Neues zum Management intrazerebraler Blutungen // What's new in the management of intracerebral hemorrhage? - Krause und ...
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Journal für
Neurologie, Neurochirurgie
und Psychiatrie
www.kup.at/
JNeurolNeurochirPsychiatr Zeitschrift für Erkrankungen des Nervensystems
Neues zum Management
Homepage:
intrazerebraler Blutungen // What’s
www.kup.at/
new in the management of JNeurolNeurochirPsychiatr
intracerebral hemorrhage? Online-Datenbank
mit Autoren-
Staykov D
und Stichwortsuche
Journal für Neurologie
Neurochirurgie und Psychiatrie
2018; 19 (3), 89-94
Indexed in
EMBASE/Excerpta Medica/BIOBASE/SCOPUS
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
P.b.b. 02Z031117M, Verlagsor t : 3003 Gablitz, Linzerstraße 177A /21 Preis : EUR 10,–
DGfE 2022
60. Jahrestagung der DGfE
27.–30. APRIL 2022 l Leipzig © Jakob Fischer l shutterstock
www.epilepsie-tagung.de AbstrAct DEADlinE 09. DEzEmbEr 2021
73. Jahrestagung
Deutsche gesellschaft für neurochirurgie
abstract Deadline: 04. Januar 2022
Joint Meeting mit der griechischen gesellschaft für neurochirurgie
www.dgnc-kongress.de
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.
Neues zum Management intrazerebraler Blutungen
D. Staykov
Kurzfassung: Die intrazerebrale Blutung (ICB) Behandlung, intraventrikuläre Fibrinolyse und cerebral hemorrhage, and has facilitated the
stellt die schwerste Schlaganfallform dar. Sie lumbale Drainage. development of different treatment approach-
ist eine der führenden Ursachen für Morbidi- es addressing different pathophysiologi cal
tät und Mortalität auf neurologischem Fachge- Schlüsselwörter: intrazerebrale Blutung, intra mechanisms. The present article reviews some
biet und betrifft ca. 2 Millionen Patienten pro ventrikuläre Blutung, orale Antikoagulantien, of the latest research investigating treatment
Jahr weltweit. Nach Jahrzehnten der Erfor- Behandlung, Operation, intraventrikuläre Fibri- strategies for ICH and intraventricular hemor
schung ist es immer noch nicht gelungen, eine nolyse, lumbale Drainage rhage (IVH) and comments on the practical
spezifische evidenzbasierte Behandlungs- relevance of those data, including topics as
strategie für die ICB zu entwickeln. Das wis- Abstract: What’s new in the management of in- blood pressure management, hemostasis and
senschaftliche Interesse hat jedoch wesent- tracerebral hemorrhage? Intracerebral hemor management of oral anticoagulant-associated
lich zum Verständnis der Pathophysiologie der rhage (ICH) is the most devastating subtype of ICH, surgery, intraventricular fibrinolysis and
ICB und zur entsprechenden Entwicklung the- stroke. It affects approximately 2 million pa- lumbar drainage. J Neurol Neurochir Psychiatr
rapeutischer Zugänge beigetragen. Die vorlie- tients worldwide every year and is a major 2018; 19 (3): 89–94.
gende Übersicht fokussiert auf neuere Unter- cause of morbidity and mortality. After decades
suchungen dieser Therapiemethoden bei ICB of research there is still no specific evidence Keywords: intracerebral hemorrhage, intraven-
und Ventrikelblutung und behandelt die The- based treatment strategy for this disease. How- tricular hemorrhage, oral anticoagulant, treat-
men Blutdruckmanagement, Hämostase und ever, research has contributed to a better un- ment, surgery, intraventricular fibrinolysis, lum-
Management OAK-assoziierter ICBs, operative derstanding of the pathophysiology of intra bar drainage
Einleitung Die Prognose der ICB ist im Vergleich zum ischämischen
Schlaganfall schlechter. Dies widerspiegelt sich in einer hohen
Spontane intrazerebrale Blutungen (ICB) machen ca. 10–15 % Mortalität, die in den ersten 30 Tagen ca. 40 % beträgt, und
aller Schlaganfälle und ca. 25 % der schweren Schlaganfälle einer verhältnismäßig hohen Morbidität [4]. Nur etwa 20 %
aus [1, 2]. Mit einer jährlichen Inzidenz von ca. 10–30 pro der Patienten erlangen nach 6 Monaten eine weitestgehende
