Titel: Biomarker der ZNS-Schädigung bei Long COVID-19
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Förderpreis der Deutschen Hirnstiftung |Dr. med. Julia Bungenberg, Dr. Ana Costa, Anna Hofmann 1 Titel: Biomarker der ZNS-Schädigung bei Long COVID-19 1. Stand der aktuellen Forschung Bei bis zu 10 % der Patienten treten nach einer SARS-CoV-2 Infektion anhaltende, komplexe Symptome auf, die zu dauerhaften funktionellen und kognitiven Einschränkungen mit bislang unklarem Ausgang führen können [1, 2]. Dieser symptomatische postinfektiöse Zustand wurde vom National Institute of Health and Care (NICE) als "Long COVID-19" bezeichnet und erfasst derzeit alle länger andauernden (> 4 Wochen) gesundheitlichen Auffälligkeiten, die bei SARS-CoV-2 infizierten Personen gemeldet wurden und für die es keine andere Diagnose gibt. Fatigue, Kopfschmerzen und kognitive Probleme wurden dabei in mehreren großangelegten internationalen Befragungsstudien als wichtigste postinfektiöse Beschwerden identifiziert und können bis zu 12 Monate nach der akuten Infektion persistieren [3]. Langzeitfolgen manifestieren sich auch bei jüngeren, weniger komorbiden und nicht hospitalisierten Personen nach einer leichten bis mittelschweren initialen SARS-CoV-2-Infektion und hängen offenbar nicht mit einer respiratorischen Insuffizienz zusammenhängen, was auf einen pulmonal unabhängigen autonomen Mechanismus hindeutet [4, 5]. 1.1. Neurobiologische Korrelate bei Long COVID-19 Der konkrete Pathomechanismus, der den persistierenden, insbesondere ZNS-bezogenen Symptomen zugrunde liegt, ist unklar. Ob den Langzeitsymptomen ein Neurotropismus zu Grunde liegt oder die häufigen neurologischen Symptome durch indirekte Mechanismen ausgelöst werden, ist Gegenstand aktueller Forschung. Möglicherweise sind synergistische Krankheitsmechanismen wie eine systemische Entzündung und/oder Hypoxie/Ischämie für die beobachteten neuropathologischen Befunde verantwortlich, zu denen Mikroglia-Aktivierung und Neuronophagie gehören [6]. Es gibt jedoch auch deutliche Hinweise für hirnbezogene Pathologien, die Folge eines viralen Neurotropismus sein könnten. So lieferten erste Studien Hinweise auf subtile neuronale Auswirkungen, die mikrostrukturelle Veränderungen, einen veränderten Glukosestoffwechsel und Läsionen der weißen Hirnsubstanz umfassen und möglicherweise neurokognitiven Symptomen nach COVID-19 zugrunde liegen [7-9]. Eine große Biobankstudie aus Großbritannien untersuchte kürzlich strukturelle und funktionelle zerebrale Magnetresonanztomogrpahie (cMRT) Aufnahmen vor und nach der Infektion, um longitudinale Hirnveränderungen zwischen 394 COVID-19-Patienten und 388 Kontrollpersonen zu vergleichen, die hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Intervall zwischen den Scans übereinstimmten [10]. Die Ergebnisse der Studie zeigten signifikante Auswirkungen von COVID- 19 im Gehirn mit einem Verlust an grauer Substanz im linken parahippocampalen Gyrus, im linken lateralen orbitofrontalen Kortex und in der linken Insula, somit Hirnregionen, welche für die Gedächtnis- und Exekutivfunktion wesentlich sind. Darüber hinaus zeigten postmortale Gewebeanalysen das Vorhandensein des Virus selbst im zentralen Nervensystem [11-13]. Es besteht weiterhin noch ein großer Forschungsbedarf hinsichtlich der Korrelation von klinischen Befunden und radiologischen Daten mit weiteren Biomarkern. 1.2. Neurofilament light chain (NfL) Die Diagnose eines Post-/Long-COVID-19-Syndrom kann aktuell weder durch einzelne Laboruntersuchung noch durch ein Panel an Laborwerten diagnostiziert bzw. objektiviert werden.
