R. Klingenberg & S. Nitschmann - Colchicintherapie nach Myokardinfarkt - Der Internist - KHFI
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Colchicintherapie nach Myokardinfarkt
R. Klingenberg & S. Nitschmann
Der Internist
ISSN 0020-9554
Volume 61
Number 7
Internist (2020) 61:766-769
DOI 10.1007/s00108-020-00768-2
1 23Your article is protected by copyright and all rights are held exclusively by Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature. This e-offprint is for personal use only and shall not be self-archived in electronic repositories. If you wish to self-archive your article, please use the accepted manuscript version for posting on your own website. You may further deposit the accepted manuscript version in any repository, provided it is only made publicly available 12 months after official publication or later and provided acknowledgement is given to the original source of publication and a link is inserted to the published article on Springer's website. The link must be accompanied by the following text: "The final publication is available at link.springer.com”. 1 23
Der Internist Author's personal copy
Klinische Studien
Internist 2020 · 61:766–769 R. Klingenberg1 · S. Nitschmann2
https://doi.org/10.1007/s00108-020-00768-2 1
Abteilung Kardiologie, Kerckhoff-Klinik gGmbH, Campus Kerckhoff der Justus-Liebig-Universität Gießen,
Online publiziert: 26. Februar 2020 Bad Nauheim, Deutschland
© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von 2
Lippetal, Deutschland
Springer Nature 2020
Redaktion
C. Bokemeyer, Hamburg
M. Hallek, Köln Colchicintherapie nach
Myokardinfarkt
C. Jacobshagen, Göttingen
W. Lehmacher, Köln
U. Müller-Ladner, Bad Nauheim
Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial
H. Wedemeyer, Essen
M. Wehling, Mannheim
(COLCOT)
Zusammenfassung der Studie Endpunkte
Originalliteratur Primärer Endpunkt.
S. Nitschmann 4 Kombinierter Endpunkt: kardio-
Tardif J-C, Kouz S, Waters DD et al (2019) Early
efficacy and safety of low-dose colchicine after Lippetal, Deutschland vaskulärer Tod, Wiederbelebung
myocardial infarction. N Engl J Med. https:// nach Herzstillstand, Myokardinfarkt,
doi.org/10.1056/NEJMoa1912388 Studiendesign Schlaganfall oder dringliche Hos-
pitalisation aufgrund von Angina
Ein Myokardinfarkt ist zumeist mit einer Randomisierte, placebokontrollierte, pectoris, die eine koronare Revasku-
Atherosklerose vergesellschaftet, bei de- doppelblinde, untersucherinitiierte Mul- larisation bedingt
ren Entstehung Entzündungsreaktionen ticenterstudie an 167 Zentren in 12 Län-
beteiligt sind. Entzündungshemmende dern mit einer durchschnittlichen Fol- Sekundärer Endpunkt.
Substanzen könnten das Risiko athe- low-up-Zeit von 22,6 Monaten. 4 Kombinierter Endpunkt: kardio-
rosklerotischer Ereignisse verringern. vaskulärer Tod, Wiederbelebung
Colchicin ist ein preiswertes entzün- Einschlusskriterien nach Herzstillstand, Myokardinfarkt,
dungshemmendes Medikament, das oral 4 Patienten binnen 30 Tagen nach Schlaganfall
verabreicht wird und für das in einer Myokardinfarkt nach Abschluss 4 Einzelkomponenten des primären
Studie [4] eine Reduktion kardiovasku- geplanter perkutaner Interventionen Endpunkts
lärer Ereignisse bei Patienten mit stabiler 4 Leitliniengerechte medikamentöse 4 Gesamtsterblichkeit
koronarer Herzkrankheit (KHK) gezeigt Therapie inklusive Statintherapie 4 Koronarrevaskularisation, Kranken-
werden konnte. Ob auch bei Patienten hausaufnahme bei Herzinsuffizienz,
mit akutem Koronarsyndrom, das mit Ausschlusskriterien Vorhofflimmern, tiefe Venenthrom-
einer stärkeren Entzündungsreaktion 4 Herzinsuffizienz, linksventrikuläre bose, Lungenembolie
einhergeht, Colchicin sinnvoll einge- EjektionsfraktionAuthor's personal copy
Tab. 1 Endpunktanalyse Nebenwirkungen traten bei 16 % der
Endpunkt Colchicin Placebo Hazard Ratio p-Wert Colchicin- und 15,5 % der Placebopati-
(n = 2366) (n = 2379) (95 %-KI) enten auf (p = 0,89), am häufigsten kam es
Kombinierter primärer Endpunkta 131 (5,5 %) 170 (7,1 %) 0,77 0,02 zu gastrointestinalen Nebenwirkungen.