100.000 Personen sind jedes Jahr ca. 2 Millionen Patienten funktionelle Unabhängigkeit [9].
weltweit davon betroffen [3]. Mit zunehmendem Alter steigt
die Inzidenz intrazerebraler Blutungen rapide an. Während Inzwischen wurden in klinischen Studien zahlreiche prog-
sie bei Personen jünger als 45 nur 1,9/100.000 Personenjahre nostische Faktoren identifiziert, die bei einer ICB maßgeblich
und bei 55–64-jährigen 36,5/100.000 beträgt, erreicht sie bei sind: Neben einem höheren Alter und einem niedrigen Wert
über 85-jährigen bereits 196/100.000, d.h. das Zehnfache im der Glasgow Coma Scale (GCS) bei Aufnahme [10–12] existie-
Vergleich mit der erstgenannten Gruppe [4]. Angesichts der ren eine Reihe spezifischerer Faktoren, die ein schlechtes Out-
derzeitigen Trends der Altersentwicklung in der industriali- come begünstigen. Dazu gehören ein höheres ICB-Volumen
sierten Gesellschaft wird künftig eine weitere Zunahme der [10], Blutungswachstum [13], das Vorliegen einer intraven
gesundheitsökonomischen Bedeutung der ICB erwartet [5]. trikuären Blutung [14] und eines Hydrozephalus [15] oder die
Entwicklung eines perifokalen Ödems [16, 17]. Die Kenntnis
Bis zu 70–90 % der ICB werden durch Ruptur kleiner, durch der genannten prognostischen Prädiktoren ist wichtig, um
Hypertonie chronisch geschädigter Blutgefäße verursacht. Ty- spezifische Therapiestrategien zu entwickeln, die auf die ver-
pischerweise sind solche so genannten „primären“ hyperten- schiedenen Aspekte der Pathophysiologie der ICB zugeschnit-
siven ICB in den Basalganglien (28–42 %) oder im Thalamus ten sind. Obwohl seit Jahrzehnten ein hohes wissenschaftliches
(10–26 %) lokalisiert [6, 7]. Lobäre Blutungen sowie zerebellä- Interesse an der Behandlung der ICB besteht, ist es bisher nicht
re und Hirnstamm-ICBs sind weniger häufig [7]. Sekundäre gelungen, eine spezifische Therapiestrategie in einer klinischen
ICB sind mit vaskulären Malformationen, Aneurysmata, Tu- Phase-III-Studie nachzuweisen, die eine robuste Empfehlung
moren, sekundärer hämorrhagischer Transformation ischämi- für die klinische Routinebehandlung erlaubt.
scher Areale, Amyloidangiopathie (insbesondere bei älteren
Patienten), Drogenmissbrauch oder Gerinnungsstörungen im Die vorliegende Übersicht beschränkt sich auf einige aus-
Rahmen einer oralen Antikoagulation (bis zu 20 % aller ICB) gewählte Bereiche des Managements intrazerebraler und
assoziiert [7, 8]. Entsprechend ihrer variablen Ätiologie sind intraventrikulärer Blutungen. Hierbei werden die Themen
solche ICB häufig atypisch lokalisiert. Blutdruckmanagement, Behandlung OAK-assoziierter ICB,
operative Therapie und spezifische Behandlung der Ventri-
kelblutung mit dem Hauptfokus auf neue Entwicklungen der
letzten Jahre angeschnitten.
Eingelangt am 18.02.2018, angenommen nach Review am 18.03.2018,
Pre-Publishing Online am 11.07.2018
Blutdruckmanagement nach intra
Aus der Abteilung für Neurologie, Krankenhaus der Barmherzigen Brüder zerebraler Blutung
Eisenstadt
Korrespondenzadresse: Prim. Priv.-Doz. Dr. Dimitre Staykov, Krankenhaus der Die Tatsache, dass hypertensive Blutdruckwerte in der frühen
Barmherzigen Brüder Eisenstadt, Abteilung für Neurologie, A-7000 Eisenstadt,
Johannes-von-Gott Platz 1, E-mail: dimitre.staykov@bbeisen.at,
Phase nach einer ICB mit einem vermehrten Blutungswachs-
staykov@gmx.at tum und einem schlechteren klinischen Outcome assoziiert
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Neues zum Management intrazerebraler Blutungen
sind, ist inzwischen sehr gut mit klinischen Daten belegt. Vor Inzwischen sind mehrere Subanalysen der INTERACT-2-Stu-
diesem Hintergrund erscheint das stringente Blutdruckma- die veröffentlicht worden. Eine dieser Subanalysen beschäftigt
nagement als eine attraktive Therapieoption, die flächende- sich mit dem Einfluss der Blutdruckvariabilität in der Akutphase
ckend verfügbar ist und keine spezielle Expertise verlangt. Bis nach ICB auf das klinische Outcome. Die Studie konnte zeigen,
vor wenigen Jahren waren die Leitlinien zur Blutdruckeinstel- dass hohe Peak-Blutdruckwerte sowie eine höhere Variabilität
lung nach ICB sehr konservativ bezüglich der empfohlenen des Blutdrucks mit einem schlechteren klinischen Outcome
Ziel- und Grenzwerte des systolischen Blutdrucks (meist wur- assoziiert sind [20]. In dieselbe Richtung deutet eine Analyse
den Werte um 160–180 mmHg empfohlen). Eine aggressivere der Daten aus der US-amerikanischen FAST-MAG-Studie, die
Blutdrucksenkung wurde unter der Befürchtung ischämischer vor kurzer Zeit veröffentlicht wurde [21]. FAST-MAG unter-
Komplikationen skeptisch betrachtet, zeitgleich wurden jedoch suchte primär die prähospitale i.v.-Gabe von Magnesium in
