Schilddrüsenknoten-Entstehung und Wachstum - Roland Gärtner Universität München 2. Jodkongress Düsseldorf 16.3.2019

Schilddrüsenknoten-
Entstehung und Wachstum

         2. Jodkongress
         Düsseldorf
         16.3.2019

          Roland Gärtner
       Universität München
   Medizinische Klinik IV der LMU

Ca 35% der
deutschen Frauen
und Männer haben
Schilddrüsenknoten

Die Schilddrüse ist
das Organ mit den
meisten Neoplasien

Lehrmeinung
         TSH reguliert sowohl

         Funktion (T4/T3-Sekretion)
            cAMP Pathway

         Wachstum (Proliferation)
            cAmp Pathway
            Proteinkinase C

          Daraus wurden
          therapeutische Konzepte
          abgeleitet, zur Therapie
          der Struma und diff SD Ca

Wie entstand diese Lehrmeinung?
Zahlreiche Tierversuche, klare Assoziation zwischen TSH-
Anstieg, Jodmangel und SD Gewicht

                                    TSH

                                 Schilddrüsengewicht

                                   Jodmangel

Jodgehalt der Schilddrüse und
               Struma
•   Baumann E. 1894 (MMW 31: 319-330)
     – Nachweis von Jod in der Schilddrüse
•   Marine D, Williams WW. 1908 Arch of Int Med I 349-384
     – Inverse Korrelation zwischen Jodgehalt und
       pathomorphologischen Veränderungen der Struma. Struma
       und Knoten bei einem Jodgehalt von < 150 µg/g Gewebe

                 Epidemiologie                  Tierversuch

< 150 µg/g Gewebe

Correlation between DNA and              Correlation between TSH and thyroid
iodine in mice treated PTU of            weight in mice treated with PTU and
perchlorate                              perchlorate

     Betrachtet man nur das Gewicht, so ist dies eine Summe von Hypertrophie
     und Hyperplasie, DNA Gehalt aber spiegelt Wachstum wider
                                 Stübner & Gärtner Acta Endocrinologica 1987

Acta Endocrinol (Copenh). 1986 Aug;112(4):494-501.
    Goitre epidemiology: thyroid volume, iodine excretion,
    thyroglobulin and thyrotropin in Germany and Sweden.
    Gutekunst R, Smolarek H, Hasenpusch U, Stubbe P, Friedrich HJ, Wood WG, Scriba PC

    Deutschland                                      Schweden

    SD ml                         21                              10
    UIC µg/g                      83                              173
    TSH mU/                      0,97                             1,49
    Tg ng/ml                      73                              23

Ausreichende Jodversorgung, keine Struma, aber
höheres TSH in Schweden,
Geringere Jodversorgung, endemische Strumen aber
niedriges TSH in Deutschland

Experimental approach to examine growth regulation ex vivo

               TSH                                EGF

Bechtner , Gärtner et al
Biochimie 1999

IGF1 mRNA expression in thyroid epithelial
   cells under TSH-stimulation is dose-
      dependently reduced by iodine

         KI       C    0   1   10 µM

       TSH 1 mU/ml +   +   +   +

                                       Hofbauer, Gärtner 1995

2 weeks   6 weeks

Regulation von Wachstum der Schilddrüse

                               TSH

                     Jod           Jodmangel

                           cAMP                               Exogenes
                                                  IGF I       -Insulin
              T4/T3                                           -IGF-1
           Hypertrophie
                                        Zellteilung
                                        Hyperplasie

Insulinresistenz, Metabolisches Syndrom, Akromegalie assoziiert mit
signifikant mehr Strumen

Strumagenese

Selenmangel

                        Krohn et al Endocrine Rev 2004

Die Schilddrüse ist das Jod-und Selen-reichste Organ

Redox-System und SD

ROS Ursache für : Mutationen = Knotenbildung
                  Auslöser für Autoimmunthyreoiditis

TSH-Rezeptor-
                 Mutation

Polyclonal
hyperplastisch
                  Monoclonal
                  Neoplasie

Gehören Knotenstrumen und AIT zu den Selenmangel-Erkrankungen?