Förderpreis der Deutschen Hirnstiftung|Dr. med. Julia Bungenberg, Dr. Ana Costa, Anna Hofmann 2 Ebenso schließen normale Laborwerte ein Post-/Long-COVID-19-Syndrom nicht aus (S1-Leitlinie, „Post- COVID/Long-COVID“; Stand 12.07.2021). Ein bislang wenig erforschter, aber vielversprechender Biomarker, um das Ausmaß der ZNS-Pathologie nach SARS-CoV2 Infektion abschätzen zu können, ist das Protein Neurofilament light chain (NfL). Neurofilamente sind hochspezifische Strukturproteine von Axonen und Neuronen und bestehen im Wesentlichen aus vier Untereinheiten: Neurofilament-Leichtkette, -Intermediärfilament, -Schwerkette und Alpha-Internexin [14]. Bei einer axonalen Schädigung des ZNS, z.B. aufgrund einer entzündlichen, vaskulären oder neurodegenerativen Läsion, kommt es jedoch zu einer deutlich vermehrten Freisetzung von NfL [15]. In mehreren klinischen Studien wurde gezeigt, dass NfL im Liquor bei neurodegenerativen Erkrankungen erhöht ist und somit grundsätzlich als spezifischer Marker neuronaler und axonaler Degeneration angesehen werden kann [16-18]. Die Bestimmung von NfL im Blut mit der Frage nach einem neurodegenerativen Prozess wurde inzwischen ebenfalls in zahlreichen Studien untersucht [19-21]. In der Zusammenschau hat sich NfL sowohl im Liquor als auch im Blut inzwischen als verlässlicher und einfach verfügbarer Biomarker etabliert, um die Krankheitsprogression und ggf. auch Therapieantwort insbesondere bei neurodegenerativen Erkrankungen inkl. der Alzheimer-Erkrankung zu erfassen. 1.2.1. NfL bei akuter COVID-19 Erkrankung Einige wenige Studien, die NfL vor allem im akuten Stadium einer SARS-CoV-2 Infektion untersuchten, wurden bereits veröffentlicht. Prudencio et al. berichten, dass NfL im Serum von Patienten mit COVID- 19 im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen erhöht war, auch bei jenen ohne offensichtliche neurologische Manifestationen [22]. Dabei waren höhere NfL-Serumkonzentrationen mit einem schlechteren klinischen Outcome assoziiert. Diese Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit COVID- 19 eine neuroaxonale Schädigung erleiden können und ein Risiko für langfristige neurologische Folgeerscheinungen haben. Ameres et al. untersuchten die NfL-Konzentration bei initial leichter bis mittelschwere COVID-19-Erkrankung durchschnittlich 23 Tage nach Genesung. Auch hier zeigten sich erhöhte Serum NfL-Spiegel im Vergleich zu gesunden Kontrollen, was darauf hinweist, dass COVID-19 die neuro-axonale Integrität auch bei Erwachsenen mit vergleichsweise mildem Krankheitsverlauf beeinträchtigen kann [23]. In Anbetracht der immensen neurologischen Beteiligung bei Long COVID-19, sowie ersten Hinweisen hirnstruktureller Veränderungen könnte NfL als potenzieller Biomarker eines Long COVID-19 Syndroms zukünftig eine große Bedeutung zukommen. 1.2.2. NfL bei Long COVID-19 Die erste und bislang einzige Studie zur NfL-Quantifizierung bei Long COVID-19 wurde erst kürzlich veröffentlicht. Kanberg et al., untersuchten die Plasmalevel von NfL während der Akutphase und im Median 225 Tage nach einer nachgewiesenen SARS-CoV2 Infektion und befragten die Probanden auch nach neurologischen Beschwerden [24]. Patienten mit einer milden (n=24), moderaten (n=28) und schweren (n=48) initialen COVID-19 Erkrankung wurden dazu untereinander verglichen. Auch hier zeigte sich in der akuten Krankheitsphase eine NfL Erhöhung mit signifikant höheren Konzentrationen bei schwerer Erkrankung (p
