Pharmakologische Therapie bei Exazerbation der COPD - Dr. Michael Westhoff Lungenklinik Hemer
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Pharmakologische Therapie bei Exazerbation der COPD Dr. Michael Westhoff Lungenklinik Hemer
COPD und Inflammation
Inflammation
„Small airways disease“ Parenchymdestruktion
-Entzündung -Verlust der elastischen
-Remodeling Rückstelleigenschaften-
Flusslimitation
Destruktion des pulmonalen
Kapillarbettes
COPD und Pathophysiologie Gesund COPD
„Die Gesichter der COPD“ „blue bloater“ Gesund „pink puffer“
Prognosefaktor - Hyperinflation
Schweregrade der COPD • Einteilung nach FEV1 • GOLD 1 > 80 % • GOLD 2 50 % - 80 % -------------------------------------------------------------------- • GOLD 3 30 % - 50 % • GOLD 4 < 30 %
Neue Klassifikation: GOLD - 2014
4
3
C D ≥2
Risiko Risiko
GOLD Exazerbationen
Obstruktion2 2
- FEV1 -
A B
1 1
MMRC 0 - 1 MMRC ≥ 2
CAT < 10 Dyspnoe CAT ≥ 10
MMRC oder CAT
Emphysem ≠ Emphysem
Asthma-COPD-Overlap-Gruppe • Prävalenz – Abängig von der Definition (15 – 55 %) • Outcome – Schlechter als Patienten mit Asthma oder COPD allein • Exazerbationen – Häufiger • Lebensqualität – Schlechter Höhere Mortalität • Lungenfunktion – Raschere Abnahme • Inanspruchnahmen von Behandlungen – häufiger
Therapie - GOLD 2014
Patient 1. Wahl 2. Wahl Alternative
LAMA
SAMA oder
A oder LABA Theophyllin
SABA oder
SABA und SAMA
LAMA
SABA und/oder SAMA
B oder LAMA und LABA
Theophyllin
LABA
ICS + LABA
LAMA und LABA oder
oder SABA und/oder SAMA
C LAMA und PDE-4 Inh. oder
LAMA Theophyllin
LABA und PDE-4 Inh.
ICS + LABA ICS + LABA und LAMA oder
Carbocystein
und/oder ICS+LABA und+PDE4-Inh. oder
O2-LZT, NIV
D SABA und/oder SAMA
LAMA LAMA und LABA
LVR,oder
LTX Theophyllin
LAMA und PDE4-Inh.COPD – Therapie nach Phenotyp
Miravitlles M et al. – Eur Respir J 2013; 41: 1252 - 1256Exazerbation: Definition - GOLD
An exacerbation of COPD is:
“an acute event
characterized by a worsening
of the patient’s respiratory symptoms
that is beyond normal day-to-day variations
and leads to a change in medication.”
GOLD Revision 2011Relevanz der Exazerabation
Exazerbation
oder Tod
Suissa S et al. – Thorax 2012; 67: 957 - 963Relevanz der Exazerabation
• Einfluss der Exazerbationen mit Hospitalisation auf Mortalität
– Einfluss des GOLD-Grades
• Je schwerer die COPD
• desto mehr Exazerbationen
Müllerova H. et al. Chest 2014; online first – 30.10.2014Exazerbationen
• Häufigste Gründe für eine Exazerbation
– Virusinfektionen des oberen Atemwegstrakts
– Infektion des tracheobronchialen Systems
• Diagnose
– Beruht ausschliesslich auf klinischem Bild
– Klage über akute Veränderung von Symptomen, die über die Tag-Tag-
Variation hinausgehen
• Ziel
– Minimierung der Auswirkungen der akuten Exazerbation