mehrere Studien zur Untersuchung aggressiverer Blutdruck- insgesamt 1700 Patienten mit akutem Schlaganfall, 386 davon
Management-Regimes durchgeführt, die inzwischen veröf- mit einer akuten ICB [22]. Die aktuelle Subanalyse beschäftigt
fentlicht sind und zur Änderung der Leitlinien geführt haben. sich mit den prähospitalen und innerhalb der ersten 24h nach
Aufnahme ins Krankenhaus dokumentierten Blutdruckwerten
Zu den wichtigsten dieser Studien gehört das INTERACT- bei den 386 ICB-Patienten. Die Autoren konnten feststellen,
(INTEnsive blood pressure Reduction in Acute Cerebral dass eine höhere Blutdruckvariabilität bei dieser Patienten-
hemorrhage Trial) Studienprogramm. Bereits die Phase-II- gruppe ein unabhängiger negativer prognostischer Prädiktor
INTERACT-Studie, welche 2008 veröffentlicht wurde und die war. Eine Assoziation zwischen höherer Blutdruckvariabilität
zu diesem Zeitpunkt bestehende Standardtherapie (Blutdruck- in der Akutphase nach ICB und einem schlechten Outcome
senkung ab Werten über 180 mmHg systolisch) mit einem wurde auch von einer japanischen Arbeitsgruppe anhand
intensiven Therapieregime verglich [18], konnte an insgesamt von Daten aus der SAMURAI-Studienkohorte berichtet [23].
404 eingeschlossenen Patienten demonstrieren, dass eine Blut- Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass der positive Effekt
drucksenkung auf Zielwerte von 140 mmHg systolisch sicher der Blutdrucksenkung möglicherweise durch eine strikte Blut-
ist. Die Autoren konnten sogar ein reduziertes Blutungswachs- druckeinstellung und engmaschiges Monitoring zur Vermei-
tum im experimentellen Arm der Studie nachweisen. Die dung einer hohen Blutdruckvariabilität in der Akutphase nach
Phase-III-Studie INTERACT-2 wurde daraufhin durchgeführt einer ICB weiter ausgebaut werden kann. Das Ergebnis von
und 2013 veröffentlicht [19]. Dies war eine multizentrische INTERACT-2 führte zu Veränderungen der ESO- und AHA/
randomisierte, kontrollierte Studie an insgesamt 2.839 Patien- ASA-Leitlinien zum Blutdruckmanagement nach ICB mit der
ten mit akuter spontaner ICB und erhöhtem systolischem Blut- Empfehlung, den Blutdruck auf Werte < 140 mmHg systolisch
druck (150–220 mmHg) innerhalb 6 Stunden nach Symptom zu senken [24, 25].
beginn. Die Studie verglich die bereits oben erwähnten und
in INTERACT getesteten Blutdruckregimes Standardtherapie Die INTERACT-Studie wurde von einem australischen Team
(Ziel-Blutdruck < 180 mmHg systolisch) versus Intensivthera- geleitet und rekrutierte den Großteil ihrer Patienten in Chi-
pie (Ziel-Blutdruck < 140 mmHg systolisch) mit der Vorgabe, na. Daher wurde die Generalisierbarkeit dieser Ergebnisse
die Zielwerte innerhalb 1 Stunde nach der Randomisierung zu in Frage gestellt. Eine US-amerikanische Studie (ATACH II)
erreichen. Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der sollte daher mehr Klarheit darüber bringen. ATACH II [26]
verstorbenen oder schwer behinderten Patienten (modified schloss 1000 Patienten ein, die nach einem dem INTERACT-
Rankin Scale (mRS) 3–6) 90 Tage nach dem Blutungsereignis. Studienprogramm sehr ähnlichen Protokoll hinsichtlich der
Dieses Ergebnis trat ein für 52 % der Patienten im Intensiv- untersuchten Zielblutdruckwerte behandelt wurden. Während
Behandlungsarm im Vergleich zu 55,6 % der Patienten in der INTERACT-2 eine pragmatische Vorgehensweise bezüglich
Kontrollgruppe (p = 0,06). Obwohl ein starker Trend zum der Auswahl der Antihypertensiva zuließ, war in ATACH II
Vorteil der intensiven Blutdrucksenkung bestand, war er nicht nur die i.v.-Gabe des Ca-Antagonisten Nicardipin zugelassen.
statistisch signifikant. Die als sekundärer Endpunkt prädefi- Ein weiterer wichtiger Unterschied zwischen INTERACT-2
nierte ordinale Analyse der Verteilung des mRS zwischen den und ATACH II war, dass obwohl die Zielwerte für den sys-
zwei Gruppen zeigte einen marginal signifikanten Unterschied tolischen Blutdruck in der Therapiegruppe und in der Kon
zum Vorteil des intensiven Therapiearms. Im Unterschied zur trolle in beiden Studien gleich definiert waren, die eigentlich
Phase-II-Studie konnte in INTERACT-2 kein statistisch signi- erreichten Blutdruckwerte in der Kontrollgruppe von ATACH
fikanter Unterschied zwischen den zwei Gruppen hinsichtlich um ca. 140 mmHg systolisch lagen und somit den erreichten
Blutungswachstum gezeigt werden. Werten in der Intensiv-Therapiegruppe von INTERACT-2
entsprachen. Währenddessen war der erreichte mittlere systo-
Ein sehr wichtiger Aspekt dieser Studie war die wiederholte lische Blutdruck im Intensiv-Therapiearm von ATACH II ca.