Förderpreis der Deutschen Hirnstiftung|Dr. med. Julia Bungenberg, Dr. Ana Costa, Anna Hofmann 3 einheitliche Erfassung und Einstufung der Symptomatik nicht zuließ. Ein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad von neurologischen Symptomen und den Biomarkerkonzentrationen konnte deshalb nicht untersucht werden. Ebenso waren bildgebende Untersuchungen nicht verfügbar. Weitere klinische Studien, welche die Bedeutung von NfL als Marker für einen neuronalen Schaden zur Objektivierung und Prognoseabschätzung des klinischen Long COVID-19 Syndroms untersuchen, sind somit dringend erforderlich. 2. Erste abgeschlossene Arbeit „A cross-sectional clinical and imaging study of Long COVID-19 patients: Objectifying most self- reported neurological symptoms” Methoden Das von uns vorgeschlagene Projekt ist Teil der laufenden Long-Neuro-COVID19 (LNC)-Studie, die im August 2020 an der Klinik für Neurologie der Uniklinik RWTH Aachen (CTC-A Nr. 20-186, EK 192/20) initiiert wurde und derzeit >90 rekrutierte Patienten mit einem Gesamtziel von mind. n=100 umfasst. Nach einer nachgewiesenen SARS-CoV-2-Infektion werden die erwachsenen Patienten zu drei verschiedenen Zeitpunkten mit einem sechsmonatigen Abstand dazwischen untersucht. Jeder Besuch umfasst die Erhebung der Krankengeschichte einschließlich aktueller Symptome, eine umfassende neurologische Untersuchung, standardisierte neuropsychologische Testbatterien und das Sammeln von Bioproben (Blut- und Stuhlproben) in Verbindung mit multimodaler cMRT-Bildgebung. Ergebnisse In einer ersten Querschnittsstudie untersuchten wir 50 Patienten, die entsprechend ihres initialen Krankenhausaufenthaltsstatus während der akuten COVID-19 Erkrankung klassifiziert wurden (hospitalisiert vs. nicht-hospitalisiert) (Bungenberg et al., eingereicht am 19.08.2021). Die mittlere Zeit von der COVID-19 Diagnose bis zur Untersuchung betrug 29,3 Wochen (Spanne 3,3 - 57,9). Bei den initial hospitalisierten Patienten (n=21) lagen mehr prämorbide kardiovaskuläre Erkrankungen vor, und sie wiesen einen abnormen neurologischen Status auf, insbesondere nach einer Intensivbehandlung (n=11). Insgesamt waren kognitive Beschwerden (n=35), Müdigkeit (n=31) und Geschmacks- und Geruchsstörungen (n=26) die am häufigsten berichteten Langzeitsymptome. Der Schweregrad der Müdigkeit war mit einer verminderten Leistung bei Aufmerksamkeits- und psychomotorischen Geschwindigkeitsaufgaben (rs=-0,40, p
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3. Ziele und Arbeitsprogramm
Mittels bisheriger, klinischer Standarddiagnostik ließen sich die subjektiv berichteten Beschwerden
einer Long COVID-19 Erkrankung nur schlecht bis gar nicht objektivieren. Mit der vorliegenden
Projektidee, möchten wir unsere bisherige Arbeit zu häufigen neurologischen Langzeitsymptomen
vertiefen und dazu neue, bislang wenig erforschte laborchemische Biomarker nach einer SARS-CoV2-
Infektion untersuchen (Abbildung 1).
Abbildung 1. Long COVID-19 Biomarker. Craniale Magentresonanztomographie (cMRT), Patient related
outcome measures (PROMS).
1. Ziel: NfL Quantifizierung im Blutplasma
Zeitraum: 1 Monat
Arbeitspaket: Bei n=77 Patienten wurden zum Zeitpunkt der Baselinevisite Blutproben (Serum-, Citrat-
und EDTA-Plasma-Proben) entnommen. Diese wurden im Rahmen eines umfassenden Routinelabors
(u.a. großes Blutbild, klinische Chemie, Entzündungsparameter, Gerinnungsparameter, Schilddrüsen-,
Leber- und Nierenfunktionsparameter, Herzmarker, Zytokine, SARS-CoV2-Antikörper) im hauseigenen
Zentralabor des UKA analysiert. Spezielle Zytokinmessungen wurden extern durchgeführt. Parallel
wurde ein duplikates Blutset in unserer zentralisierten Biomaterialbank der Medizinischen Fakultät der
RWTH Aachen eingelagert und kann für die NfL-Messungen verwendet werden. Diese werden in
Kooperation mit dem DZNE und dem Hertie Institut für klinische Hirnforschung der Neurologischen
Klinik am Universitätsklinikum Tübingen (Arbeitsgruppe von Prof. Mathias Jucker, Anna Hofmann)
analysiert. Die EDTA-Plasma-NfL-Messungen werden mit einem kommerziell erhältlichen,
hochempfindlichen Einzelmolekül-Assay auf der SIMOA-Plattform der Firma Quanterix durchgeführt.
