Und täglich grüßt das Coronavirus! Stand 9.4.2020
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Und täglich grüßt das Coronavirus!
Stand 9.4.2020
Mag. Dr. Mario Karolyi
Assistenzarzt für Innere Medizin und Infektiologie
4. Med. Abteilung mit Infektions- und Tropenmedizin
Kaiser-Franz-Josef Spital (Klinik Favoriten)
mario.karolyi@wienkav.at, mario.karolyi@gmx.at
Inhalte
• Überblick über das Virus
• Klinik
• Diagnostik
• Therapie
• Verlauf
• Take home messages
Zhu et al, NEJM 2020
Coronavirus ≠ Coronavirus
• Enveloped positive stranded RNA Viren
• Fledermäusen sind natürliches Reservoir
• 7 humanpathogene Coronaviren
– HCoV 229E, OC43, NL63, HKU1 -> „common cold“
– SARS-CoV 2002
– MERS-CoV 2012
– SARS-CoV-2 2019
• 2019-nCoV = SARS-CoV-2 -> Auslöser von COVID-19
Hoffmann et al , Cell 2020; Zhu et al, NEJM 2020; Huang et al, Lancet 2020
Pangolin?
www.theguardian.com
Zowalaty & Järhult, One Health 2020
80%
Genetische
Sequenzhomologie
von SARS-CoV-2 mit
60%
Hoffmann et al , Cell 2020, Zhu et al, NEJM 2020
Wu & McGoogan, JAMA 2020
Zahlen in Österreich • Anzahl positiv Getestete: 12 969 Fälle – Im Krankenhaus: 1 086 Patienten – Auf ICU: 266 Patienten • Anzahl Verstorbene: 295 Tote • Anzahl Genesene: 5 240 wieder Gesunde • Stand: 9.4.2020, 10:30 Uhr • Quelle: Gesundheitsministerium
Cases: 1 476 819 Deaths: 87 816 Stand 9.4.2020
Übertragung
• Kontakt mit Erkrankten – respiratorische Sekrete
– Tröpfchen
– Aerosole
– Schmierinfektion
• Weitere potentielle Wege
– Auch in Fäkalien Virus nachgewiesen -> bisher keine fäkal-orale Infektion
berichtet
– Konjunktiven als potentielle Eintrittspforte? – 3 von 63 COVID-19 Patienten
PCR pos in Konjunktiven
• Vertikale Transmission
– Diaplazentar bisher nicht nachgewiesen
– Wenige Neugeborene SARS-CoV-2 pos – Ansteckung unklar
www.who.int, www.rki.de
Holbrook et al , NEJM 2020
Hoffmann et al , Cell 2020
Hoffmann et al , Cell 2020
Vaduganathan et al , NEJM 2020
Bavishi et al , JAMA Cardiology 2020
Epidemiologie
• Basisreproduktionszahl: R0= 2,4-3,3
– Masern R0= 9-18 (12-18)
Infektiosität:
– Pocken R0= 5-7
• Ab vmtl 2 Tage vor
– Influenza R0= 1,5-2
Symptombeginn
• Inkubationszeit: 2-14d • Dauer unklar
• Symptome meist nach Median 5-6d
• Manifestationsindex
– Definition: Anteil Infizierter der tatsächlich erkrankt
– Evakuierte Reiserückkehrer: 69%
– Kontaktbasierte Fallsuche: 81%
– Kreuzfahrtschiff: 82%
– Pflegeheim: 86%
Moss, Lancet 2017; Guan et al, NEJM 2020; Huang et al, Lancet 2020; www.rki.deCheng & Shan, Infection 2020
Inkubationszeit
Lauer et al , Ann of Int Med 2020Klinik
Symptome Labor
• Lymphozytopenie
• Fieber
• Leukos/Thrombos unterer Normwert
• (Trockener) Husten
• Aneosinophilie
• Dyspnoe
• CRP tlw sehr hoch im Verlauf
• Halsschmerzen
• LDH, Ferritin, TA, D-Dimer, Trop T
• Kopfschmerzen
• Ausgeprägte Schwäche Radiologie
• Diarrhoe • Meist bibasale Infiltrate
• Verlust Geruchs/Geschmackssinn – Initial auch unilateral möglich
• Milchglasartige Veränderungen
• Konsolidierungen
Guan et al, NEJM 2020; Huang et al, Lancet 2020; Shi et al, Lancet ID 2020Radiological findings
Shi et al, Lancet ID 2020Auch bei Asymptomatischen können pulmonale
Veränderungen im CT nachweisbar sein
Shi et al, Lancet ID 2020Guan et al, NEJM 2020
SARS-CoV 2
N=1099 hospitalisierte und ambulante Pat., China
Primary composite end point: admission to an intensive care unit (ICU), the use of mechanical
ventilation, or death Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China, Wei-jie Guan, et al. February 28, 2020
DOI: 10.1056/NEJMoa2002032Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China, Wei-jie Guan, et al. February 28, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2002032 Vgl. SARS + MERS 98-99% Fieber Vgl. bei SARS + MERS 25% Diarrhoe
Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China, Wei-jie Guan, et al. February 28, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2002032
Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China, Wei-jie Guan, et al. February 28, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa200 2032
Mortalität: 1,3 – 3,2% Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China, Wei-jie Guan, et al. February 28,
2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2002032
Vgl. SARS ca. 10%, MERS bis >35% World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports
(https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/. opens
in new tab).