Demonstration der Sicherheit des intensiven Blutdruck- 120 mmHg. Dieser Vergleich einer intensiven mit einer noch
Managementregimes. Zwischen den zwei Gruppen zeigte sich intensiveren Blutdrucksenkung ergab keinen statistisch signi-
in keinem der definierten Sicherheitsendpunkte ein statis- fikanten Unterschied im klinischen Outcome zwischen den
tisch signifikanter Unterschied, insbesondere in Hinblick auf beiden Gruppen, es wurde nicht einmal ein Trend beobachtet.
das Auftreten ischämischer Schlaganfälle. Zusammenfassend Es traten allerdings signifikant mehr unerwünschte Ereignis-
konnte INTERACT-2 zeigen, dass eine intensive Blutdruckthe- se im Therapiearm ein. Nachdem ATACH II im Jahr 2016
rapie mit Zielblutdruckwerden von 140 mmHg systolisch das veröffentlicht wurde, sahen die meisten Experten keine Not-
Auftreten unerwünschter Ereignisse nicht begünstigt und zu wendigkeit, die Leitlinien zum akuten Blutdruckmanagement
einem starken Trend in Richtung Verbesserung des klinischen nach ICB erneut zu ändern. Es wird jedoch die Notwendigkeit
Outcomes bei Patienten mit akuter spontaner ICB führt. weiterer Studien erkannt [27].
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Ein wichtiger Beitrag der ATACH-II-Studie war die Anregung stätigen die bisher bekannte hohe Mortalität OAK-assoziierter
einer Diskussion über das akute Blutdruckmanagement nach ICB (43,1 % nach 3 Monaten, 56,1 % nach 1 Jahr).
ICB, insbesondere in Hinblick auf einen möglichen Schaden
bei einer Blutdrucksenkung über einen optimalen Blutdruck Die Frage, wie eine bestehende OAK (mit VitK-Antagonisten)
(einen sicheren „sweet spot“, bei dem keine negativen Effekte antagonisiert werden sollte, wurde bisher in einer prospek-
auftreten) hinaus. Diese Diskussion wurde durch neuere MRT- tiven, randomisierten, kontrollierten Studie (INCH) [31]
Studien bei Patienten mit ICB weiter belebt. Eine retrospektive untersucht. Hier wurden 50 Patienten mit Phenprocoumon-
Studie von Phabkaran und Mitarbeitern [28] beschrieb in ICB- assoziierter ICB randomisiert, um entweder mit FFP (n = 23)
Patienten, die mittels MRT untersucht worden waren, kleine, oder mit PCC (n = 27) behandelt zu werden. Die Studie zeigte
von der Blutungslokalisation entfernte ischämische Läsionen eine signifikante Überlegenheit der PCC-Therapie hinsichtlich
(diffusionsgestörte Areale) und fand eine Korrelation zwischen des primären Endpunkts, nämlich einen Ziel-INR-Wert < 1,2
dem Vorhandensein dieser Läsionen, einer extensiven Blut- innerhalb 3 Stunden zu erreichen. Dieses Ziel wurde bei 67 %
drucksenkung in der Akutphase der Behandlung und einem der PCC-Gruppe und nur bei 9 % der FFP-Gruppe erreicht.
schlechteren klinischen Outcome. Diese Ergebnisse wurden in Trotz der geringen Patientenzahl zeigte sich ein deutlicher,
einer rezenten, größeren, prospektiven Kohorte im Rahmen nicht signifikanter, statistischer Trend zu einer höheren Mor-
des ERICH-Registers bestätigt [29]. Dabei konnte gezeigt wer- talität in der FFP-Gruppe. Neben diesem Ergebnis sollte die
den, dass rund ein Viertel aller Patienten mit spontaner ICB erforderliche höhere Volumenbelastung bei Verwendung von
solche Diffusionsläsionen im MRT haben. FFP erwähnt werden.
