NEUro NEWS 10/2021 - MS-Gateway
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
NEUro NEWS 10/2021
Klinische Charakteristika mittelalter und älterer Patienten mit Multipler Sklerose,
die mit Interferon beta-1b behandelt wurden: Post-hoc-Analyse einer zweijährigen
prospektiven, internationalen Beobachtungsstudie1
1
Patti F, et al. Clinical characteristics of middle-aged and older patients with MS treated with interferon beta-1b: post-hoc analysis of a 2-year, prospective, international,
observational study. BMC Neurol. 2021 Aug 23;21(1):324. doi: 10.1186/s12883-021-02347-w
Studie kompakt
Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Interferon beta-1b (IFNB-1b) bei mittelalten (41–50 Jahre)
und älteren Patienten (> 50 Jahre) mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) oder sekundär
progredienter Multipler Sklerose (SPMS) über einen Zeitraum von zwei Jahren
• Reduktion der jährlichen Schubrate und Stabilisierung der Krankheitsprogression in beiden Gruppen unter IFNB-1b
• Depression und Angst blieben stabil in beiden Gruppen unter IFNB-1b
• Die Hälfte der Patienten nahm mindestens ein zusätzliches Medikament ein
• Arterielle Hypertonie war die häufigste Komorbidität
• Es traten keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse auf
01
NEUro NEWS 10/2021
Ziel der Studie
Ziel der Post-hoc-Analyse der prospektiven, internationalen Beobachtungsstudie BEACON (BEtaferon prospective study on Adherence, COping and Nurse support,
NCT00787657) war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von IFNB-1b bei mittelalten und älteren Patienten mit RRMS oder SPMS, einer bisher schlecht untersuchten
Patientenpopulation, über einen Zeitraum von zwei Jahren zu untersuchen.
Methodik
Analysierte Altersgruppen (Intention-To-Treat-[ITT-]Population/Safety-Analysis-[SAF-]Population):
• Altersgruppe 41–50 Jahre (n = 327/n = 334)
• Altersgruppe > 50 Jahre (n = 154/n = 158)
Eingeschlossene Patienten hatten eine Therapie mit IFNB-1b innerhalb von sechs Monaten vor Studieneinschluss begonnen
Die Daten wurden in 272 Zentren aus 28 Ländern erhoben
Beobachtungszeitraum: zwei Jahre; Kontrolluntersuchungen zu Monat 6, 12, 18, 24
Untersuchte Parameter: Therapieadhärenz, Krankheitshistorie und -verlauf, jährliche Schubrate (Annualised Relapse Rate, ARR), Expanded Disability Scale Score
(EDSS), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Magnetresonanztomografie-(MRT-)Befunde (wenn verfügbar), unerwünschte Ereignisse
02
NEUro NEWS 10/2021
Ergebnisse
Tabelle 1: Patientencharakteristika (ITT-Population) bei Baseline; modifiziert nach [1]
Charakteristikum Altersgruppe 41–50 Jahre Altersgruppe > 50 Jahre
(n = 327) (n = 154)
Weiblich 72,7 % 66,9 %
Durchschnittliches Alter bei Baseline, Jahre (SD) 45,1 (2,8) 56,2 (4,2)
Durchschnittliches Alter bei Beginn der Symptome, Jahre (SD) 41,6 (5,9) 50,7 (7,5)
RRMSa 96,3 % 94,9 %
SPMSb 3,7 % 5,1 %
Durchschnittliche Dauer der MS seit Auftreten der Symptome, Jahre (SD) 3,9 (5,2) 5,9 (7,1)
Durchschnittlicher EDSS-Wert, Punkte (SD) 2,5 (1,5) 3,1 (1,9)
EDSS ≥ 3 41,6 % 52,0 %
Kraniale MRT durchgeführt 96,3 % 94,0 %
Kontrastverstärkende Läsionen 28,8 % 22,7 %
Einsatz von DMT vor BEACON 14,1 % 13,6 %
a
Vor Studieneinschluss; b Die Prozentsätze für Patienten mit RRMS und SPMS basieren auf einer Gesamtzahl von 411 Patienten mit bestätigter MS
(273 Patienten im Alter von 41–50 Jahren und 138 im Alter von > 50 Jahren).