http://www.nhc.gov.cn/Cave: Initial milde Symptomatik! Zweite Woche = kritische Woche!
N=41
IQR 5-13
IQR 8-14
IQR 8-17
Huang et al, Lancet 2020N=137
N=54
Zhou et al, Lancet 2020Klinische Besonderheiten • Hypoxämie wird subjektiv nicht bemerkt • O2-pflichtige Patienten mit raschem SpO2 Abfall bei O2 Stopp -> besonders beobachten • Klinische Verschlechterung kann sehr rasch passieren • Zweite Woche = kritische Woche!! • Relevante Informationen über den Patienten: – Alter – Krankheitstag – SpO2 – Atemfrequenz – Komorbiditäten
Risk factors of mortality
• N=191 hospitalized patients
• 137 survived, 54 died
• Risk factors of mortality
– Older age (OR 1·10, 95% CI 1·03–1·17, per year)
– Higher SOFA score (OR 5·65, 2·61–12·23)
– D-dimer > 1 μg/mL (OR 18·42, 2·64–128·55)
• Viral shedding
– Surviors: Md=20 days (IQR 17-24), Range (8-37)
– Non-survivors: till the end
Zhou et al, Lancet 2020Zhou et al, Lancet 2020
Impact of comorbidities on outcome
N=1590
Composite endpoint: death, ICU, mechanical
ventilation -> 8,2%
Guan et al, Eur Respir J 2020Wu et al, JAMA IM 2020
Auch hohes LDH,
Ferritin und D-Dimer
mit ARDS und Tod
assoziiert
Wu et al, JAMA IM 2020GC in COVID19 ARDS
HR 0.38; (95% CI, 0.20-
0.72; P = .003)
Mortalität
46% vs. 62% - NNT=7
CAVE: Kleine Fallzahl! Wu et al, JAMA IM 2020Diagnostik • PCR basierter Test – Kombinierter Nasen/Rachenabstrich – Sputum – BAL – Serum • PCR Dauer dzt. ca. 4h • Falsch negative Ergebnisse u.a. bei: – Inkorrekter Abnahmetechnik – Zeitpunkt des Tests und Art des Materials relevant • Serologie im Verlauf – Schnelltests?
Detection in different specimens
Wang et al , JAMA 2020AK Produktion und Viruskultur
Am Tag 7 waren
50% Antikörper
positiv
Ab Tag 8 nach
Symptombeginn Viruskultur
NICHT mehr positiv, trotz
positiver PCR
Wölfel et al , Nature 2020Viruslast je nach Lokalisation
Wölfel et al , Nature 2020Therapie
• Symptomatisch
– Antipyretika/Analgetika
– Antitussiva
– Adäquates Flüssigkeitsmanagement – CAVE: Lungenödem!
• Sauerstoff - Zielwert bei Sättigung?
– Lt WHO ≥90% bei Erwachsenen bzw. ≥92-95% bei Schwangeren
– Individuell festlegen
• Spezifische Medikamente im off-label use bzw. Setting von Studien
• Antibiotika meist nicht notwendig!!
• Frühzeitig festlegen ob eine Verlegung auf IMC/ICU sinnvoll ist!
• Thromboseprophylaxe!Sauerstoff – Aber wie?