Zusammengefasst scheint im akuten Blutdruckmanagement Zum Thema, womit VKA-assoziierte ICB antagonisiert wer-
nach ICB ein Zielwert von 140 mmHg nach wie vor sicher zu den, existieren auch Registerdaten. In einer 2015 veröffentlich-
sein, wobei die Vermeidung einer starken Blutdruckvariabili- ten Arbeit berichten Parry-Jones & al. [32] über 1547 Patienten
tät möglicherweise ebenso sehr wichtig sein könnte. Künftige mit VKA-assoziierter ICB, deren Daten aus 16 Schlaganfall-
Studien zu diesem Thema sollten eine MRT-Bildgebung mit registern in 9 Ländern gepoolt wurden. Davon wurden 377
einschließen, um die Rolle der genannten DWI-Läsionen und Patienten (24 %) mit FFP behandelt, 585 (38 %) mit PCC ,131
deren Assoziation mit der Blutdrucksenkung besser beleuch- (9 %) mit PCC und FFP und 454 (29 %) erhielten keine von
ten zu können. beiden Therapien. Diese Analyse zeigte, dass Patienten, die
mit der Kombination aus FFP und PCC behandelt wurden,
Intrazerebrale Blutungen unter oraler die niedrigste Mortalitätsrate hatten (27,8 %), gefolgt von Pa-
tienten, die nur PCC erhielten (37,3 %). FFP alleine schnitt
Antikoagulation
noch schlechter ab (45,6 %) und die höchste Mortalitätsrate
ICB unter oraler Antikoagulation (OAK) machen ca. 20 % zeigte sich in der Gruppe ohne Antagonisierung (61,7 %). Des
aller Hirnblutungen aus. Da die Indikationen für eine OAK Weiteren wurde eine niedrigere Mortalität bei Patienten fest-
mit steigendem Alter häufiger auftreten (dies gilt z. B. für das gestellt, die 3-Faktor-PCC erhielten im Vergleich zu Patienten,
Vorhofflimmern) und der Anteil älterer Menschen in unserer die mit 4-Faktor-PCC behandelt wurden. Aufgrund des retro-
entwickelten Gesellschaft zunimmt, ist auch hier ein Anstieg spektiven Charakters dieser Studie erlauben die Daten keinen
der Häufigkeit OAK-assoziierter Blutungen in naher Zukunft definitiven Rückschluss für die klinische Praxis, demonstrie-
zu erwarten. Es wird sogar geschätzt, dass sich die Inzidenz ren aber durchaus die Notwendigkeit weiterer prospektiver
innerhalb einer Generation verdoppeln wird. OAK-assoziierte Untersuchungen.
ICB haben generell eine schlechtere Prognose als spontane ICB,
weisen größere Volumina, ein häufigeres und vom Ausmaß Seit der Einführung neuer oraler Antikoagulantien (NOAK)
größeres Blutungswachstum sowie mehr Ventrikelbeteiligung sind inzwischen größere Fallserien und Registerdaten veröf-
auf. Obwohl es für diese Patientengruppe kaum randomisiert- fentlicht worden [33, 34]. In Bezug auf einige wichtige Charak-
kontrollierte Therapiestudien gibt, besteht allgemeiner Kon- teristika wie Blutungsgröße und Blutungswachstum scheinen
sens, dass die Wiederherstellung einer suffizienten Gerinnung sich NOAK- und Warfarin-assoziierte Blutungen zu ähneln
einen wichtigen Pfeiler der Akuttherapie darstellt. [33]. Eine kürzlich veröffentlichte Analyse der „Get with the
Guidelines“-Hospitalsregister (1662 Krankenhäuser, insge-
Vor wenigen Jahren wurde eine große retrospektive Analyse samt 141.311 Patienten mit ICB, davon 15.036 unter Warfarin,
aus 19 Zentren in Deutschland veröffentlicht (RETRACE – 4.918 unter NOAK) zeigt jedoch eine signifikant geringere
Kohortenstudie) [30], in die Daten von insgesamt 1179 Pa Mortalität bei Patienten unter NOAK im Vergleich zu Patien-
tienten mit VitK-Antagonisten-assoziierten ICB einflossen. In ten unter Warfarin im therapeutischen oder supratherapeuti-
dieser Arbeit wurden sowohl klinische, als auch radiologische schen Bereich [34]. Trotz einer möglicherweise etwas besseren
Parameter, die Antagonisierung der Antikoagulation sowie Prognose gilt auch hier die Antagonisierung bei wirksamer
Mortalität und klinisches Outcome analysiert. Bezogen auf Antikoagulation als besonders wichtiger Teil des Akutmanage-
das Blutungswachstum in der Kontroll-Bildgebung konnten ments.
