Nebenwirkungen einer Langzeittherapie mit - Barrett-Initiative
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Nebenwirkungen einer
Langzeittherapie mit
Protonenpumpeninhibitoren (PPI) bei
der Refluxerkrankung:
Fakt oder übertriebene Sorge?
Joachim Mössner
Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie &
Rheumatologie
Department für Innere Medizin, Neurologie und
Dermatologie
Universitätsklinikum Leipzig, AöR
Parietalzelle
HCl
Cl–
K+
Canaliculus
H+
Cytosol
Cytosol
H+,K+-ATPase
H2
K+
K+ M3
CCKB
Histamin
Gastrin Acetylcholin
ECL-Zelle des Corpus/Fundus G-Zellen des Antrums Vagus-Nervenendigungen
parakrine Regulation endokrine Regulation neurokrine Regulation
JM 2018
JM 2018
Arzneiverordnungsreport 2016
JM 2018
Arzneiverordnungsreport 2018
JM 2018
Indikationen zur Therapie mit PPI bei
Refluxkrankheit und refluxassoziierten
Erkrankungen
JM 2018
Indikation Ergebnis Literatur
Kurzzeittherapie der Refluxösophagitis PPI: wirksamste medikamentöse Therapie der Refluxösophagitis. e29
H2RA (H2-Rezeptorantagonisten) immer noch effektiver als
Placebo
Kurzzeittherapie der NERD (non PPI: wirksamer als H2RA bezüglich Besserung des Sodbrennens e28
erosive reflux disease) sowohl in der empirischen Therapie als auch bei endoskopisch
nachgewiesener NERD
Langzeittherapie der Refluxkrankheit PPI: wirksamste medikamentöse Langzeittherapie, um Rezidive zu e53
verhindern sowohl bezüglich Symptomatik als auch endoskopisch
nachgewiesener Läsionen
Unter PPI im Vergleich zu H2RA mehr Nebenwirkungen,
insbesondere Kopfschmerzen
Langzeittherapie der Refluxkrankheit: Ergebnis der bisherigen Studien erlaubt noch keine definitive e54
PPI versus laparoskopische Aussage. U.a. müssen die Vorteile und Risiken der Operation
Fundoplikatio gegenüber den Risiken der Langzeittherapie mit PPI verglichen
werden.
Therapie von Sodbrennen in der Studien liegen nur zum Einsatz von Antacida, Sucralfat und e55
Schwangerschaft Akkupunktur, nicht von PPI, vor. Aufgrund fehlender Studien
bleiben Fragen unbeantwortet wie Risiko einer Fehl- oder
Frühgeburt, Patientenzufriedenheit, Missbildungsrate, intrauterine
Wachstumsverzögerung, niedriges Geburtsgewicht.
Therapie von Sodbrennen bei Kindern PPI bei erosiver Ösophagitis effektiv, Evidenz aufgrund der Qualität e56
der wenigen Studien niedrig
PPI bei Asthma Keine Verbesserung der Lungenfunktion oder Asthma- e57
Symptomatik
PPI bei unspezifischem Husten PPI wahrscheinlich ohne Effekt e58
Mössner J; The Indications, Applications, and Risks of Proton Pump Inhibitors. Dtsch Arztebl Int 2016 113: 477-83
PPI
wie lange ?
PantoprazolErhaltungstherapie
Omeprazol 20 mg/d
Cisaprid 30 mg
Ranitidin 450 mg
Omeprazol 20 mg
Ranitidin + Cisaprid
Omeprazol + Cisaprid
Vigneri S et al: N Engl J Med
Monate 1995; 333: 1106-10
JM 2018Langzeit-Therapie der Refluxkrankheit:
Stadienabhängig
• Stadium O
• PPI Bedarfstherapie
• Stadium I & II
• PPI Dauertherapie oder Bedarfstherapie
• Stadium III
• PPI Dauertherapie
JM 2018Peptische Ösophagusstenose
Nach Bougierung
Stenosebereich
Kardia mit Hernie
JM 2018Therapie der Refluxkrankheit
• Stadium IV: Barrett ohne Dysplasie
(=Neoplasie)
• Dauertherapie mit PPI ?
• Kontroverse Diskussion
• Kein Beweis, dass PPI Progression des
Barrett verhindern
• Stellenwert der Radiofrequenzablation bei
Barrett ohne Dysplasie ?
JM 2018Radiofrequenz Ablation in der Behandlung
des Barrett Ösophagus
Shaheen NJ et al: N Engl J Med
2009; 360: 2277 - 88PPI
wo sind die Grenzen ?