DMT: krankheitsmodifizierende Therapie (Disease-Modifying Therapy); EDSS: Expanded Disability Scale Score; RRMS: schubförmig remittierende
Multiple Sklerose; SD: Standardabweichung (Standard Deviation); SPMS: sekundär progrediente Multiple Sklerose
03NEUro NEWS 10/2021
Krankheitsverlauf (ITT-Population)
Veränderung der jährlichen Schubrate bei Patienten mit RRMS: zwei Jahre vor Studie vs. während der Studie (SD):
• Altersgruppe 41–50 Jahre: 0,93 (0,48) vs. 0,20 (1,09)
• Altersgruppe > 50 Jahre: 0,86 (0,54) vs. 0,07 (0,37)
Die Anzahl der Schübe reduzierte sich in beiden Altersgruppen deutlich unter der Therapie mit IFNB-1b im Vergleich zum Zeitraum davor (Abbildung 1)
Die Krankheitsprogression und die Schübe blieben während der Studiendauer stabil und waren vergleichbar in beiden Altersgruppen (Tabelle 2)
Abbildung 1: Schübe in den zwei Jahren vor der Studie und während der Studie (ITT-Population); modifiziert nach [1].
Alter 41–50 Jahre Alter > 50 Jahre
100 1,2 % 3% 100 2,3 % 1,5 %
2,6 % 3,6 % 0,7 % 3 oder mehr Schübe
18,7 % 4% 14,1 %
2 Schübe
80 80 1 Schub
kein Schub
Patienten (%)
Patienten (%)
60 60
90,4 % 94,2 %
73,9 % 73,4 %
40 40
20 20
6,2 % 10,2 %
0 0
Zwei Jahre vor der Während der Zwei Jahre vor der Während der
Studie (n = 257) Studie (n = 302) Studie (n = 128) Studie (n = 137)
04NEUro NEWS 10/2021
Tabelle 2: Krankheitsprogression und Schübe während der Studiendauer (ITT-Population); modifiziert nach [1]
Anzahl Patienten (%)
Parameter
Altersgruppe 41–50 Jahre Altersgruppe > 50 Jahre
(n = 301) (n = 135)
EDSS-Wert
• Verbesserung (≤ –1) 33 (11,0 %) 12 (8,9 %)
• Stabil (keine Änderung) 219 (72,8 %) 90 (66,7 %)
• Progression (≥ +1) 49 (16,3 %) 33 (24,4 %)
Keine Schübe während der Studie 272 (90,4 %) 127 (94,1 %)
Keine Krankheitsprogressiona 252 (83,7 %) 102 (75,6 %)
Keine Schübe und keine Krankheitsprogression 228 (75,7 %) 96 (71,1 %)
a
Keine Krankheitsprogression definiert als EDSS, der bei der letzten Patientenvisite stabil war (Veränderung von bis zu ±1) oder sich verbesserte (Rückgang um mindestens 1 Punkt).
EDSS: Expanded Disability Scale Score
05NEUro NEWS 10/2021
Angst und Depressionen (ITT-Population)
Neuropsychologische Bewertungen von Angst und Depression anhand des HADS-Scores waren in beiden Altersgruppen während des Studienzeitraums stabil.