die Autoren feststellen, dass eine suffiziente Antagonisierung
der OAK (INR < 1,3), ein ausreichend kontrollierter systoli- Es liegen bereits mehrere expertenbasierte Empfehlungen zum
scher Blutdruck (< 160 mmHg) und eine schnelle Behandlung Vorgehen bei NOAK-assoziierten ICB vor. Die Neurocritical
der o.g. Parameter (innerhalb 4h nach Aufnahme) mit einem Care Society hat eine Leitlinie veröffentlicht [35], die bei einer
signifikant geringeren Blutungswachstum assoziiert waren. < 2 h zurückliegenden Medikamenteneinnahme die zusätz-
Die berichteten Outcome-Daten für die gesamte Kohorte be- liche Gabe von Aktivkohle empfiehlt, bei letzter Einnahme
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innerhalb 3–5 HWZ (inklusive im Falle einer kurz zurücklie- genau dieser Patientengruppe untersuchte. Leider wurde auch
genden Einnahme) die Antagonisierung der Antikoagulation. im Design dieser Studie, die vor wenigen Jahren veröffentlicht
Bei beeinträchtigter Nierenfunktion wird auch nach länger wurde, das „Unsicherheitsprinzip“ der Patientenauswahl bei-
zurückliegender Einnahme eine Behandlung empfohlen. behalten [39]. STICH II schloss Patienten mit oberflächlich
lokalisierter lobärer ICB mit einem Volumen zwischen 10–100
Für Dabigatran wird auf das Vorliegen eines spezifischen Anti- ml und einem Symptombeginn innerhalb 48 h vor der Rando-
dots (Idarucizumab) hingewiesen, welches in einer prospekti- misierung ein. Patienten mit einer Ventrikelbeteiligung wur-
ven Kohorte getestet wurde [36] und in Österreich bereits seit den von der Studie ausgeschlossen. Die frühe Hämatomevaku-
mehreren Jahren zugelassen ist. Für Rivaroxaban, Apixaban ation innerhalb 12 h nach Randomisierung wurde mit initial
und Edoxaban wird mangels eines Antidots die Gabe von PCC konservativem Management verglichen.
(50 IE/kg KG) empfohlen. Andere Autoren sprechen sich für
eine Dosis zwischen 25–50 IE/kg KG aus [37]. Die Feststel- Der primäre Endpunkt der Studie war das klinische Outcome
lung des Vorliegens einer effektiven Antikoagulation ist bei (Glasgow Outcome Scale Extended – GOSE) nach 6 Mona-
allen NOAKs mittels Testung der substanzspezifischen Anti- ten. Die Mortalität wurde als sekundärer Endpunkt ausge-
FXa-Aktivität bzw. Spiegelbestimmung möglich, diese Unter- wertet. Von 601 eingeschlossenen Patienten wurden 307 in
suchungen sind jedoch noch nicht flächendeckend verfügbar. den operativen Arm der Studie randomisiert. Ähnlich wie in
Eine Antagonisierung wird ab einem Spiegel > 30 ng/dL emp- STICH war der Anteil der Patienten aus der Kontrollgruppe,
fohlen [37]. Während für den direkten Thrombininhibitor die später operiert wurden (meist aufgrund einer sekundären
Dabigatran bei normaler Thrombinzeit mit hoher Empfind- Verschlechterung) relativ hoch (62 von 294, 21 %). Die offene
lichkeit ausgeschlossen werden kann, dass das Medikament in Kraniotomie war die am häufigsten angewandte operative Be-
wirksamer Konzentration vorhanden ist, gibt es für die FXa- handlungsmethode (98 % der Patienten).
Antagonisten keine verlässlichen unspezifischen Tests.
STICH II zeigte keine statistisch signifikanten Ergebnisse. Im
Operative Therapie der ICB primären Endpunkt bestand kein Unterschied (p = 0,37), hin-
sichtlich Mortalität zeigte sich ein nicht signifikanter Trend
Vor dem pathophysiologischen Hintergrund der ICB macht zum Vorteil der Operation (ARR 5,6 %, p = 0,095). Weitere
die frühe Evakuation des Hämatoms aus mehreren Gründen Subgruppenanalysen zeigten keine konklusiven Ergebnisse.
Sinn. Einerseits könnte sie eine Reduktion der Raumforderung Da die statistische Power der Studie für die Detektion eines
bewirken, die durch die ICB entsteht, und so die Kompression 12 %igen absoluten Unterschieds gerechnet war, konnte kein
des umliegenden zerebralen Gewebes vermindern. Anderer- signifikantes Ergebnis auf dem Niveau der gezeigten Trends
seits könnte die operative Behandlung durch die Entfernung erreicht werden. Mit der Publikation von STICH II wurde von
des intrazerebralen Hämatoms die spätere Ausschwemmung Mendelow et al. eine aktualisierte Meta-Analyse randomisier-
von gewebeschädlichen Blutabbauprodukten reduzieren und ter, kontrollierter Studien zur operativen Therapie der ICB prä-
so einen extensiven Sekundärschaden und das Entstehen eines sentiert. In diese Meta-Analyse flossen Daten von insgesamt 15
ausgeprägten perifokalen Ödems verhindern. Studien unterschiedlicher Größe und Qualität, veröffentlicht
zwischen 1961 und 2013, ein. Die größte Patientenzahl wurde
Die größte neuere randomisierte, kontrollierte Studie – STICH jedoch von STICH I und II beigesteuert. Kurz zusammenge-
(Surgical Trial in IntraCerebral Hemorrhage) – verglich eine fasst wurde dabei ein signifikanter Vorteil der Operation (OR
frühe Operation mit initialem konservativem Management für schlechtes Outcome 0,74, 95 % CI 0,64–0,86, p < 0,0001),
in über 1000 Patienten und konnte keinen Vorteil der frühen allerdings bei ebenso signifikanter Heterogenität der Studien,
operativen Behandlung demonstrieren [38]. Obwohl STICH festgestellt. Die Subanalyse individueller Daten von Patienten
die bisher besten Daten über die operative Behandlung der mit lobärer Blutung ohne Ventrikelbeteiligung zeigte einen
ICB liefert, weist die Studie manche wesentlichen methodi- Trend zum Vorteil der Operation, allerdings nicht statistisch
schen Schwächen auf. Einen wichtigen Kritikpunkt stellt das signifikant (OR 0,78; 95 % CI 0,59–1,02, p = 0,07).
