasiven druckkontrollierten
der Labordiagnostik vor allem die Ergebnisse
der Blutgasanalyse eine wichtige Rolle.
PaO2 ≤ 55 mmHg bzw. ≤ 7 kPa bei Raumluft
In der Point-of-care-Untersuchung der Blut- Atemfrequenz ≥ 30/min
gase lässt sich die Ventilation als Funktion
der Atempumpe (pCO2, Kohlendioxidpar-
tialdruck) abschätzen beziehungsweise die High-Flow-
Sauerstofftherapie/O2*
Oxygenierung des arteriellen Blutes messen.
Die Pulsoximetrie als indirekte Methode nein
SaO2 < 92 % [
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Beatmung eskaliert werden. In der Blutgas- trolle der Blutgasparameter überwacht eine wichtige Rolle bei der Verlaufskon-
analyse zu messende Erfolgskriterien wären werden. trolle von schweren COVID-19-Erkran-
eine Besserung der Sauerstoffsättigung, eine kungen (Tab. 1; Abb. 4). Einige typische
Normokapnie und Laktatwerte im Normbe- Dabei spielt der Horovitz-Quotient PaO2/ Veränderungen von Laborparametern bei
reich als Ausdruck einer ausreichenden Sau- FiO2 als Verlaufsparameter eine zentrale COVID-19 können bereits in einer frühen
erstoffversorgung der Zielorgane ohne Hin- Rolle. Ein weiterer Parameter, der klinische Phase der Erkrankung, in der die Patien-
weis auf ein (septisches) Schockgeschehen. Zeichen mit Blutgasanalysewerten ver- ten klinisch noch keine gravierende Sym-
gleicht, wäre der ROX-Index = Sauerstoffsät- ptomatik aufweisen, wichtige Hinweise auf
Bei Zunahme der pulmonalen Pathologie tigung/FiO2 geteilt durch die Atemfrequenz. die Prognose geben. Dies hat auch ent-
kann es zu einem Übergang in ein Stadium Bei Werten unter 3,85 ist ein Versagen des scheidenden Einfluss auf das weitere Vor-
mit zunehmenden Konsolidierungen mit HFNC-Konzeptes wahrscheinlich. 6 Ein gehen bei der Versorgung der Patienten.
niedriger Compliance und hohem rechts/ möglicher Algorithmus zur Differential- Kann man den Patienten in die häusliche
links-Shunt kommen. 7 Dieser Übergang therapie findet sich im Positionspapier der Quarantäne und hausärztliche Betreuung
kann durch eine vermehrte inspiratorische Deutschen Gesellschaft für Pneumologie.8 entlassen? Muss der Patient in die Klinik
Anstrengung seitens des Patienten ungüns- Auch hier sind Labordaten aus der Blut- aufgenommen werden? Auf die Intensivsta-
tig verstärkt werden ("Self inflicted lung gasanalyse mit klinischen Parametern zur tion? Besteht ein relevantes Risiko, dass der
injury"). Hier kann das fehlende subjektive Entscheidungsfindung verknüpft. (Empfeh- Patient maschinell beatmet werden muss?
Dyspnoempfinden des Patienten sich als lungen zur Beatmungstherapie s. Abb. 3).
kontraproduktiv erweisen. In dieser Phase Typisch für einen schweren Verlauf ist
muss daher der Patient sowohl klinisch Weitere Laboruntersuchungen eine Lymphopenie und ein hohes IL-6 – in
(Beurteilung der Atemanstrengungen) als Entsprechend den pathophysiologischen gewisser Weise ein Ausdruck einer Dys-
auch apparativ mittels engmaschiger Kon- Abläufen spielen einige Laborparameter balance der Immunantwort. Weiter ist ein
Prognose Organ-Beteiligung Immunaktivierung /
Laborparameter Bemerkungen
Schweregrad / Komplikationen Koagulopathie
Basisparameter
LDH +++ + Bei schweren Verläufen, pulmonaler Beteiligung und Multiorgan-
schädigung erhöht; häufig Abfall nach > 14 Tagen, weiterer Anstieg:
Hinweis auf schlechten Verlauf
Kreatinin ++ +++ Anstieg – typischerweise ca. 10 Tage nach Krankheitsbeginn –
prognostisch ungünstiges Zeichen
GPT (+) +++ Hinweis auf Leberschaden
Troponin + +++ Hinweis auf Myokardbeteiligung; bei ungünstigem Verlauf häufig
bereits früh erhöht
CK +++ Hinweis auf Rhabdomyolyse
Ferritin +++ Exzessive Erhöhung (> 1000 µg/L) bei schweren Verläufen