– Verhinderung weiterer Exazerbationen
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2014Exazerbationen und Infektion
• Infektiöse Triggerung in 70 – 80 %
– 25 – 50 % bakterielle Genese
• Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, St. pneumoniae
Häufig Selten
Bakterien Haemophilus influenzae (15 – 25 %) Pseudomonas (5 – 10 %)
Streptococcus pneumoniae (10 – 15 %) Chlamydien (3 – 5 %)
Moraxella catarrhalis (10 – 15 %) Mykoplasmen (1 – 2 %)
Viren Rhinovirus (20 – 25 %) Influenzavirus A/B (5 – 10 %)
RS-Virus (5 – 10 %) Parainfluenzavirus (5 – 10 %)
Adenovirus (3 – 5 %)
Coronavirus (5 – 10 %)
Nicht-infektiös Exogene Einflüsse [Umwelt] Kardiale Dekompensation
Kälte Lungenembolie
Sapey E, Stockley RA. Thorax 2006, 6: 250 – 258
Sethi S. Sem. Respir Crit Care Med. 2005; 26: 192 – 203
Sethi S, Murphy TF. Infect Dis Clin North Am 2004; 18: 861 - 882Exazerbation und Lungenembolie
• LE-Prävalenz bei akuter Exazerbation
– 25 % bei hospitalisierten Patienten
M
ER: Emergency departmentEinteilung der Exazerbation einer COB
• Kriterien nach Anthonisen
– Zunahme von
1. Dyspnoe
2. Sputummenge
3. Sputumpurulenz
– Anthonisen Typ I
• 3 Kriterien erfüllt
– Anthonisen Typ II
• 2 Kriterien erfüllt
– Antonisen Typ III
• 1 Kriterium erfülltEinteilung der Exazerbation einer COB
• Kriterien nach Stockley (Chest 2000)
– Typ I
• Zunahme der Dyspnoe, ggf. auch der Sputummenge
– Typ II
• Zunahme der Dyspnoe
• ggf. Zunahme auch der Sputummenge
und
• Vorliegen eitrigen Sputums
Epidemiologie, Diagnostik, antimikrobielle Therapie und Management von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbenen
unteren Atemwegsinfekten sowie ambulant erworbener Pneumonie. Update 2009. S3-Leitlinie.
Höffken G et al – Pneumologie 2009; 63: e1 – e68Schweregrade der Exazerbation
• Mittelschwer (Indikation zur Hospitalisation)
– Schwere Atemnot
– Schlechter Allgemeinzustand
– Bewußtseinstrübung
– Zunahme von Ödemen/Zyanose
–
Und was ist eine leichtgradige
Neue aufgetretene Arrhythmien
AECOPD?
– Schwere Komorbidität
Alles was nicht mittelschwer oder schwer ist.
• Schwer (Indikation zur Intensivtherapie)
– Schwere Atemnot ohne Ansprechen auf Notfalltherapie
– Komatöser Zustand
– Persistierende Hypoxämie (pO2 < 50 mmHg trotz Sauerstoff)
– Respiratorische Azidose (pH < 7.35)
– Kreislaufinsuffizienz
Epidemiologie, Diagnostik, antimikrobielle Therapie und Management von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbenen
unteren Atemwegsinfekten sowie ambulant erworbener Pneumonie. Update 2009. S3-Leitlinie.
Höffken G et al – Pneumologie 2009; 63: e1 – e68Exazerbation ≠ Exazerbation
Längere Exazerbationsdauer
Eher Symptome
Mehr Symptome
Raschere Erholung
Time course and pattern of COPD onset.
