Lipid Signalling - Grundlagen und pharmazeutische Relevanz - Dieter Steinhilber - Herba Point
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Lipid Signalling – Grundlagen und
pharmazeutische Relevanz
Dieter Steinhilber
Fette – mehr als nur Energiespeicher
1
Biosynthese von Sphingosin-1-phosphat (S1P)
2
O
O
Phosphatidylcholin CH3
O CH3
CH3
H3C N
H3C
O P O
O O
endokrine
O Phospholipase A2
parakrine
O
Lysophosphatidylcholin
O
CH3 autokrine Effekte
OH
CH3 +
H3C N O
O CH3
O P O
H3C
O O Arachidonsäure
Cyclooxygenasen CYPs Lipoxygenasen
Prostaglandine EETs HETEs, Leukotriene
COOH
CH3
Arachidonsäure COOH
2O2
Cyclooxygenase-
reaktion
Der Cyclooxygenaseweg
O COOH
O
CH3
O
OOH Prostaglandin G2 (PGG2) CH3
Peroxidase- HO
Sauerstoffradikale OH
reaktion
Prostacyclin (PGI2)
O COOH
physiologische
CH3 Gegenspieler
O
Prostaglandin H2
OH (PGH2)
COOH
O
CH3
O
OH
Thromboxan A2 (TXA2)
HO O HO
9 9 9
11 11 11
O HO HO
PGD2 PGE2 PGF2α
Effekte von Prostaglandinen
Darmmotilität Sensibilisierung von
Nozizeptoren
Na+-Ausscheidung
in der Niere
Prostaglandine
Fieberinduktion
Thrombocyten-
Aggregation TXA2) Magenschleimproduktion
Magensäureproduktion
Steinhilber et al. Pharmakon 5 (2016) 430 und Pharmakon 1 (2017) 8 6
®
1884 Phenazon (Antipyrin )
®
1890 Phenazonsalicylat (Salipyrin )
®
1897 Acetylsalicylsäure (Acetylin )
®
Chronologie der NSAR
1899 Acetylsalicylsäure (Aspirin )
®
1949 Salicylamid (Salicylamid )
®
1953 Phenylbutazon (Butazolidin )
1964 Indometacin (Amuno®)
1970 Ibuprofen (Brufen®)
1976 Diclofenac, Sulidac
1980 Lonazolac, Piroxicam, Tiaprofensäure
1981 Indoprofen, Zomepirac
1982 Azapropazon, Carprofen, Suprofen
Sir John R. Vane
Celecoxib, Rofecoxib Nobelpreis 1982
Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR
Steinhilber et al. Pharmakon 5 (2016) 430 und Pharmakon 1 (2017) 8 8
Wirkungsmechanismus von ASS
COOH
COX-1
O
Arachidonsäure
Ser529
H3C O
Hemmung
COOH
O
O CH3
O COOH
O
OH
Prostaglandine
9Aspirin als Thrombozyten- Aggregationshemmer
Salicylsäure, Acetylsalicylsäure. Bindung der
Acetylsalicylsäure an die Cyclooxygenase-1
O Cyclooxygenase-1
Tyr385
OH
Ser530
OH
OH
Salicylsäure HO
O
O H 3C O O
OH O
O H H
N
O CH3 Arg120
H 2N N
H
Acetylsalicylsäure
11Das Prostacyclin-Thromboxan-Gleichgewicht
12Niedrig dosierte ASS zur Kardioprotektion
Endothelzellen
-eigene Proteinbiosynthese
-lange Lebensdauer
COX-1
Thrombozyten
O
-keine eigene Proteinbiosynthese Ser529
H3C O
-Lebensdauer: ca. 10 Tage
COOH
O
O CH3
t½ ASS: 15-20 min.
13Warum ist von den NSAR nur ASS kardioprotektiv?