LansoprazolPPI: Arzneimittelinteraktionen
Mössner J. The Indications, Applications, and Risks of Proton Pump
Inhibitors. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 477-83
JM 2018Indikations-bereich Art der Omeprazol Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol
Interaktion Esomeprazol
Anxiolyse erhöhte Benzodiazepine,
Plasma-spiegel z.B. Diazepam
Antikoagulation
Vitamin-K erhöhte Phenprocoumon Phenprocoumon
Antagonisten Plasma-spiegel Warfarin Warfarin
reduzierte Clopidogrel Clopidogrel Clopidogrel Clopidogrel
Thrombozyten- Aktivierung
aggregations- des prodrug
hemmung
Depression verminderte Johanniskraut Johanniskraut
PPI-Spiegel
erhöhte
Plasma-spiegel Citalopram Fluvoxamin
Clomipramin
Imipramin
Diabetes Glibenclamid
Tolbutamid
Epilepsie erhöhte Phenytoin
Plasma-spiegelIndikations-bereich Art der Interaktion Omeprazol Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol
Esomeprazol
Infektiologie stark erniedrigte Atazanavir Atazanavir Atazanavir Atazanavir
HIV Plasmaspiegel Nelfinavir
PPI daher kontraindiziert Saquinavir
Resorption bei Säuremangel
erniedrigt
Bakterien Azole hemmen den Abbau von PPI
Rifampicin Erythromyzin Itraconazol Itraconazol
Mykosen Rifampicin Ketoconazol Ketoconazol
Itraconazol Itraconazol Posaconazol
Ketoconazol Ketoconazol
Posaconazol
Voriconazol
Immunsupressiva Daten widersprüchlich: Ciclosporin Tacrolimus
erhöhte Plasma-spiegel möglich Tacrolimus
Kardiologie 10% höhere Digoxin-Spiegel bei Digoxin Digoxin
erhöhtem pH
Onkologie erniedrigte Plasmaspiegel ? Erlotinib Erlotinib
erhöhte Plasmaspiegel, verzögerte Methotrexat in
Elimination hoher Dos
Refluxkrankheit reduzierte Resorption des PPI Antazida Antazida
SucralfatRisiko: Minderung der Wirksamkeit von Capeticitiabin
2016; 3358
JM 2018Der Anti-PPI-Hype
JM 2018Risiko: Hepatische Enzephalopathie
JM 20182016; 44: 1213-23
JM 2018Gering erhöhtes Risiko: osteoporotischer Frakturen
Verringerte Kalzium- & Vitamin D Resorption bei HCl
Mangel ?
Keine prospektiven randomisierten Studien
Confounding Faktoren beeinflussen Ergebnis der
retrospektiven Analysen
Corley DA et al: Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists are
associated with hip fractures among at-risk patients. Gastroenterology 2010; 139:
93–101
Eom CS et al: Use of acid-suppressive drugs and risk of fracture: a meta-analysis
of observational studies. Ann Fam Med 2011; 9: 257-67.
Kwok CS et al: Meta-analysis: risk of fractures with acid-suppressing medication.
Bone 2011; 48: 768-76
Yu EW, et al: Proton pump inhibitors and risk of fractures: a meta-analysis of 11
international studies. Am J Med 2011; 124: 519-26.
JM 2018Risiko: erhöhte Infektionsrate
JM 2018Risiko: erhöhte Infektionsrate
• Evidenz noch zu gering für die Annahme,
PPI erhöhen das Risiko an eine
Clostridium difficile Diarrhoe zu
bekommen
• Meta-Analyse:
• Um 65% erhöhte Inzidenz einer CDAD
• Schlussfolgerung:
• PPI sollten nicht generell zur Ulkus-
Prophylaxe eingesetzt werden!
JM 2018Risiko: erhöhte Infektionsrate
Ambulant erworbene Pneumonie
Reisediarrhoe
Spontan bakterielle Peritonitis
Johnstone J et al: : Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk of
community-acquired pneumonia. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1165-77.
Giuliano C et al: Are proton pump inhibitors associated with the development of
community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Expert Rev Clin Pharmacol
2012; 5: 337-44.
Eom CS et al: Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a
systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011; 183: 310-9.
Filion KB et al: Proton pump inhibitors and the risk of hospitalisation for
community-acquired pneumonia: replicated cohort studies with meta-analysis.
Gut 2014; 63: 552-8.
Trikudanathan G wt al:DM: Association between proton pump inhibitors and
spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients - a systematic review and
meta-analysis. Int J Clin Pract 2011; 65: 674-8
JM 2018Risiko: Magnesiummangel
• PPI: Assoziation mit einem erhöhten Risiko
bei Niereninsuffizienz eines
Magnesiummanmels im Blut
• Prospektive Studien notwendig, um zu klären,
ob hämodialysierte Patienten Magnesium
benötigen
Nakashima A et al: Proton Pump Inhibitor Use
and Magnesium Concentrations in Hemodialysis
Patients: A Cross-Sectional Study. PLoS One.