Aaron SD et al. et al. – Thorax 2011Stationäre Behandlung
• Deutliche Zunahme der Symptomintensität
– schwere Atemnot
– schlechter Allgemeinzustand
• Auftreten neuer klinischer Zeichen
– Ödeme
– Zyanose
– Arrythmien
• fehlendes Ansprechen einer initialen Therapie
• Schwerwiegende Komorbiditäten
• häufige Exazerbationen
• höheres Alter
• unzureichende häusliche Unterstützung Vogelmeier C et al. – S3 LL COPD 2007
Höffken G et al. – S3 LL ambulant erworbene untere Atemwegsinfektionen und CAP 2009Stationäre Behandlung - Intensivstation
• schwere Atemnot ohne Ansprechen auf Notfalltherapie
• komatöser Zustand
• persistierende Hypoxämie (PaO2 < 50 mmHg)
– trotz Sauerstoff
• schwere oder progrediente Hyperkapnie
– pCO2 > 70 mmHg
• schwere respiratorische Azidose
– pH < 7.35
– pH < 7.30 trotz NIV
• Kreislaufinsuffizienz
Vogelmeier C et al. – S3 LL COPD 2007
Höffken G et al. – S3 LL ambulant erworbene untere Atemwegsinfektionen und CAP 2009COPD-Exazerbation - „Time is lung and life“
Barba R et al. – The impact of weekends on outcome for acute exacerbations of COPD. Eur Respir J 2012: 39: 46 - 50Therapie der Exazerbation
Bronchodilatatoren: SABA mit oder ohne SAMA
Sauerstoff: Titration zur Verbesserung der
Hypoxämie mit Ziel SaO2 88 – 92 %O2 bei Exazerbation: Titration
Treat-per-protocoll High-Flow O2-Titration p-Wert
(8-10 l O2/min) (SaO2 88 – 92 %)
Mortalität
(prä- und in- 11/117 (9 %) 2/97 (2 %) 0.04
Hospital)
pCO2 (mmHg) 77.8 ± 49.2 54.7 ± 31.1 0.06
(< 30 min)
pH 7.29 ± 0.14 7.35 ± 0.16 0.11
Effect of high flow oxygen on mortality in chronic obstructive pulmonary
disease patients in prehospital setting: randomised controlled trial
Austin MA et al – BMJ 2010; 341: c5462Therapie der Exazerbation
Bronchodilatatoren: SABA mit oder ohne SAMA
Sauerstoff: Titration zur Verbesserung der
Hypoxämie mit Ziel SaO2 88 – 92 %
Systemische Steroide: Raschere Erholung
Verbesserung von FEV1 und SaO2
Reduktion des Risiko des Frührezidivs,
des Behandlungsversagen und der
KH-Aufenthaltsdauer
Bislang: Dosis von 30 – 40 mg Prednisolon
für 10 – 14 Tage
Jetzt: Dosis von 40 mg für 5 TageSteroide – REDUCE-Trial
Zeit bis zur Re-Exazerbation Überleben
5 d vs. 14 d 40 mg (Tag 1 Methyprednisolon i.v., dann Prednison oral)
und signifikant geringere kumulative Steroiddosis
REDUCE Trial – JAMA 2013; 309: 2223 – 2231Steroide bei ARI und Beatmung
Ausschluss
Steroide innerhalb 30 d vor Aufnahme
Prednison oral
1 mg/kg/d
bis zur Entlassung
oder
für max. 10 dSteroide bei ARI und Beatmung 42 % Einschluss Antibiose: Cephalosporine • mit Chinolonen oder Makroliden • Steroidgruppe 82 % - Kontrollgruppe 79 %
Steroide bei AE-COPD – wenig oder viel?