Alle Proben werden verblindet gemessen.
Plasmaproben von Patienten nach durchgemachter viraler, nicht SASR-CoV2-induzierter
Atemwegserkrankung wären eine ideale Kontrollgruppe, sind jedoch nicht im Rahmen der Studie
verfügbar. In der Literatur sind altersabhängig physiologische NfL-Konzentrationen einsehbar, die
zunächst als Referenzwerte dienen können [25]. Zudem werden in Kürze normative NfL Werte vonFörderpreis der Deutschen Hirnstiftung|Dr. med. Julia Bungenberg, Dr. Ana Costa, Anna Hofmann 5
über 10,000 Menschen publiziert (J. Kuhle et al., Universitätsspital Basel, Schweiz). Ähnlich wie auch
bei unseren bisherigen laborchemischen Analysen, z.B. den Zytokinmessungen, könnte sich jedoch
auch die NfL-Konzentration insgesamt im Normbereich präsentieren. Signifikante Unterschiede
könnten dann erst in differenzierten Subgruppenanalysen zu Tage treten, was bei der sehr
heterogenen Long COVID-19 Symptomatik anzunehmen ist. Gruppeninterne Analysen können dann
als Referenzpunkte dienen (siehe Ziel 3).
Bedeutung: Die Bestimmung von NfL im Plasma liefert Hinweise darauf, ob ein relevanter Biomarker
der ZNS-Schädigung bei Long COVID-19 Patienten mit neurologischen Symptomen verändert ist.
2. Ziel: Quantitative funktionelle und strukturelle Bildgebungsanalysen
Zeitraum: 2 Monate
Arbeitspaket: Zeitgleich möchten wir ersten Hinweisen möglicher hirnstruktureller und -funktioneller
Veränderungen nachgehen und dazu unsere bislang auf visuellen Ratings basierenden
Bildgebungsanalysen um systematische quantitative Analysen erweiterten. Dazu gehören eine
umfassende Untersuchung der voxelbasierten Morphometrie, der kortikalen Dicke, regionen-
basierten volumetrischen und mikrostrukturellen Veränderungen der weißen Substanz sowie der
funktionellen Netzwerkkonnektivität.
Anhand dessen kann später untersucht werden, ob bildgebende Auffälligkeiten auch ein
laborchemisch nachweisbares Korrelat einer ZNS-Schädigung zu Grunde liegt.
Hier können wir die Arbeit von Kanberg et al. erweitern, in der manifeste ZNS-Implikationen mittels
Bildgebung nicht untersucht wurden, die zur Untersuchung von NfL-Veränderungen durch eine
differenzierte Subgruppenanalyse aber notwendig sein können (siehe auch Ziel 3).
Bedeutung: Tiefergehende, quantitative Bildgebungsanalysen können Aufschlüsse darüber geben, ob
den häufigen neurologischen Symptomen auch funktionelle und/oder strukturelle Korrelate
unterliegen und bilden die Grundlage für weiterführende, differenzierter NfL-Analysen zwischen
spezifischen Subgruppen.
3. Ziel: NfL im Kontext von klinischen, neuropsychologischen und bildgebenden Analysen
Zeitraum: 2 Monate
Arbeitspaket: Im letzten Schritt werden wir die Ergebnisse der NfL-Quantifizierung aus Ziel 1 im Kontext
der bildgebenden Daten aus Ziel 2 sowie den bereits zur Verfügung stehenden klinischen,
neuropsychologischen sowie laborchemischen Daten analysieren.