≥ 95%ige COX1-Hemmung
wird zur Aggregationshemmung
benötigt
Maree AO et al. J. Am. Coll. Cardiol. 46 (2005)1258 14Kardiovaskuläre Auswirkungen der COX-Hemmung
COX-Inhibitor Thrombozyten TXA2 PGI2-Synthese im kardiovaskuläre
Organismus Effekte
ASS (50-100 mg) Hemmung >95% keine Hemmung Kardioprotektion
ASS (650-1.300 mg) Hemmung >97% Hemmung 60-90% Kardioprotektion
Naproxen (500 mg bid) Hemmung ~95% Hemmung 60-80% keine
andere NSAR Hemmung 50-90% Hemmung 60-80% erhöhtes
(hochdosiert) Herzinfarktrisiko
Coxibe (hochdosiert) keine Hemmung Hemmung 60-80% erhöhtes
Herzinfarktrisiko
Patrono et al. Mol. Interv. 9 (2009) 31
15Metaanalyse des kardiovaskulären Risikos
Vergleich Coxibe und NSAR
Patrono et al. Mol. Interv. 9 (2009) 31 16COX-Acetylierung und -Hemmung
Patrignani et al. J Thromb Haemost. 12 (2014)1320 17Biosynthese von Sphingosin-1-phosphat (S1P)
18Biosynthese von Sphingosin-1-phosphat (S1P)
Apoptose
Zellproliferation
19Biosynthese von Sphingosin-1-phosphat (S1P)
Proliferation Migration Reorganisation
Zytoskelett
Angiogenese, Immunantwort
20Die Lymphozyten-Auswanderung ist S1P1-abhängig
S1P1-Abhängigkeit
21Hemmung der Lymphozytenauswanderung
Ciba, K. Pharmacology & Therapeutics 108 (2005) 308 22Fingolimod – avisierte Indikationen
Prävention von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen
Autoimmunerkrankungen wie Rheumatoide Arthritis oder Multiple
Sklerose
23Multiple Sklerose – Encephalomyelitis disseminata
fehlgeleitete Immunreaktion gegen Myelin-Antigene
T-Lymphozyten wenden sich gegen körpereigene Strukturen
nach Passage der BHS und Erkennung antigenpräsentierender Zellen
proliferieren autoreaktive T-Zellen und setzen proinflammatorische
Mediatoren frei
es folgt der Markscheiden-Abbau (Demyelinisierung)
24Multiple Sklerose – Verlaufsformen
Schub (relapse) = Ausfallsymptome mit einer Dauer von mehr als 24h
keine schleichende
Verschlechterung Verschlechterung
zwischen den Schüben 80% (zu Beginn) 60%
zwischen den Schüben
schleichender Verlauf
ohne schubhafte
Verschlechterung 20% richtige Zuordnung zur Verlaufsform
essentiell für Prognose und Therapie
25Fingolimod (Gilenya®) – Profil
hemmt die Auswanderung von Lymphozyten aus dem lymphatischen Gewebe
hat keinen Einfluss auf die Lymphozyten-Aktivierung, -Proliferation und -Effektorfunktion
keine Nephrotoxizität, Diabetogenität, Neurotoxizität (vgl. Calcineurin-Inhibitoren)
keine Myelotoxizität
negativ chronotroper Effekt (Bradykardie, transient, S1P3-Rezeptoren auf
Kardiomyozyten)
kontrahierender Effekt auf die Atemwege
Makuladegeneration
26Fingolimod
leitet sich von Myriocin ab, einer aus Kulturüberständen des Pilzes Isaria
sinclarii gewonnenen Substanz
Myriocin wirkt immunsuppressiv
Fingolimod wirkt stärker immunsuppressiv als Myriocin und ist weniger
toxisch
27Myriocin und Fingolimod
O OH NH2
COOH
H 3C OH
OH
Myriocin
H2N OH
OH
H 3C
Fingolimod oral bioverfügbar (Bioverf: 38%)
HWZ: ~31 h
Eliminations-HWZ: 89-157 h
Metabolisierung durch CYP4F
28Fingolimod – Charakteristik
synthetisches Sphingosin-Analogon
potenter Agonist an Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (Subtypen 1,3,4
und 5)
wahrscheinlich funktioneller Antagonist
Lymphozyten werden daran gehindert aus Lymphknoten auszutreten
Prodrug
29S1P4 reguliert Synthese proinflammatorischer
Mediatioren
Sphingosine-1-phosphate (S1P) induces potent anti-inflammatory effects in vitro and in vivo by S1P
receptor 4–mediated suppression of 5-lipoxygenase activity
Fettel et al, FASEB J (2018)
30Fingolimod – Medizinische Chemie
H2N OH
OH
H 3C
FTY720 (Prodrug)
Sphingosinkinase 2
H2N OH
O OH
P
OH
H 3C O
(S)-FTY720-P
NH2
H 3C OH
OH
Sphingosin zum Vergleich
NH2
H 3C O OH
P
OH
OH O
Sphingosin-1-P
31Zelluläre Effekte von FTY720 und S1P
32Fingolimod – Einfluss auf die Lymphozyten-
konzentration im Blut
Lymphozytenkonzentration (Blut)
Kovarik et al., Ther Drug Monit 26 (2004) 585-587 33Stufenschema der MS-Therapie (S1-Leitlinie)
CIS: klinisch isolierte Syndrom, RRMS: schubförmige Verlaufsform, SPMS: sekundär progrediente Form
Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN), aktualisiert 2014 34Fette, Insulin und der Energiestoffwechsel
Insulin und der Fettstoffwechsel
37Hypertriglyceridämie und Insulinresistenz
38Der Mensch – Opfer der Evolution
Früher:
Iss möglichst viel und wann immer es möglich ist. Wer weiß, wann es wieder etwas
zu essen gibt!
Iss möglichst viel Fett, denn das liefert viel Energie!
Vermeide energiearme Nahrungsmittel!