- Real-Life -
• Studie
• 473 Krankenhäuser mit 17.239 Patienten
• 36 % mit low-dose Methylprednisolon (≤240 mg/d) Tag 1 oder 2
• 64 % mit high-dose (Methylprednisolon (>240 mg/d) Tag 1 oder 2
• Niedrigere Steroiddosierungen
• Keine signifikante Reduktion der Mortalität (P = 0.06)
Aber:
• Reduzierter KH-Aufenthalt (-0.44 d; P < 0.01)
• Reduzierter ICU-Aufenthalt (-0.31 d; P < 0.01)
• Reduzierte Beatmungsdauer (-0.29 d; P = 0.01)
• Weniger Insulin (P < 0.01)
• Weniger Pilzinfektionen (3.3% vs. 4.4%; P < 0.01)
• Weniger Kosten
Kiser TH et al. Outcomes associated with corticosteroid dosage in critically ill patients with acute exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease, Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189: 1052 – 1064Medikamentöse Therapie der Exazerbation
Bronchodilatatoren
• Kurzwirksames ß2-Mimetikum (z.B. Salbutamol)
– Initial 1-2 Hübe
• Kurzwirksames Anticholinergikum (z.B. Atrovent)
– 2 Hübe alle 10 – 15 Minuten
• Systemische Steroide
– [20 – ] 40 mg Prednisolon
• Theophyllin
– erst nach Gabe von ß2-Mimetika, Anticholinergika und systemischen Steroiden
• Antibiotika
Vogelmeier C et al. – S3 LL COPD 2007
Höffken G et al. – S3 LL ambulant erworbene untere Atemwegsinfektionen und CAP 2009
Nationale Versorgungsleitlinie COPD 2010Antibiotika bei Exazerbation
• Leichtgradige AECOPD*
– Antimikrobielle Therapie nur bei GOLD III-IV und Stockley II
• Mittelschwere AECOPD*
– Nur bei Stockley II
Stockley Typ II
• Zunahme der Dyspnoe
• Schwere AECOPD# • ggf. Zunahme auch der
Sputummenge
[schließt Beatmung mit ein] • und
– Immer • Vorliegen eitrigen Sputums
* Sofern PCT < 0.1 ng/ml keine Antibiose
# keine Daten zur PCT-gesteuerten Antibiose
Epidemiologie, Diagnostik, antimikrobielle Therapie und Management von erwachsenen Patienten mit ambulant erworbenen
unteren Atemwegsinfekten sowie ambulant erworbener Pneumonie. Update 2009. S3-Leitlinie.
Höffken G et al – Pneumologie 2009; 63: e1 – e68AE-COPD und Antibiose - Stationär
Assoziation von Antibiose und Oucome bei hospitalisierten
Patienten (n = 53.900) mit AE-COPD und Steroidbehandlung
85% antibiotische Therapie in ersten 2 Tagen des KH-Aufenthalts
50 % Chinolon
22 % Makrolide plus Cephalosporin
9% Makrolidmonotherapie
Niedrigere Mortalität (1 % vs. 1.8 %, p = 0.0001) unter Antibiose
Antibiotikatherapie
40% Risiko-Reduktion für KH-Mortalität (RR, 0.60; 95% CI, 0.50-0.73)
13% Risiko-Reduktion für 30 d-KH-Wiederaufnahme wegen COPD (RR, 0.87; 95% CI, 0.79-0.96).
Nur geringer Outcome-Unterschied zwischen den 3 Antibiotikaregimen.
Mihaela M et al. – Chest 2013; 143: 82 – 90Antibiotika bei Exazerbation
• Leichtgradige AECOPD (ambulante Therapie)
mit Stockley 2 und COPD Stadium III oder IV (FEV1 < 50 %)
– Amoxicillin (Aminopenicillin ohne ß-Laktamaseinhibitor)
– Alternative: Makrolid oder Tetracyclin
• Mittelschwere und schwergradige AECOPD
hospitalisierte Patienten mit Stockley 2 ohne Kolonisation durch
P. aeruginosa, ohne Bronchiektasen, ohne Beatmung bzw. ohne
individuellen P. aeruginosa-Nachweis
– Amoxicillin + Clavulansäure oder Sultamicillin
– Parenterale Cephalosporine der II. oder III. Generation
– Alternative: Pneumokokkenwirksames Chinolon (Levo-, Moxifloxacin)
Epidemiologie, Diagnostik, antimikrobielle Therapie und Management von erwachsenen Patienten mit
ambulant erworbenen unteren Atemwegsinfekten sowie ambulant erworbener Pneumonie. Update 2009. S3-Leitlinie.
Höffken G et al – Pneumologie 2009; 63: e1 – e68Antibiotika bei Exazerbation
• Therapie mit Pseudomonas-wirksamem Antibiotikum, wenn
– bekannte Kolonisation
– Bronchiektasen
– gezielter Erregernachweis
– Patienten beatmet
• Risiko für Pseudomonas-Infektion
– Bronchiektasen
– Mukoviszidose
– Stationärer Aufenthalt in letzten 30 Tagen
– Längere Steroidtherapie (> 10 mg über 4 Wochen)
– Aspiration
– Breitspektrumantibiose > 7 d innerhalb des letzten Monats
Epidemiologie, Diagnostik, antimikrobielle Therapie und Management von erwachsenen Patienten mit
ambulant erworbenen unteren Atemwegsinfekten sowie ambulant erworbener Pneumonie. Update 2009. S3-Leitlinie.