Im Gegensatz zu der Arbeit von Kanberg et al. basiert die Erhebung unserer Daten, insbesondere der
häufig berichteten neurologischen Symptome, wie den kognitiven und olfaktorischen Beschwerden
auf umfassenden, standardisierten neuropsychologischen Testbatterien, einer standardisierten
Geruchstestung mittels Sniffin‘ Stick Identifikationstest, sowie Selbstbeurteilungsbögen und -skalen.
Ebenso wurde jeder Patient klinisch-neurologisch untersucht und eine ausführliche Anamnese
erhoben. Dadurch können Patienten in bestimmte Gruppen stratifiziert und untereinander verglichen
werden, um mögliche NfL-Veränderungen detektieren zu können. In Ergänzung zu unserer bisherigen
Einteilung entsprechend des akuten Hospitalisierungsstatus wären folgende erste
Stratifizierungsparadigmen denkbar:
• Strukturelle und/oder funktionelle Veränderungen vs. unauffällige Bildgebung
• Objektivierbare kognitive Störung vs. subjektive kognitive Störung
• Primär neurologische vs. andere (internistische) Langzeitbeschwerden
• Schwere psychiatrische Auffälligkeiten vs. unauffälliger psychischer Status
• Schwergradige Fatigue vs. keine oder leichtgradige FatigueFörderpreis der Deutschen Hirnstiftung|Dr. med. Julia Bungenberg, Dr. Ana Costa, Anna Hofmann 6
• Laborchemische Auffälligkeiten (z.B. Entzündungsparameter) vs. unauffälliges Routinelabor
Bedeutung: Die systematische Untersuchung von Blutplasma-NfL gibt Aufschluss über möglich
neurodestruktive Vorgänge bei Long COVID-19 Patienten und könnte im Kontext differenzierter
klinischer, neuropsychologischer und bildgebender Analysen als potenzieller Biomarker fungieren.
4. Zusammenfassung und Ausblick
In Anbetracht aktuell wieder steigender Inzidenzen der vierten COVID-19 Welle, neuer Virusmutanten
mit erhöhter Infektiosität sowie Impfdurchbrüchen ist zukünftig auch weiterhin mit einem vermehrten
Aufkommen Long COVID-19 Betroffener zu rechnen. Je schneller zuverlässige Biomarker etabliert
werden, desto besser können Patienten zukünftig adäquat diagnostiziert und der Erfolg
therapeutischer Interventionen z.B. in klinischen Studien kontrolliert werden.
Erste Daten unsere LNC-Studie kontrastieren die Objektivierbarkeit mittels klinischer
Standarddiagnostik und den subjektiv berichteten Beschwerden und stellen aktuell ein großes Problem
in der klinischen Versorgung einer Long COVID-19 Erkrankung dar. Neue und tiefergehende
Untersuchungen im Bereich der Biomarkerforschung werden deshalb dringend benötigt.
Anstelle einzelner Biomarker, erlaubt möglicherweise auch die Kombination aus verschiedenen
bildgebenden, klinischen und laborchemischen Markern eine bessere Charakterisierung und
Klassifizierung der vielschichtigen Long COVID-19 Symptomatik in prognostisch und therapeutisch
relevante, homogene Subgruppen.
Abhängig von unseren ersten Ergebnissen wären perspektivisch auch die Messung longitudinaler NfL-
Konzentrationen sowie anderer ZNS-Biomarker (z.B.GDF-15, saures GFAP etc.) denkbar. Dazu sollen
zukünftige Blutproben auch proteomisch mittels der OLink Plattform (https://www.olink.com/)
untersucht werden. Diese Plattform wird in Tübingen bereits benutzt und erlaubt NfL im Kontext zu
hunderten von weiteren neuronal und nicht neuronalen Proteinen im Blut zu messen. Weitere Studien
mit einer größeren Fallzahl werden zukünftig nötig sein, um ZNS-Biomarker bei Long COVID-19 weiter
zu untersuchen.
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Förderpreis der Deutschen Hirnstiftung|Dr. med. Julia Bungenberg, Dr. Ana Costa, Anna Hofmann 8
8. Unterschriften
Aachen, Datum 29.08.2021 Unterschrift
Dr. med. Julia Bungenberg
Aachen, Datum 29.08.2021 Unterschrift
Dr. rer. medic. Ana Costa, M.Sc.
Tübingen, Datum 29.08.2021 Unterschrift
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