Bewege dich nur, wenn es sein muss! Körperliche Betätigung kostet Energie
39Typ-II-Diabetes Risiko und der BMI
relatives Diabetes-Risiko und BMI
20
Relatives Risiko
15
10
5
0Induktion der Insulinresistenz
41PPAR als Fettsäure-Sensoren
42PPAR-Aktivatoren
Rezeptor Vorkommen Ligand Wirkung
PPARα Leber Fettsäuren, Triglycerid-senkend,
Eicosanoide, Fibrate entzündungshemmend
PPARβ/δ ubiquitär RA,PGI2, lipidsenkend, antiadipös
Eicosanoide proinflammatorisch (-Ligand)
antinflammatorisch (+Ligand)
PPARγ Adipocyt Eicosanoide, lipidsenkend, diffenzierend bei
Thiazolidindione Adipozyten, Insulinsensitizer
adipös
43Zellulärer Wirkungsmechanismus von PPARγ-
Rezeptor-Agonisten (Glitazone)
Vorteil
erfolgreiche Diabetesprävention
Nachteil
Effekt von Lifestyle-Änderungen ist größer
Gewichtszunahme
keine Reduktion der kardiovaskulären
Ereignisse
Zunahme von Herzinsuffizienz
44PPARα-vermittelte Effekte auf den Lipidstoffwechsel
Fibrate und Fischöle
Hydrolyse der Clearance der β-Oxidation Synthese VLDL
Triglyceride triglycerid- Enzyme der von freien Sekretion
LPL reichen β-Oxidation Fettsäuren und
Partikel Anzahl der Triglyceriden
Apo C-III Peroxisomen
Triglyceride
45Fibrate
3
O CH3
Cl O
O CH3 Bioverf: 30-60%
H 3C CH3 Fenofibrat
HWZ: 20-27h (Fenofibrinsäure)
O O
O
OH Bioverf: 100%
H 3C CH3 Bezafibrat
HN (Retardformen) 70%
HWZ: 2,1h
O
Cl
H 3C CH3
H 3C O OH Gemfibrozil Bioverf: 97%
O HWZ: 1,3-1,5h, Metabolite teilw. aktiv
CH3
CYP2C8- und CYP3A4-Inhibitor: WW mit
Cerivastatin
46Mehrfach ungesättigte Fettsäuren mit PPARα-
agonistischer Wirkung
COOH Dihomo-γ-linolensäure (C20:3, ω-6)
CH3 (8,11,14-Eicosatriensäure)
COOH
Arachidonsäure (C20:4, ω-6)
(5,8,11,14-Eicosatetraensäure)
CH3
COOH
Eicosapentaensäure (C20:5, ω-3)
(5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure) EPA
CH3
COOH
Docosahexaensäure (C22:6, ω-3) DHA
(4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure)
CH3
47Fischöle
sind PPARα- und GPR120 (FFA4)-Agonisten
reduzieren ventrikuläre Arrhythmien
besitzen antithrombotische Effekte
führen zu verbesserter Endothelialfunktion
haben entzündungshemmende Effekte
hemmen die Makuladegeneration
führen zu einer leichten Blutdrucksenkung
48Fischöle
senken das Risiko für koronare Herzerkrankungen bei Herzinfarktpatienten (GISSI-
Studie)
zeigen widersprüchliche Ergebnisse insgesamt bei Patienten mit erhöhtem
kardiovaskulärem Risiko
senken den Triglyceridspiegel im Blut
senken nicht die Insulinresistenz bei Diabetikern
haben keinen protektiven Effekt auf kardiovaskuläre Erkrankungen bei Diabetikern
(ASCEND-Studie)
Zu beachten: Einnahme-Zeitpunkt aufgrund der schlechten Bioverfügbarkeit
49Das Problem: Die ω-3/ω-6 Balance
ω-6 ω-3 ω-3
proinflammatorisch
specialized pro-resolving mediators (SPM)
Fredman & Serhan, Biochem. J. 437 (2011) 185 50Der ω-3-Index
ω-3-Index: EPA- und DHA-Anteil an den Gesamtfettsäuren in
Erythrozytenmembranen (%). Typisch: 8-11%
Ein ω-3-Index von >8% ist mit einem um 90% geringerem Risiko für
einen plötzlichen Herztod verbunden als ein ω-3 Index vonω-3-Score für Lebensmittel
der ω-3/ω-6 Balance-Score
Parameter Japaner Amerikaner
CHD Mortalität pro 46 160
100.000
LDL-Cholesterol 132 135
(mg/dl)
% Raucher 49 8
AA/EPA-Verhältnis 2,6 11
Sekikawa A et al. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 87 (2012) 11 Lands and Lamoreaux Nutrition & Metabolism 9 (2012) 46 52der ω3-6 Balance-Score
http://www.efaeducation.org
Lands and Lamoreaux Nutrition & Metabolism 9 (2012) 46 53"Gutes Essen kann gesundheitsschädlich sein, schlechtes ist es immer"
Wolfram Siebeck, Zeit-Magazin vom 23. Mai 1975
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