Höffken G et al – Pneumologie 2009; 63: e1 – e68Antibiotika bei Exazerbation
• AECOPD Typ 2 nach Stockley
und bekannter Kolonisation durch P. aeruginosa
oder mit Bronchiektasen
oder mit individuellem P. aeruginosa-Nachweis
oder bei Beatmung
– Pip/Taz
– pseudomonaswirksames Carbapenem
– Pseudomonaswirksames Cephalosporin (Ceftazidim, Cefepim) *
– Pseudomonaswirksames Chinolon (Ciprofloxacin, Levofloxacin) *
* in Kombination mit
Pneumokokkenwirksamer Substanz
Epidemiologie, Diagnostik, antimikrobielle Therapie und Management von erwachsenen Patienten mit
ambulant erworbenen unteren Atemwegsinfekten sowie ambulant erworbener Pneumonie. Update 2009. S3-Leitlinie.
Höffken G et al – Pneumologie 2009; 63: e1 – e68Medikamente und Dauer der Therapie • Leichtgradige AE-COPD
Medikamente und Dauer der Therapie • Mittelschwere und schwergradige AE-COPD – Stockley 2 ohne P. aeruginosa, ohne Bronchiektasen, ohne Beatmung
Medikamente und Dauer der Therapie • AECOPD – Stockley 2 und P. aeruginosa bzw. Bronchiektasen sowie bei Beatmung **** Ciprofloxacin und Ceftazidim mit pneumokokkenwirksamer Substanz
Inhalative Antibiose
• Keine begleitende inhalative Therapie empfohlen
– erwägen bei Bronchiektasie
• Tobramycin
• Gentamicin
• Colistin
• Aztreonam
Aber:Aktueller Stand inhalativer Antibiotika
• Antibiotics currently marketed for inhalation in CF
– nebulized and dry powder forms of tobramycin and colistin
– nebulized aztreonam
• Although both the U.S. Food and Drug Administration and
European Medicines Agency have approved their use in CF
– not been approved in other disease areas
– lack of supportive clinical trial evidence
• Injectable formulations of gentamicin, tobramycin, amikacin,
ceftazidime, and amphotericin
– currently nebulized "off-label"
– non-CF bronchiectasis, drug-resistant nontuberculous mycobacterial
infections, ventilator-associated pneumonia, and post-transplant
airway infections
Inhaled antibiotics for lower airway infections. Quon BS et al. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11: 425 - 434Therapieansprechen • Keine eindeutige Definition der Kriterien • Keine Daten zum Zeitfenster des Ansprechens – 48 – 72 h (analog zur Pneumonie) anzunehmen • Klinische Zeichen – Besserung der Dyspnoe – Rückgang der Sputummenge – Aufklaren der Sputumfarbe – Besserung der respiratorischen Azidose – Besserung der Bewusstseinslage – Stabilisierung einer begleitenden kardialen Dekompensation Therapieversagen: Symptompersistenz trotz adäquater Therapie über 48 – 72 h
„asthma-like“ AE-COPD
• Empfehlung nach Asthma-Leitlinie
• Regelmäßige Inhalation kurzwirksamer ß2-Sympathomimetika
– 1 Hub eines DA alle 10 – 20 Minuten
– mehrmalige oder Dauerinhalation über Vernebler (z.B. 5 – 10 mg Salbutamol/h)
• Regelmäßige Inhalation eines kurzwirksamen Anticholinergikums
– Wiederholt 1 -2 Hübe mit 20 µg Ipratropiumbromid
– 4 bis 6-stündliche Verneblung von 0.5 mg Ipratropiumbromid zusammen mit
ß2-Sympathomimetikum
• Repetitive Steroidgaben
– 1-2 mg/kg KG Prednisolonäquivalent alle sechs Stunden bevorzugt i.v.