Durchschnittlicher HADS-Score (Angst/Depression [SD]) bei der letzten Kontrolluntersuchung:
• Altersgruppe 41–50 Jahre: 8,0 (4,5)/6,4 (4,0)
• Altersgruppe > 50 Jahre: 7,5 (4,2)/7,0 (4,1)
Medikamente, Komorbiditäten und Sicherheit (SAF-Population)
Die Hälfte der Patienten nahm mindestens ein zusätzliches Medikament ein (Altersgruppe 41–50 Jahre: 48,2 %; Altersgruppe > 50 Jahre: 53,8 %)
≥ 5 Medikamente wurden von 32,3 % der Altersgruppe 41–50 Jahre und 41,2 % der Altersgruppe > 50 Jahre eingenommen
Anteil der Patienten mit Komorbiditäten – Altersgruppe 41–50 Jahre vs. Altersgruppe > 50 Jahre:
• Arterielle Hypertonie: 6,9 % vs. 12,0 % • Diabetes mellitus: 1,5 % vs. 1,9 % • Dyslipidämie: 2,1 % vs. 7,6 %
• Kardiovaskuläre Erkrankungen: 3,0 % vs. 5,1 % • Infektionen: 1,8 % vs. 1,3 % • Malignome: 0,0 % vs. 1,3 %
• Autoimmunerkrankungen: 3,9 % vs. 3,2 %
Es wurden keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse beobachtet
Häufigste Nebenwirkungen:
• Altersgruppe 41–50 Jahre: Influenza-ähnliche Erkrankung (1,8 %), Kopfschmerzen (1,5 %), Depressionen (1,5 %)
• Altersgruppe > 50 Jahre: Reaktionen an der Injektionsstelle (3,2 %), Kopfschmerzen (1,9 %), Depressionen (1,9 %)
Keines der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (Serious Adverse Events, SAE) in der Altersgruppe > 50 Jahre wurde als
wahrscheinlich mit der Einnahme von IFNB-1b in Verbindung gebracht. In der Altersgruppe 41–50 Jahre traten bei vier Patienten SAE auf,
< die der Medikation zugeschrieben wurden: Jeweils ein Patient (0,3 %) mit kongestiver Kardiomyopathie, akuter Pankreatitis,NEUro NEWS 10/2021
Schlussfolgerung
Die Post-hoc-Analyse der BEACON-Studie deutet darauf hin, dass IFNB-1b eine wirksame und gut verträgliche Behandlungsoption für Patienten mit RRMS und SPMS im
fortgeschrittenen Alter darstellen kann.
Diskussionspunkte der Autoren zum Kontext
Ziel der Post-hoc-Analyse war es, die Baseline-Charakteristika, das Ansprechen auf die IFNB-1b-Therapie und die Sicherheit der Therapie bei Patienten mit RRMS und SPMS ab
einem Alter von 41 Jahren zu untersuchen, um den Krankheitsverlauf der MS und die Behandlungsergebnisse bei Patienten ab einem mittleren Alter zu definieren.
Der Krankheitsverlauf der MS ist altersabhängig. Durchschnittlich schreitet die RRMS in der fünften Lebensdekade zu einer SPMS voran. Unter anderem geht dies mit einer
gesteigerten Behinderungsprogression und einer Veränderung der entzündlichen Läsionen im Gehirn einher. Neben der Inflammation können auch Komorbiditäten und
die damit verbundenen Medikamenteneinnahmen sowie altersbedingte immunologische Veränderungen den Krankheitsverlauf der MS beeinflussen. Bisher gibt es wenige
Studien, die das Therapieansprechen auf eine Behandlung mit DMT bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter untersuchten. So ist die Entscheidung, eine Behandlung mit DMT
zu beginnen oder fortzusetzen, angesichts des Mangels an Informationen und der komplexen pathophysiologischen Veränderungen bei älteren Patienten mit MS nicht leichter
geworden, insbesondere wenn eine stabile Erkrankung vorliegt. So zeigte z. B. eine Studie, dass Patienten, die unter einer DMT fünf oder mehr Jahre eine stabile Erkrankung
hatten und die Therapie absetzten, eine vergleichbare Schubrate hatten wie Patienten, die die DMT fortsetzten. Jedoch trat eine Behinderungsprogression bei Patienten, die
die DMT absetzten, früher ein als bei Patienten, die die DMT fortsetzten [2]. Basierend auf dieser Studie gaben das European Committee of Treatment and Research in Multiple
Sclerosis (ECTRIMS) und die European Academy of Neurology (EAN) die Empfehlung, eine DMT fortzusetzen, wenn ein Patient (klinisch und im MRT) stabil ist und keine
Sicherheits- oder Verträglichkeitsprobleme aufweist [3]. Ob dies auch für ältere Patienten zutrifft, muss noch untersucht werden. Aktuell gibt es einige Studien, die den Effekt
eines Therapieabbruchs bei älteren Patienten mit stabiler Erkrankung untersuchen (DISCO-MS [NCT03073603], STOP-ISEP [NCT03653273]).