sogenannte „klinische Unsicherheitsprinzip“ des Einschlusses
geeigneter Patienten dar. Nach dieser Regel wurden Patienten Zusammengefasst kann festgestellt werden, dass die Ergeb-
erst dann in die Studie randomisiert, wenn der behandelnde nisse von STICH und STICH II inkonklusiv waren. Leider
Neurochirurg unsicher war, ob eine Operation sinnvoll gewe- kann dabei nicht ausgeschlossen werden, dass eine potentielle
sen wäre oder nicht – eine Frage, die eigentlich durch die Stu- Behandlungsoption für ICB aufgrund von Schwächen im Stu-
die hätte beantwortet werden sollen. Des Weiteren erlaubte das diendesign möglicherweise nicht ausreichend untersucht wer-
Protokoll, dass Patienten, die in die Kontrollgruppe randomi- den konnte. Obwohl die Meta-Analyse von Mendelow et al.
siert wurden, bei einer sekundären Verschlechterung operiert positive Trends der operativen Behandlung zeigt, erlaubt die
werden konnten. Dies war in einem Viertel der Patienten der geringe Qualität der Daten keine eindeutige Empfehlung für
Kontrollgruppe der Fall. die klinische Routine.
Die Subgruppenanalysen der STICH-Studie zeigten, dass Pa- Die Methode der offenen Kraniotomie könnte durch den
tienten mit einer lobären Blutungslokalisation, sehr nah an großen Zugang zum Hämatom die Gefahr eines zusätzlichen
der Kortexoberfläche (< 1 cm) und einem GCS von 9–12 am Schadens bergen, der eventuell den Vorteil der Hämatomeva-
meisten von einer frühen Operation profitieren. Basierend auf kuation relativiert. Vor diesem Hintergrund erscheinen mini-
dieser Grundlage wurde STICH II geplant, die eine frühe Ope- mal invasive Operationstechniken (minimally invasive surgery
ration verglichen mit initial konservativem Management in – MIS) attraktiv. In den vergangenen 10–15 Jahren wurden
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mehrere, meist kleinere klinische Studien mit endoskopischer chen mit einer alleinigen EVD-Anlage ohne IVF oder mit einer
oder stereotaktischer MIS an Patienten mit ICB veröffentlicht rein konservativen Therapie [49].
[40–45]. Diese Daten sind in der Mehrzahl sehr positiv und
bilden die Grundlage für weitere größere Studien, erlauben Eine große, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Stu-
jedoch keine Empfehlung für die klinische Routine. die (CLEAR III) untersuchte die Effektivität der IVF mit rtPA
in 500 Patienten mit Ventrikelblutung und akutem obstrukti-
Einen anderen interessanten Zugang stellt die Kombination vem Hydrozephalus [50]. Die vor ca. einem Jahr veröffentlichte
aus minimal invasivem Einbringen eines Katheters in das Studie zeigte keinen Unterschied im primären Endpunkt, näm-
intrazerebrale Hämatom und der nachfolgenden Thrombo- lich im Anteil der Patienten mit gutem klinischem Outcome
lyse mit sehr kleinen Dosen rtPA mit nachfolgender Drai- (mRS 0–3) nach 180 Tagen zwischen dem Verum- und dem
nage des Blutes [46]. Diese Behandlung wird im MISTIE- Placeboarm. Es zeigte sich allerdings eine signifikant reduzier-
Studienprogramm untersucht. Die Phase-II-MISTIE-Studie te Mortalität (absolute Risikoreduktion von 10 %, p = 0,006)
wurde vor wenigen Jahren veröffentlicht und zeigte positive zum Vorteil der rtPA-Behandlung. Dieser Vorteil wurde um
Ergebnisse hinsichtlich der Sicherheit der Methode [47]. den Preis eines höheren Anteils von Patienten mit schlechte-
Es konnten sogar Trends zur Verbesserung des klinischen rem klinischem Outcome (mRS 4–5) erkauft. Eine Subgrup-
Outcomes gezeigt werden. MISTIE III, eine Studie mit klini- penanalyse zeigte allerdings, dass Patienten mit schwerwiegen-
schem Endpunkt, begann im Dezember 2014 und rekrutierte der Ventrikelblutung (> 20 ml), die zu mehr als 80 % entfernt
bereits die ursprünglich geplanten 200 Patienten Ende 2017. wurde, auch hinsichtlich des klinischen Outcomes von einer
Die Veröffentlichung der Studie wird im Jahr 2018 erwartet IVF mit rtPA profitierten. Obwohl der primäre Endpunkt von
(http://braininjuryoutcomes.com/mistie-iii-about). CLEAR III nicht konklusiv war und die IVF nicht generell für
die klinische Routine empfohlen werden kann, können die
Ein weiteres operatives Therapiekonzept, welches in einer ran- Ergebnisse dieser Studie die individuelle Entscheidung zur
domisierten kontrollierten Studie (Swiss trial of decompressive Anwendung dieser Behandlung, insbesondere bei schwerer
craniectomy versus best medical treatment of spontaneous su- betroffenen Patienten, unterstützen.