Gerinnungswerte
D-Dimer +++ +++ In den ersten Krankheitstagen stark ansteigendes D-Dimer
(>500 µg/L) mit schweren Verläufen assoziiert
Immunsystem
IL-6 +++ +++ Starke Erhöhung gibt Hinweis auf schlechte Prognose, ggf. mit
Zytokinsturm
CRP +++ ++ Bei Aufnahme bei etwa 90% der Patienten erhöht, oft 20–80 mg/L
PCT +++ (+) Eher nicht erhöht bei reiner COVID-19-Pneumonie; starker Hinweis auf
bakterielle Superinfektion, Sepsis
Lymphozyten ++ +++ Lymphopenie (< 1/nl) ist typisch für COVID-19-Patienten (80 %);
Abfall < 0,8 /nl ungünstiges Zeichen
Neutrophile + ++ Im Verlauf ansteigende Neutrophile geben Hinweis auf Superinfektion;
prognostisch ungünstiges Zeichen
Tab. 1: Laborparameter für die Beurteilung der COVID-19-Erkrankung (in Anlehnung an 11)
10Medizin | Intensivmedizinisches Parameterportfolio bei COVID-19 | Diagnostik im Dialog • Ausgabe 64 • 10/2020
hohes D-Dimer ein Zeichen der Hyperko-
agulabilität. Hohes bis sehr hohes Ferri- A B
Überlebende
Lymphozytenzahl (x10 9 / L)
48 2,0
tin ist ebenfalls typisch in einem Teil der Nicht-Überlebende 42,2 1,8
42
D-Dimer (µg/ml)
schweren Verläufe . Hier könnte eine starke 1,6
36
1,4 1,20 1,41 1,42
Aktivierung der Makrophagen, vergleichbar 30
35,6
1,18 1,43
1,2 1,08 0,97
beispielsweise mit der hämophagozytischen 24 1,0 0,91
23,8
Lymphohistiozytose, ursächlich sein. 18 14,4 0,8
16,7 0,6 0,54 0,49 0,54
12 2,6 0,42
0,4 0,60 0,67 0,52 0,44
Steigen organspezifische Biomarker wie Kre- 6 1,5 0,2
0,3 0,5 0,6 0,6 0,7 1,0 0,5
atinin, GPT, Troponin und CK an, kann das 0 0,0
ein Ausdruck einer Organbeteiligung bis hin 4 7 10 13 16 19 22 4 7 10 13 16 19 22 25
Tage nach Krankheitsbeginn Tage nach Krankheitsbeginn
zum Organversagen sein. Hinweise auf Kom-
C D
plikationen, wie zum Beispiel eine bakteri-
30 2500
elle Superinfektion oder Sepsis, ergeben sich 26,4
Serumferritin (µg/L)
2000 2000
beispielsweise durch den Anstieg von CRP, 24 2000
IL-6 (pg/ml)
PCT und der Neutrophilenzahl (Tab. 1). Als 18 1646 1645
1698
1500
Konsequenz ergibt sich die Indikation zur 17,2
12,0
12 9,5 10,7 1000
(erweiterten) Antibiotikatherapie. 11,7 1025
635
6 500 447
6,8 6,6 6,1 6,3 7,0 531 546
Therapie 5,5 393 432
0 0
Hinter einigen gemessenen Veränderungen
4 7 10 13 16 19 4 7 10 13 16 19
von Biomarkern stehen, wie bereits beschrie- Tage nach Krankheitsbeginn Tage nach Krankheitsbeginn
ben, pathophysiologische Abläufe. Daraus
Hochsensitives kardiales Troponin (pg/ml)
E F
ergeben sich Ansätze für Therapiestudien, 350 600 590
aber auch Therapieindikationen für den
Lactatdehydrogenase (U/L)
550
300 290,6 528
individuellen Patienten. Zur Gegensteue- 500
rung der Immunaktivierung und dem häufig 250 450
fatal endenden Zytokinsturm laufen einige 400 390 397 413
200 388
Studien mit anti-IL-6-Antikörpern und 350 332
150 300 323 301
anderen Immunsuppressiva. Stark erhöhte 134,5 302
250 240
IL-6 Konzentrationen können auch jetzt 100 236 243 217 198
55,7 200
schon Anlass einer intensivierten immun- 22,0 57,6 200
50 150
suppressiven Therapie sein. Bei erhöhten 8,8 24,7
2,5 3,3 4,1 4,4 2,5 2,5 3,8
D-Dimer-Werten gibt es Ansätze, durch eine 0 0
4 7 10 13 16 19 22 4 7 10 13 16 19 22 25
verstärke Antikoagulation gegenzusteuern, Tage nach Krankheitsbeginn Tage nach Krankheitsbeginn
um das Risiko von Thrombosen und Embo-
lien zu vermindern. Allerdings gibt es bisher Abb. 4: Laborparameter von Überlebenden und Nicht-Überlebenden (mod. nach 10)
noch nicht ausreichend Daten, zum Beispiel
aus Interventionsstudien, um anhand von
Korrespondenzadressen
Laborveränderungen bestimmte Medika-
mente gezielt und individuell einzusetzen.
Literatur
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