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass Patienten mit fortgeschrittenem Alter von der fortlaufenden Anwendung von IFNB-1b während des zweijährigen
Beobachtungszeitraums profitierten. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf eine besondere Zunahme der Sicherheitsrisiken mit zunehmendem Alter. So unterstreichen die
Daten ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis der IFNB-1b-Therapie in der untersuchten Studienpopulation. Es sind jedoch randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, um
die Behandlungsentscheidungen in dieser noch nicht ausreichend untersuchten Altersgruppe zu verbessern.
Literatur
[1] Patti F, et al. Clinical characteristics of middle-aged and older patients with MS treated with interferon beta-1b: post-hoc analysis of a 2-year, prospective, international, observational study.
BMC Neurol. 2021 Aug 23;21(1):324. doi: 10.1186/s12883-021-02347-w
[2] Kister I, et al. Discontinuing disease-modifying therapy in MS after a prolonged relapse-free period: a propensity score-matched study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Oct;87(10):1133-7
[3] Montalban X, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120
07Wegweisend für vulnerable Patienten
Switch! Stay!
Das Infektionsrisiko ist
St ar t! ein wichtiger Faktor bei der
Wahl einer MS-Therapie1
Fortgeschrittenes Alter, Komorbiditäten und andere Risikofaktoren wie Über-
gewicht, körperliche Inaktivität und Rauchen können Patienten mit MS besonders
KEIN KEIN NICHT
anfällig für Infektionen machen.2 Im Gegensatz zur immunsuppressiven erhöhtes Anstieg der Verschreibungen von mehr infektionsbedingte
Therapie verbindet man mit einer Exposition gegenüber Betaferon® 3–7: Infektionsrisiko Antiinfektiva Krankenhauseinweisungen und
Intensivbehandlungen
1
Le Page E, Edan G. Rev Neurol (Paris) 2018; 174(6): 449-57. 2 Möhn N et al. Front Immunol 2020; 11: 1059. 3 Vaughn CB et al. Nat Rev Neurol 2019; 15(6): 329-42. 4 Daltrozzo T et al. Front Neurol 2018; 9: 871. 5 UK Government. MS data briefing, February 2020. Available at: https://www.gov.uk/government/publications/multiple-sclerosis-prevalence-incidence-
and-smoking-status. 6 Wallin MT et al. Neurology 2019; 92(10): e1029-40. 7 Habib R et al. J Neuroimmunol 2020; 341: 577187.
Betaferon® 250 Mikrogramm/ml, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Wirkstoff: Interferon beta-1b (Vor Verschreibung bitte die Fachinformation beachten.) Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 ml der gebrauchsfertigen Injektionslösung enthält 250 Mikrogramm (8,0 Mio. I.E.) rekombinantes Interferon beta-1b.