pratentorial intracerebral hemorrhage –SWITCH) untersucht
wird, ist die alleinige Entlastungskraniektomie größerer ICB Lumbale Drainage
ohne Hämatomevakuation. SWITCH rekrutiert Patienten Ein großer Anteil der Patienten mit Ventrikelblutung entwi-
(18–75a) mit ICB-Volumina zwischen 30 und 100 ml, GCS ckelt einen kommunizierenden Hydrozephalus und je nach
8–13 und NIHSS 10–30 innerhalb 72 h nach Symptombeginn. Studie ist in bis zu 30–60 % die Implantation eines dauerhaften
Inzwischen sind 66 von geplanten 300 Patienten rekrutiert Liquor-Shunts erforderlich [51, 52]. Auch in Patienten, die eine
(https://www.switch-trial.ch). IVF erhalten, ist es häufig so, dass eine prolongierte Liquor-
drainage notwendig ist, nachdem der initial vorliegende ob
Therapie der intraventrikulären Blutung struktive Hydrozephalus ausreichend behandelt und die Kom-
munikation zwischen inneren und äußeren Liquorräumen
Intraventrikuläre Fibrinolyse wiederhergestellt wurde [53]. Eine längere EVD-Liegedauer
Die Beteiligung des Ventrikelsystems ist eine häufige Kompli- ist jedoch mit einem exponentiell ansteigenden Infektions
kation der ICB und betrifft rund die Hälfte aller ICB-Patienten. risiko verbunden [54]. Bei Patienten mit kommunizierendem
Das alleinige Vorliegen einer Ventrikelblutung ist ein starker Hydrozephalus kann eine lumbale Drainage (LD) eine sinnvol-
negativer prognostischer Prädiktor. Wenn allerdings der III. le, weniger invasive und einfachere Alternative zur EVD dar-
und /oder IV. Ventrikel betroffen sind, kann die akut lebens- stellen, die sogar ein geringeres Komplikationsprofil aufweist
bedrohliche Komplikation eines obstruktiven Hydrozephalus [51, 53, 55].
auftreten. In diesem Fall ist die Anlage einer externen Ventri-
keldrainage (EVD) notwendig. Insbesondere größere Ventri- Die Möglichkeit, die EVD bei solchen Patienten durch eine LD
kelblutungen können zu einer Verlegung der EVD mit Gerinn- zu ersetzen, wurde in einigen kleinen Studien demonstriert
seln und ineffektiver Drainage führen [48]. [51, 53, 55]. Der Erfolg dieser Prozedur führte hier zu einer
Reduktion der EVD-Wechselrate. Ein weiterer interessanter
Das Konzept der intraventrikulären Fibrinolyse (IVF) wird Effekt der frühen Anwendung der LD nach IVF ist die Reduk-
hier mit dem Ziel des Aufrechterhaltens einer funktionieren- tion der Notwendigkeit einer permanenten Shuntversorgung.
den Ventrikeldrainage und der schnelleren Entfernung der Dies wurde in einer prospektiven Fallserie gezeigt und in einer
Ventrikelblutung angewandt. Voraussetzung für den Beginn randomisierten, kontrollierten Studie bestätigt [53, 56]. Eine
der Therapie ist das Sistieren und Konsolidieren der akuten mögliche Erklärung für diese Wirkung könnte die schnelle
Blutung, üblicherweise mehrere Stunden nach dem Akut Auflösung der Ventrikelblutung durch die IVF einerseits sein,
ereignis. Durch den liegenden Ventrikelkatheter werden dann kombiniert mit der ebenso schnellen Entfernung der entste-
gering dosierte Fibrinolytika (rtPA oder Urokinase), teils in henden Blutabbauprodukte aus dem Ort, wo die Liquorresorp-
mehreren Einzelgaben in bestimmten Zeitintervallen appli- tion stattfindet – dem Subarachnoidalraum. Die vorhandenen
ziert. Experimentell wurde die IVF bereits in den 1980ern ge- Daten erlauben keinen Rückschluss, ob die dadurch erreichte
testet, erste klinische Berichte wurden in den frühen 1990ern Vermeidung eines Shunts einen Effekt auf das funktionelle
veröffentlicht [49]. Daten von eingeschränkter Qualität, meist Outcome hat. Angesichts der bekannten Komplikationsraten
aus nicht randomisierten Studien, die sich in den vergangenen der Shuntimplantation [57] scheint dies jedoch zumindest aus
zwei Dekaden akkumuliert haben, zeigen Trends zu einer ge- diesem Gesichtspunkt von Vorteil für die betroffenen Patien-
ringeren Mortalität und besserem klinischem Outcome vergli- ten zu sein.
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