(0,61–0,96)
– kardiovaskulärer Tod 20 (0,8 %) 24 (1,0 %) 0,84 – Kommentar
(0,46–1,52)
– Wiederbelebung nach Herzstill- 5 (0,2 %) 6 (0,3 %) 0,83 – PD Dr. med. R. Klingenberg
stand (0,25–2,73) Abteilung Kardiologie, Kerckhoff-Klinik
– Herzinfarkt 89 (3,8 %) 98 (4,1 %) 0,91 – gGmbH, Campus Kerckhoff der Justus-Liebig-
(0,68–1,21) Universität Gießen, Bad Nauheim, Deutschland
– Schlaganfall 5 (0,2 %) 19 (0,8 %) 0,26 – Colchicin, das Gift der Herbstzeitlosen,
(0,10–0,70) ist ein lange bekanntes und kostengüns-
– Dringliche Hospitalisation aufgrund 25 (1,1 %) 50 (2,1 %) 0,50 – tiges Therapeutikum, das im medizini-
von Angina pectoris, die eine koro- (0,31–0,81)
schen Bereich bislang hauptsächlich Ein-
nare Revaskularisation bedingt
satz in der Therapie der Gicht und Peri-
Sekundäre Endpunkte
karditis findet. Colchicin wirkt als Mito-
Kombinierter sekundärer Endpunktb 111 (4,7 %) 130 (5,5 %) 0,85 – sehemmer, in dem es die Ausbildung der
(0,66–1,10)
Spindelfasern und letztlich die korrekte
Tod 43 (1,8 %) 44 (1,8 %) 0,98 –
Ausrichtung und Aufteilung der Chro-
(0,64–1,49)
matiden unterbindet und somit zum Zell-
Tiefe Beinvenenthrombose, Lun- 10 (0,4 %) 7 (0,3 %) 1,43 –
genembolie (0,54–3,75)
tod sich rasch teilender Zellen führt. Dies
erklärt auch die häufigste Nebenwirkung
Vorhofflimmern 36 (1,5 %) 40 (1,7 %) 0,93 –
(0,59–1,46) Durchfall. Colchicin hat eine geringe the-
rapeutische Breite, wobei eine Tagesdo-
95 %-KI 95 %-Konfidenzintervall
a
Kombinierter primärer Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Wiederbelebung nach Herzstillstand, sis von bis zu 1 mg/Tag üblicherweise gut
Myokardinfarkt, Schlaganfall oder dringlicher Hospitalisation aufgrund von Angina pectoris, die eine vertragen wird.