1 Durchstechflasche enthält 300 Mikrogramm (9,6 Mio. I.E.) rekombinantes Interferon beta-1b. Sonstige Bestandteile: Pulver für Injektionslösung: Albumin vom Menschen, Mannitol, Lösungsmittel: Natriumchloridlösung 0,54 % G/V. Anwendungsgebiete: Betaferon® ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit erstmaligem demyelinisierendem Ereignis mit
aktivem entzündlichem Prozess, wenn dieses Ereignis schwer genug ist, um eine intravenöse Kortikosteroidtherapie zu rechtfertigen, wenn mögliche Differentialdiagnosen ausgeschlossen wurden und wenn bei diesen Patienten der Beurteilung zufolge ein hohes Risiko für das Auftreten einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose besteht, von Patienten mit
schubweise verlaufender Multipler Sklerose, die in den letzten zwei Jahren zwei oder mehr Schübe durchgemacht haben und von Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose, die sich in einem akuten Krankheitsstadium befinden, d. h. klinische Schübe erfahren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen natürliches oder rekombinantes
Interferon beta, Humanalbumin oder einen der sonstigen Bestandteile in der Anamnese, bestehende schwere Depressionen und/oder Suizidneigungen, dekompensierte Leberinsuffizienz. Warnhinweise: Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten
Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Zytokin-Gabe bei vorbestehender monoklonaler Gammopathie in Zusammenhang mit Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndroms mit schockähnlichen Symptomen und tödlichem Ausgang. In seltenen Fällen Pankreatitis, oft mit Hypertriglyzeridämie. Vorsicht bei vorbestehenden oder aktuellen depressiven Störungen,
insbesondere Suizidneigung. Depression und Suizidneigung können bei Multipler Sklerose und Interferonbehandlung vermehrt auftreten. Depression oder Suizidneigung unmittelbar an behandelnden Arzt berichten und engmaschig beobachten und behandeln. Gegebenenfalls Abbruch der Betaferon-Behandlung. Vorsicht bei Krampfanfällen in der Anamnese,
Antiepileptikabehandlung und Epilepsie, die nicht adäquat mit Antiepileptika kontrolliert ist. Das Präparat enthält Humanalbumin und birgt daher ein Risiko der Übertragung viraler Erkrankungen. Das Risiko für die Übertragung der Creutzfeld Jacob Krankheit (CJK) kann nicht ausgeschlossen werden. Regelmäßige Schilddrüsenfunktionstests empfohlen bei Funk-
tionsstörung der Schilddrüse oder medizinischer Indikation. Vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während Betaferon-Behandlung großes Blutbild mit differentiellen Leukozyten- und Thrombozytenzahlen sowie Labor einschließlich Leberwerte (z. B. AST [SGOT], ALT [SGPT] und g-GT) auch ohne klinische Symptome. Patienten mit Anämie, Thrombozytopenie und/
oder Leukopenie bedürfen möglicherweise eines intensiveren Monitorings. Selten Berichte über schwere Leberschädigung einschließlich Fälle von Leberversagen. Schwerwiegendste Fälle häufig in Kombination mit Lebertoxizität assoziierten Substanzen oder bei gleichzeitigen Erkrankungen. Überwachung auf Anzeichen von Leberversagen. Erhöhte Transaminasen-
werte engmaschig kontrollieren. Bei signifikanter Erhöhung oder Symptomen wie Gelbsucht, Absetzen in Erwägung ziehen. Vorsicht bei schwerer Niereninsuffizienz und engmaschige Überwachung. Fälle von nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrundeliegenden Nephropathien, einschließlich der kollabierenden Form der fokal segmentalen Glomeru-
losklerose (FSGS), Minimal Change Glomerulonephritis (MCG), membranoproliferativen Glomerulonephritis (MPGN) und membranösen Glomerulopathie (MGN) wurden während der Behandlung mit Interferon-beta Produkten berichtet. Ereignisse wurden zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlung berichtet und können nach mehreren Jahren der Behandlung
mit Interferon-beta auftreten. Eine regelmäßige Überprüfung auf frühe Anzeichen oder Symptome, besonders bei Patienten mit einem erhöhten Risiko von Nierenerkrankungen, wird empfohlen. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforderlich und ein Abbruch der Behandlung mit Betaferon sollte in Erwägung gezogen werden. Vorsicht bei