2015;10): e0143656
JM 2018Risiko: Vitamin B12-Mangel
• Magensäure sei notwendig, dass Vitamin B12
aus der Nahrung freigesetzt wird
• Magensäure beeinflusst die Freisetzung^des
Intrinsik Faktors aus der Magenschleimhaut
• B12 wird im terminalen Ileum nur resorbiert,
wenn an Itrinsik Faktor gebunden
JM 2018PPI: Risiko für Pankreaskarzinom ?
• PPI bedingte Hypergastrinämie:
• Begünstigung der Entwicklung und Progression eines
Pankreaskarzinoms ?
• Nested Falll-Kontroll-Studie & retrospektive Kohorten-Studie
• 4.113 Fälle &16.072 matched Kontroll-Personen
• PPI: 53% vs 26%
• Diabetes, Rauchen, Alkohol, BMI als Confounder
ausgeschlossen
• Schlussfolgerung
• PPI Langzeit-Therapie: erhöhtes Pankreaskarzinom-Risiko
– Kearns MD et al:Cancer Epidemiol 2018; 46: 80-4
JM 2018JM 2018
Empfehlungen der U.S.-amerikanischen
Gastroenterologengesellschaft
Rat 1:
Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD)
und Komplikationen (Erosionen, Strikturen) sollten PPI bis zur
Heilung einnehmen, zur Aufrechterhaltung der Heilung und
Verhinderung von Komplikationen.
Rat 2:
Patienten mit unkomplizierter GERD, die auf PPI ansprechen
sollten die Therapie beenden oder die Dosis reduzieren.
Patienten, die die Dosis nicht reduzieren können:
Ambulante Langzeit-pH-Metrie & Impedanzmessung, um
GERD von funktionellen Erkrankungen zu differenzieren:
Patienten mit atypischen Symptomen oder fehlenden
Risikofaktoren (zentrales Übergewicht, große Hiatushernie)
JM 2018Rat 3:
Patienten mit Barrett-Ösophagus und symptomatischer
GERD sollten eine Langzeit-Therapie mit PPI erhalten.
Rat 4:
Asymptomatische Patienten mit Barrett sollten eine
Langzeit-Therapie mit PPI “erwägen”.
Rat 5:
Patienten mit hohem Risiko einer Ulkusblutung aufgrund
Therapie mit NSAR (Nicht-Steroidale Anti-Reumatika: z.B.
ASS, Diclofenac, Ibuprofen) sollten PPI einnehmen, wenn
NSAR fortgesetzt werden.
Rat 6:
Bei Langzeit-Therapie sollte die PPI-Dosis reevaluiert
werden, um die niedrigste Dosis zu finden.
JM 2018Rat 7:
Bei Langzeit PPI-Therapie sollten nicht
routinemäßig Probiotika eingenommen werden, um
Infektionen zu verhindern.
Rat 8:
Bei Langzeit PPI-Therapie sollten nicht
routinemäßig die Aufnahme von Kalzium, Vitamin
B12 oder Magnesium bestimmt werden, wenn die
Dätempfehlungen eingehalten werden.
Rat 9:
Bei Langzeit PPI-Therapie sollten nicht
routinemäßig die Knochendichte, Serum-Kreatinin,
Magnesium oder Vitamin B12 gemessen werden.
JM 2018Empfehlungen der U.S.-amerikanischen
Gastroenterologengesellschaft
Rat 10:
Spezifische galenische Zubereitungen von PPI
sollten nicht auf dem Boden potentieller Risiken
ausgewählt werden.
Freedberg et al: The Risks and Benefits of Long-
term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review
and Best Practice Advice From the American
Gastroenterological Association.
Gastroenterology. 2017; 152: 706-715
JM 2018PPI: Nebenwirkungen sehr selten
Arzneimittelinteraktionen
Hepatische Enzephalopathie bei vorbestehender
Leberzirrhose
Vitamin B12-Mangel ?
Magnesiummangel bei Niereninsuffizenz
Osteoporose, Frakturrisiko
Infektionen
Clostridium difficile ? Reisediarrhoe ?
Spontan bakterielle Peritonitis
Herzinfarkt ???
Demenz ???
JM 2018Schlussfolgerung
• Protonenpumpenblocker sind sehr
sichere Medikamente.
• Dennoch sollte ihr Einsatz nur bei
gesicherter Indikation in der adäquaten
Dosis und Zeitdauer erfolgen.
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