(Maximaldosis von 60 mg) [Pneumologie 2006]
– Prednisolon 40 – 50 mg/d (2 x 25 mg / 8 – 10 x 5 mg) oder 100 mg
Hydrocortison alle 6 h [Thorax 2014]
British guideline on the management of asthma. Thorax 2014; 69 Suppl 1:i1-i192
Buhl R et al. Pneumologie 2006; 60: e 1 - e45„asthma-like“ AE-COPD
Empfehlung nach Asthma-Leitlinie
– Intravenöse ß2-Sympathomimetika (z.B. Reproterol) als Reservetherapie
bei Patienten mit nicht verlässlicher Anwendung der Inhalativa
Anmerkung:
• oder nicht ausreichendem Effekt der inhalativen Therapie in Kombination
mit der Steroidtherapie
• Initiale Kurzinfusion: 1 μg/kg KG/min über zehn Minuten
• Dauerinfusion: 0,2 μg/kg KG/min über 36-48 Stunden (ständige Kontrolle
der Herzfrequenz (nicht über 200 Schläge/min)).
• Dosis kann wirkungsabhängig alle 10-30 Min. um 0,1 μg/kg KG/min bis zu
maximal 2,0 μg/kg KG/min erhöht werden
• Praktisches Vorgehen:
• Bronchospasmin-Perfusor mit 5 Amp. Reproterol auf
50 ml NaCl 0.9 % (Perfusor-Stufe 2 – 10 ml/h)
British guideline on the management of asthma. Thorax 2014; 69 Suppl 1:i1-i192
Buhl R et al. Pneumologie 2006; 60: e 1 - e45„asthma-like“ AE-COPD
Empfehlung nach Asthma-Leitlinie
– Magnesiumsulfat Intravenös als Einzeldosis
• 1.2 – 2 g i.v. über 20 Minuten (Britische LL)
– Theophyllin [Aminophyllin]
• 5 mg/kg über 20 Minuten als Loading-Dosis (sofern nicht unter
Dauertherapie)
• Infusion mit 0.5 – 0.7 mg/kg/h
• Memo: Spiegelbestimmung vor und täglich unter Gabe
British guideline on the management of asthma. Thorax 2014; 69 Suppl 1:i1-i192
Buhl R et al. Pneumologie 2006; 60: e 1 - e45Azithromycin - COPD
Bis zum Vorliegen weiterer Daten keine Empfehlung zum Routineeinsatz zur
Exazerbationsprophylaxe
Einsatz individuell bei schwerer COPD mit häufigen Exazerbationen trotz
bester Leitlinien-orientierter Therapie und geringem kardiovaskulären Risiko
Azithromycin fürSpangolo
1 Jahr P et al. Long-term macrolide treatment for chronic respiratory disease.
Abnahme der Exazerbation Eur Respir J 2012 Nov 22 [Epub ahead of print]
Verbesserung der Lebensqualität
Aber: Hörstörung
Effekt auf Resistenzentwicklung nicht bekannt
Albert RK et al. COPD Clinical Research Network. Azithromycin for
prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011; 365: 689-698Aktionsplan bei Exazerbation
FEV1:
56 ± 21 %-Soll
Effect of an action plan with ongoing support by a case manager on exacerbation-related oucome in patients
with COPD: a multicentre randomised controlled trial. Trappenburg JCA et al – Thorax 2011Therapie COPD-Exazerbation • Rasches Handeln – Leichte AE-COPD ambulant – mittel-schwere und schwere AE-COPD stationär • Inhalativa [ß2-Mimetika ± Anticholinergika] – Ggf. parenterale ß2-Mimetika • Steroide – Dosis von 40 mg für 5 Tage • Indikation für Antibiose – vermehrte Dyspnoe, vermehrte Sputummenge und Zunahme purulenten Sputums – Schwere AE-COPD – Beatmung • Wahl des Antibiotikums – Pneumokokkenwirksamkeit – Pseudomonaswirksamkeit bei Risikopatienten
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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