koronare Revaskularisation bedingt Colchicin hat antiinflammatorische
b
Kombinierter sekundärer Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Wiederbelebung nach Herzstillstand, Eigenschaften. Insbesondere hemmt es
Myokardinfarkt, Schlaganfall
das NLRP3-Inflammasom in Zellen der
angeborenen Immunität (Neutrophile,
Methodik ten, wobei die durchschnittliche Dau- Monozyten) und darüber die Produktion
er der Medikamenteneinnahme 7,1 bzw. atherosklerosefördernder proinflamma-
Es wurden 4745 Patienten 1:1 randomi- 6,1 Monate betrug. torischer Zytokine wie Interleukin-1β
siert: 2366 Patienten in die Colchicin- Der primäre Endpunkt ereignete und Interleukin-18 [1]. Die Sekundär-
und 2379 in die Placebogruppe. Zum Stu- sich bei 5,5 % der Colchicin- und 7,1 % präventionderKHKmitColchicinwurde
dienende lagen die Daten zum Vitalstatus der Placebopatienten (Hazard Ratio bereits in kleineren klinischen Studien
von 99,5 % aller Studienteilnehmer vor. 0,77, 95 %-Konfidenzintervall 0,61–0,96, untersucht. Colchicin führte zu einer
p = 0,02; . Tab. 1). Bei der Per-protocol- Änderung der CT-morphologischen
Ergebnisse Analyse ereignete sich der primäre End- Kriterien im Sinne einer Plaquestabili-
punkt bei 5,1 bzw. 7,1 % der Patienten. sierung [2], reduzierte die Konzentration
Das Durchschnittsalter der Patienten be- Der sekundäre kombinierte Effek- von hochsensitivem C-reaktivem Prote-
trug knapp über 60 Jahre, 19,2 % wa- tivitätsendpunkt aus kardiovaskulärem in (hs-CRP) im Blut [2, 3] und senkte
ren Frauen und 20,2 % litten an einem Tod, Wiederbelebung nach Herzstill- kardiovaskuläre Ereignisse bei gutem
Diabetes mellitus. Die Ursache des Myo- stand, Myokardinfarkt oder Schlaganfall Sicherheitsprofil [4].
kardinfarkts wurde bei 93 % der Patienten ereignete sich bei 4,7 % der Colchicin- Aufbauend auf diesen Ergebnissen
mittels perkutaner Koronarintervention und 5,5 % der Placebopatienten (Haz- wurden drei groß angelegte doppelblin-
(PCI) behandelt. Acetylsalicylsäure bzw. ard Ratio 0,85, 95 %-Konfidenzintervall de, randomisierte, placebokontrollierte
Statine erhielten 98,8 bzw. 99 % der Pa- 0,66–1,10). Studien konzipiert:
tienten. Insgesamt ereigneten sich 154 End- 4 LoDoCo2 (Low Dose Colchicine 2,
Die Patienten wurden durchschnitt- punktereignisse in der Colchicin- und ACTRN12614000093684), geplan-
lich 13,5 Tage nach Myokardinfarkt in 223 in der Placebogruppe über einen ter Einschluss von 5500 Patienten
die Studie eingeschlossen. Ein vorzeiti- Zeitraum von 52.949 bzw. 53.060 Patien- mit stabiler KHK; primärer zusam-
ges Absetzen der Studienmedikation vor ten-Follow-up-Monaten, was einer End- mengesetzter Endpunkt aus kardio-
Studienende erfolgte bei 18,4 % der Col- punktrate von 0,29 in der Colchicin- und vaskulärem Tod, Myokardinfarkt,
chicin- und 18,7 % der Placebopatien- 0,42 in der Placebogruppe entspricht. ischämischem Schlaganfall und ko-
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Klinische Studien
ronarer Revaskularisation aufgrund kardinfarkte in der Colchicingruppe ver- profitieren, wird auch in der Auswertung
von Ischämie ringert wurden, steht einer Umsetzung der beiden weiteren Studien (LoDoCo2
4 CLEAR-SYNERGY (A 2×2 Factori- dieser insgesamt „positiven“ Studie in die und CLEAR-SYNERGY) von Bedeutung
al Randomized Controlled Trial of klinische Praxis im Wege. sein.
Colchicine and Spironolactone in Die Reduktion des primären End- Im Hinblick auf das Sicherheitsprofil
Patients With ST-elevation Myocar- punkts war auf eine geringere Rate von wurde Colchicin in COLCOT gut ver-
dial Infarction [STEMI]/SYNERGY Schlaganfällen und Revaskularisationen tragen (Colchicin: n = 372 [16,0 %] vs.