Knotenstrumen sind familiär gehäuft, milde
„Jodfehlverwertung“, erhöhter Jodbedarf !

  Iodine
  Selenium
  iron

Schlußfolgerung
Wachstum der Schilddrüse ist bedingt durch vermehrte
autokrine IGF-1-Stimulation bei Jodmangel

Knoten entstehen durch DNA-Mutationen infolge von
Schädigung durch Sauerstoffradikale bei Selenmangel

Verhinderung von Knotenbildung:
      ausreichende Jod und Selenzufuhr über die Ernährung

Strumaknoten - was nun ?

    Langjährige Struma

    Unverändert seit Jahrzehnten

    Keine subjektiven Beschwerden

    Normale SD-Funktion

Wichtige Frage in der Praxis

• Wachsen Knoten beim Erwachsenen?
• Kann sich aus einem benignen „kalten“
  Knoten ein Karzinom entwickeln?
• Muss man daher nicht eher immer zur
  Operation raten?

Benigne Knotenstruma –
   Langzeitverlauf ohne Therapie
           (Kuma et al World J Surg 1994)

benigne Knoten (n=134) durch FNB gesichert:
1/3 unverändert
                       10 Jahre Beobachtung

2/3 Größenabnahme

einer sig. Größenzunahme - war maligne

Retrospektive Auswertung
benigne Knoten > 10 Jahre
    Nachbeobachtung

                  Pronath J. Diss 2013

11%

                                           75%
                                           13%

Prospektiv, 5 Jahre n=992, mittleres Alter 52 Jahre

Risiko für Wachstum:
       Max Knotendurchmesser > 12 mm
       Alter < 43 Jahre
       BMI > 27

Papp Karzimome:
      Initial 0,3 %
      5 in den wachsenden Knoten
      2 neu entstanden

Strumaknoten-Op
          Häufige Indikationen
Es könnte ein sich ein Karzinom verbergen...

Aus einem gutartigen Knoten kann ein Karzinom
entstehen…

Strumaknoten wachsen und können im Alter mechanische
Probleme bereiten….

…daher lieber rechtzeitige Thyreoidektomie.

Epidemiologie maligner
       Schilddrüsentumore

• < 1% aller Karzinome
• Inzidenz in Deutschland: ca 5000/Jahr
• Altersabhängig ansteigend, aber auch schon bei Kindern
  (Knoten bei Kindern 30% maligne!)
• Pap. und foll. Karzinome 2-4 x häufiger bei Frauen
 Papilläre Mikrocarcinome ( < 1 cm ) sehr häufig :
•      5% - 36 % bei Autopsie
•      < 2 mm ca. bei jeder 3. Autopsie (Alter > 50)

Strumaoperationen und Malignitätsrate

  Deutschland ca 90 000 Strumaoperationen /Jahr
                 59 000 wegen Struma nodosa

  Malignitätsrate/Operation:
        Deutschland:             1:15
        Italien                  1:7
        UK und Skandinavien      1:5

2010

Knoten-                Schilddrüsenvolumen
  Keine Nachbeobachtung ohne Medikation !

Zusammenfassung
• Nach wie vor haben ca 35% aller Erwachsenen
  Schilddrüsenknoten
• Sonographische Kriterien helfen diejenigen Knoten
  zu identifizieren, die suspekt für ein Karzinom sind
   – bzw. eindeutig maligne oder eindeutig benigne
• FNP nur bei suspekten, nicht eindeutig
  klassifizierbare Knoten
• Gutartige Knoten müssen nicht operiert werden,
  solange sie keine Beschwerden bereiten
• Eine medikamentöse Therapie ist nicht notwendig,
  nur jodreiche Ernährung empfohlen
• Bei Kindern von Familien mit Knotenstrumen Jodid
  Substitution sinnvoll

Vielen Dank für´s Zuhören
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