vorbestehenden Herzerkrankungen wie Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit oder Herzrhythmusstörungen. Dann insbesondere zu Beginn der Behandlung auf Verschlechterung des kardialen Zustands überwachen. Betaferon besitzt zwar keine bekannte direkte kardiotoxische Wirkung, Grippe ähnliche Symptome, die unter Beta Interferonen auftreten können,
können sich für Patienten mit vorbestehender relevanter Herzerkrankung jedoch als belastend erweisen. Seltene Fälle von Kardiomyopathie wurden berichtet. Behandlungsabbruch bei Kardiomyopathie und Verdacht eines Zusammenhangs mit Betaferon. Berichtete Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA), die sich als thrombotisch thrombozytopenische
Purpura (TTP) oder hämolytisch urämisches Syndrom (HUS) manifestierte. Darüber hinaus wurden Fälle von hämolytischer Anämie (HA), die nicht mit TMA in Zusammenhang gebracht wurden, einschließlich Immun-HA gemeldet. Es wurden lebensbedrohliche und tödliche Fälle gemeldet. Fälle von TMA und/oder HA wurden zu verschiedenen Zeitpunkten während
der Behandlung berichtet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Bei Diagnose einer TMA und/oder HA und wenn ein Zusammenhang zu Betaferon vermutet wird, ist eine umgehende Behandlung erforderlich und ein sofortiges Absetzen von Betaferon wird empfohlen. Schwere Überempfind-
lichkeitsreaktionen möglich. Bei schweren Reaktionen Behandlungsabbruch und geeignete ärztliche Maßnahmen. Berichtete Nekrosen an den Injektionsstellen können ausgedehnt sein und zur Narbenbildung führen. Bei Hautläsion aus der Injektionsstelle ärztliche Konsultation vor weiterer Behandlung. Bei mehreren Läsionen Unterbrechung bis Abheilung der
Läsion. Nebenwirkungen: Zu Beginn der Behandlung sind unerwünschte Wirkungen häufig, diese klingen aber im Allgemeinen bei weiterer Behandlung ab. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren ein grippeähnlicher Symptomenkomplex und Reaktionen an der Injektionsstelle. Zu Beginn der Behandlung wird eine Auftitrierung der
PP-BET-DE-0471-1
Dosis empfohlen, um die Verträglichkeit von Betaferon zu verbessern. Grippeähnliche Symptome lassen sich außerdem durch Verabreichung eines nicht steroidalen Entzündungshemmers verringern. Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle lässt sich durch Anwendung eines Autoinjektors vermindern. Liste der unerwünschten Ereignisse: Infektion,
Abszess, Lymphopenie, Anämie, Thrombozytopenie, thrombotische Mikroangiopathie, hämolytische Anämie, einschließlich thrombotischer thrombozytopenischer Purpura/hämolytisch urämisches Syndrom, Neutropenie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Palpitationen, Kardiomyopathie, Tachykardie, Hypothyreose, Hyperthyreose, Schilddrüsenerkrankungen, Diarrhoe,
Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Pankreatitis, Anstieg der Glutamatpyruvat-, Glutamatoxalacetattransaminase, des Bilirubin-Spiegels und der Gammaglutamyltransferase, Hepatitis, Leberschaden (inkl. Hepatitis), Leberinsuffizienz, anaphylaktische Reaktion, Kapillarlecksyndrom bei vorbestehender monoklonaler Gammopathie, Gewichts-
verlust, Gewichtszunahme, Anstieg der Triglyzeride im Blut, Anorexie, Hypoglykämie, Arthralgie, arzneimittelinduzierter Lupus erythematodes, Hypertonie (Skelettmuskulatur), Muskelschmerzen, Myasthenie, Rückenschmerzen, Schmerzen in einer Extremität, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Migräne, Parästhesie, Verwirrtheit, Suizidversuch,
emotionale Instabilität, Depression, Angst, Menorrhagie, Dysmenorrhoe, Menstruationsstörungen, Metrorrhagie, Impotenz, Bronchospasmus, pulmonale arterielle Hypertonie, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, vermehrtes Husten, Dyspnoe, Urtikaria, Pruritus, Alopezie, Hautverfärbung, Hauterkrankungen, Hautausschlag, Konjunktivitis, Sehstörungen,
Ohrenschmerzen, Vasodilatation, Hypertonie, Harnverhaltung, pos. Harnprotein, häufige Blasenentleerung, Harninkontinenz, starker Harndrang, nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose, Reaktionen und Nekrose an der Injektionsstelle, grippeähnliche Symptome, Fieber, Schmerzen, Thoraxschmerzen, periphere Ödeme, Asthenie, Schüttelfrost, Schwitzen, Un-
wohlsein. Verschreibungspflichtig. Bayer AG, 51368 Leverkusen, Deutschland. Version: FI/8, 10/2020Sie können auch lesen