Stent Registry – CLEAR-SYNERGY zurückzuführen. Letztere stellen einen Placebo: n = 371 [15,8 %], p = 0,89). Es
[OASIS-9], NCT03048825), geplan- eher „weichen“ Endpunkt dar, da die war lediglich eine Häufung von Pneu-
ter Einschluss von 4000 Patienten mit klinische Entscheidung zur Revaskula- monien in der Colchicingruppe im Ver-
einem ST-Hebungs-Myokardinfarkt, risation oft unterschiedlich ausfällt. Die gleich zur Placebogruppe zu beobachten
die zur perkutanen Koronarinterven- Zahl der Patienten, die einen Schlaganfall (n = 21 [0,9 %] vs. n = 9 [0,4 %], p = 0,03).
tion zugewiesen werden; primärer erlitten, war mit n = 5 in der Colchicin- Interessanterweise war die Inzidenz von
zusammengesetzter Endpunkt aus gruppe und n = 19 in der Placebogruppe Durchfällen in den beiden Behandlungs-
Tod, erneutem Myokardinfarkt zu- numerisch klein, sodass auch bei sta- gruppen vergleichbar. Es wurden ledig-
gehörig zum Zielgefäß, Schlaganfall tistischer Signifikanz Vorsicht in der lich mehr Episoden von Übelkeit (n = 43
oder koronarer Revaskularisation im Interpretation der Daten angezeigt ist [1,8 %] vs. n = 24 [1,0 %], p = 0,02) und
Zielgefäß aufgrund von Ischämie und zunächst die Ergebnisse der beiden Flatulenz (n = 15 [0,6 %] vs. n = 5 [0,2 %],
4 COLCOT (Colchicine Cardiovascular anderen Studien (LoDoCo2 und CLEAR- p = 0,02) berichtet. Dies ist am ehesten
Outcomes Trial, NCT02551094) SYNERGY) abgewartet werden sollten, auf die gewählte niedrige Colchicindo-
um einen klaren Effekt von Colchicin sierung von 0,5 mg/Tag zurückzuführen.
Die Ergebnisse von COLCOT wurden im Hinblick auf die Schlaganfallinzidenz
beim letztjährigen Kongress der Amer- postulieren zu können. Falls sich dieser Korrespondenzadresse
ican Heart Association (AHA) in Phi- Effekt bestätigen sollte, ergäben sich neue
PD Dr. med. R. Klingenberg
ladelphia vorgestellt und am 16.11.2019 Fragen zur Pathophysiologie. Führt Col-
Abteilung Kardiologie, Kerckhoff-Klinik
im New England Journal of Medicine on- chicin zu einer Plaquestabilisierung in gGmbH, Campus Kerckhoff der Justus-Liebig-
line publiziert [5]. Dieser multizentri- den hirnzuführenden Arterien und/oder Universität Gießen
sche, randomisierte „investigator-initia- im Aortenbogen? Verringert Colchicin Benekestraße 2–8, 61231 Bad Nauheim,
ted trial“ (IIT) wurde ohne Industrieför- die Inzidenz oder die Dauer klinisch in- Deutschland
r.klingenberg@kerckhoff-klinik.de
derung durchgeführt. Die binnen 30 Ta- apparenter Vorhofflimmerepisoden? In
gen (Mittel 13,5 Tage) nach einem Myo- COLCOT hingegen war die Inzidenz von
kardinfarkt eingeschlossenen Patienten dokumentiertem Vorhofflimmern in den
waren entsprechend aktueller Leitlinien beiden Behandlungsarmen gleich (Haz- Einhaltung ethischer Richtlinien
optimal medikamentös therapiert und ard Ratio 0,93, 95 %-Konfidenzintervall:
hatten zu einem hohen Anteil eine perku- 0,59–1,46). Interessenkonflikt. R. Klingenberg: Beschäftigungs-
tane Koronarintervention erhalten. Er- Leider waren nur bei einer kleinen verhältnisse: Kerckhoff-Klinik. Beratungstätigkeiten:
staunlich ist, dass das Studiendesign eine Zahl der Patienten (n = 207) Konzen- Novartis. Aktienbesitz: keiner. Honorare für Vorträge/
Beiträge: Bayer, Servier, Eli Lilly. Reisekostenübernah-
Analyse der antiinflammatorischen Ef- trationen von hs-CRP zum Zeitpunkt me: Novartis, Vifor Pharma, Medtronic. Studienunter-
fekte nicht a priori beinhaltete. So wurde des Studieneinschlusses und nach 6 Mo- stützung: Roche Diagnostics, Novartis. Verbindungen
erst als nachträglicher Zusatz im Studi- naten dokumentiert. Im Gegensatz zu zu Krankenkassen, Politik oder sonstigen Interessen-
gruppen: keine. Nichtmaterielle Interessenkonflikte:
enprotokoll eine Biomarkersubstudie mit den Voruntersuchungen [2, 3] war die keine. S. Nitschmann gibt an, dass kein Interessenkon-
geplanten seriellen Messungen von hs- durchschnittliche Änderung über die flikt besteht.
CRP eingeführt. Zeit in den beiden Behandlungsgruppen
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine
In der Intention-to-treat-Analyse war von COLCOT vergleichbar (–70,0 % für Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.
der primäre Endpunkt (kardiovaskulä- Colchicin und –66,6 % für Placebo), Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort
rer Tod, Wiederbelebung nach Herzstill- was aufgrund der geringen Patienten- angegebenen ethischen Richtlinien.
stand, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder zahl jedoch schwer zu interpretieren ist.
dringliche Hospitalisation aufgrund von Eine relevante Subgruppenanalyse im Literatur
Angina, die eine koronare Revaskularisa- Hinblick auf eine Reduktion der kar-
tion bedingt) in der Colchicingruppe um diovaskulären Ereignisse wäre über das 1. Martinez GJ, Celermajer DS, Patel S (2018) The
NLRP3 inflammasome and the emerging role
23 % niedriger als in der Placebogruppe. Ausmaß der hs-CRP-Senkung (beispiels- of colchicine to inhibit atherosclerosis-associated
Die Anzahl der Patienten, die behandelt weise oberhalb vs. unterhalb des Me- inflammation. Atherosclerosis 269:262–271
werden müssen, um ein Ereignis zu ver- dians) sehr informativ gewesen. Dieser 2. VaidyaK, ArnottC, Martínez GJ, NgB, McCormackS,
Sullivan DR, Celermajer DS, Patel S (2018)
hindern, ist mit rund 63 Patienten hoch Aspekt der Identifikation von Patienten Colchicine therapy and plaque stabilization in
(„number needed to treat“ = 62,5). Der mit ausgeprägter Inflammation, die von patients with acute coronary syndrome: a CT
Befund, dass weder Todesfälle noch Myo- dieser antiinflammatorischen Therapie
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Fachnachrichten
coronary angiography study. JACC Cardiovasc Eine weitere genetische Ursache für die NAFLD entdeckt
Imaging 11:305–316
3. Nidorf M, Thompson PL (2007) Effect of col-
chicine (0.5 mg twice daily) on high-sensitivity
C-reactive protein independent of aspirin and Die nicht-alkoholische Fettleber (nonal- Leiterin der Abt. Experimentelle Diabetologie
atorvastatin in patients with stable coronary artery coholic fatty liver disease, NAFLD) ist in am DIfE. Auch Patienten mit NAFLD weisen
disease. Am J Cardiol 99:805–807
4. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thomp-
Europa und den USA die häufigste Ursache geringere Mengen des Proteins IRGM auf.
son PL (2013) Low-dose colchicine for secondary für chronische Lebererkrankungen. Neben Dadurch kann der Fettgehalt in der Leber um
prevention of cardiovascular disease. J Am Coll einem ungesunden Lebensstil ist auch das 3-4-fache steigen.
Cardiol 61:404–410
5. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R,
eine genetische Veranlagung für deren
Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Entstehung verantwortlich. NAFLD ist eine Proteine steigern spezifischen
Kiwan GS, Berry C, López-Sendón J, Ostadal P, komplexe Erkrankung, die Interaktionen Fettabbau in der Leber
Koenig W, Angoulvant D, Grégoire JC, Lavoie MA,
verschiedener Gene sowie epigenetische Funktionelle Untersuchungen haben
Dubé MP, Rhainds D, Provencher M, Blondeau L,
Orfanos A, L’Allier PL, Guertin MC, Roubille F (2019) Faktoren spielen eine Rolle. Forschende gezeigt, dass eine Überproduktion der
Efficacy and safety of low-dose colchicine after haben jetzt eine neue Genfamilie entdeckt, immun-assoziierten GTPasen in Leberzellen
myocardialinfarction.NEnglJMed381:2497–2505
die eine wichtige Rolle bei der Vermeidung oder in der Leber der Maus deren Fettgehalt
der Fettleberentstehung spielt. Diese Gene deutlich reduzierte. „Grund dafür ist die
sorgen bei Menschen und Mäusen für Induktion einer besonderen Form der
die Produktion regulatorischer Proteine Autophagie, die spezifisch für den Abbau
der Familie der immun-assoziierten von Fetten ist und Lipophagie genannt wird“,
GTPasen, die einer Fettansammlung in erläutert Dr. W. Jonas, ebenfalls Studienleiter.
der Leber entgegenwirken. Liegt jedoch Die WissenschaftlerInnen beobachteten,
eine genetische Veränderung vor, werden dass nach Aufnahme von Fettsäuren in
weniger Proteine gebildet. Untersuchungen Leberzellen die immun-assoziierten GTPasen
zeigen, dass die Leber von Patienten mit zu den Fetttropfen wandern. Dort binden sie
NAFLD und Mäusen mit Fettleber deutlich an ein Enzym des Fettabbaus (Adipozyten-
geringere Mengen dieser Proteine aufweist. Triglycerid-Lipase) und sorgen dafür, dass
Die Studie führte ein Forscherteam des ein zentrales Protein der Autophagie
Deutschen Instituts für Ernährungsforschung (LC3B), an den Fetttropfen bindet. Durch
Potsdam-Rehbrücke (DIfE), des Deutschen die Autophagie von Lipidtröpfchen wird
Diabetes-Zentrums (DDZ) und des Helmholtz die Menge an Fetten reduziert und so die
Zentrums München durch – alle Partner des Entstehung einer Fettleber verhindert.
Deutschen Zentrums für Diabetesforschung Weitere Untersuchungen zeigten: Wurde die
(DZD). Synthese der Proteine gehemmt, speicherten
Mäuse mehr Fett in den Leberzellen. Wurde
Neue Gene identifiziert dagegen die Produktion der Proteine in
Das Forscherteam entdeckte einen Bereich Leberzellen erhöht, lagerten diese deutlich
auf dem Mauschromosom 18, der mit verän- weniger Fett ein.
derten Fettmengen der Leber in Verbindung „Durch unsere Arbeiten wurden weitere
gebracht wurde. Werden die Gene Ifgga2 wichtige Gene identifiziert, die eine
und Ifgga4 abgelesen, entstehen Proteine Fettlebererkrankung bedingen. Zudem
der Familie der immun-assoziierten GTPasen vertiefen die Studien-Ergebnisse unser
– in der Maus das Protein IFGGA2 und Verständnis darüber, welche zellulären
IFGGA4 und im Menschen das Protein IRGM. Prozesse stimuliert werden müssen, um
Diese Proteine erhöhen eine bestimmte Form einer Fettleber entgegen zu wirken“, fasst
des Fettabbaus und wirken der Entstehung Schürmann zusammen.
einer Fettleber entgegen.
Bei Menschen aber auch bei Mäusen mit Originalpublikation: Schwerbel, K. et
einer Fettleber werden die Gene jedoch al: Immunity-related GTPase induces
deutlich weniger abgelesen. „Aufgrund des lipophagy to prevent excess hepatic lipid
Verlusts nur einer Base in einer Gensequenz, accumulation. Journal of Hepatology (2020)
die das Ablesen eines bestimmten Gens
verstärkt, werden die beiden Proteine IFGGA2 Quelle: Birgit Niesing, DZD
und IFGGA4 kaum noch in Leberzellen von
Mäusen produziert, die anfällig für eine
Fettleber sind“, erklärt Prof. A. Schürmann,
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