Normalstation ICU
• Nasenbrille bis 5(-6)l • NIV - CPAP
– Hoher PEEP möglich
• High flow nasal canula (HFNC), zB – CAVE: Aerosolbildung – Filter im
Schlauchsystem
AIRVO2, wenn
– “schlechte“ Sättigung trotz
Nasenbrille • Invasive Beatmung
– Tachypnoe (AF>22? >30?) – Hoher Sedierungs- und
– Sprechdyspnoe Beatmungsaufaufwand
– Zunehmende Infiltrate – Weaning schwer
– CAVE: Aerosolbildung – Tracheotomie „mühsam“
– Erhöhte Thromboseneigung
– Bauchlagerung essentiellSARS-CoV-2 infection in children
1 Kind (10 Monate
alt) verstorben
Lu et al , NEJM 2020Qiu et al , Lancet ID 2020
Qiu et al , Lancet ID 2020
SARS-CoV-2 infection in children II
(4,4%) (51%) (39%) (5%)
(0,6%)
1 Kind verstorben (14 Jahre alt)
Dong et al, Pediatrics 2020Verlauf I
Mild: Pat mit/ohne Pneumonie, keine Dyspnoe, SpO2>93%,
CT Infiltrate 50% der Lunge
Critical: Resp. Versagen, Schock, Multiorganversagen
Wu & McGoogan, JAMA 2020Verity et al, Lancet ID 2020
Ruan, Lancet ID 2020
Verlauf II
• Krankheitsdauer variabel
– Ca 2 Wochen bei milden Verläufen
– 3-6 Wochen bei schweren Verläufen
• Mortalität variiert je nach Altersgruppe und Land
• Warum?
– Anzahl Tests
– Bevölkerungsstruktur
– Eindämmungsmaßnahmen
– Zeitpunkt der Epi/Pandemie
– Anzahl Intensivbetten
– Zusammenbruch Gesundheitssystem
– Art der Zählung www.who.int, www.rki.de
Wu & McGoogan, JAMA 2020; Zhou et al, Lancet 2020Medikamentöse Therapieansätze
SOLIDARITY trial
• Planned Multinational RCT in >70 countries
• hospitalized patients (age ≥18 years) with confirmed COVID-19
• Treatment arms:
– Standard of care
– Remdesivir
– Chloroquine or Hydroxychloroquine
– Lopinavir with Ritonavir
– Lopinavir with Ritonavir plus Interferon beta-1a
• Ähnliche Studie: INSERM trial
www.who.int; Kupferschmied & Cohen, Sciencemag 2020Experimentelle Therapien • Lopinavir/Ritonavir • Chloroquin bzw. Hydroxychloroquin • Favipiravir • Camostat mesylat • Remdesivir • APN01 • Tocilizumab bzw. Calazakizumab • Baricitinib • …
Lopinavir/Ritonavir (Kaletra®)
• Dos: 200mg/50mg 2-0-2
• PD: HIV Proteaseinhibitor mit Booster
• PK: Proteinbindung 98-99%, hepatische Metabolisierung
• NW: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, TA Anstieg,
PQ Verlängerung
• Ritonavir sehr hohes Interaktionspotential
– Hemmt: CYP3A4, 2D6, pGP, OATP1B1/1B3, MATE-2, MRP2
– Induziert: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, UGT
– http://www.covid19-druginteractions.org
• LOTUS trialhttp://www.covid19-druginteractions.org
http://www.covid19-druginteractions.org
• LOTUS trial, Open label RCT, • N=199, age=58yrs (49-68), 60% male • Hospitalized confirmed COVID19 patients with SpO2≤94 or PaO2/FiO2
Wang et al, NEJM 2020
Wang et al, NEJM 2020
Fazit
• Kein signifikanter Unterschied hinsichtlich Mortalität ABER
– Trend bei Mortalität (19 vs. 25/27%)
– Reduzierter ICU Stay 6 vs 11d
– Reduzierte LOS 12 vs. 14d
• Therapieabbruch wegen NW 14% (GI)
• Kein Unterschied in viral load reduction
– 40% noch PCR pos am 28d
• Mögliche Ursachen
– Therapie zu spät gestartet?
– Bessere Ergebnisse bei nicht so kranken Patienten?
– Spiegel von Lopinavir/Ritonavir zu niedrig?Chlorquin (Resochin®)
Hydroxychloroquin (Quensyl®)
• CLQ: 250mg 1-0-1
• HCLQ: 200mg 2-0-2 d1, dann 1-0-1
• PD:
– Bildung von Hämozoin gehemmt (Malaria)
– Senkung des pH im Lysosom
– Immunmodulatorisch
• PK:
– CLQ: Substrat CYP3A4, 2C8; hemmt leicht 2D6
– HCLG: hemmt leicht 2D6
– ?Beides pGP Substrate/Inhibitoren?
• NW: LQT, Pruritus, Keratinopathien/Retinopathien (Langzeittherapie!!),
Hautreaktionen
• CAVE: Glucose-6-Dehydrogenase-Mangelhttp://www.covid19-druginteractions.org
• Open label non-RCT
• N=36 (20 intervention vs 16 control)
• Hydroxychloroquin 3x200mg 10d vs SOC
• Additional Azithromycin (500mg d1, 250mg d2-5)
based on clinical judgement
• Primary endopoint: virological clearance at day 6
post inclusion (nasopharyngeal swab)
Gautret et al, Internat J of Antim Agents 2020Gautret et al, Internat J of Antim Agents 2020
Fazit
• Kein harter Endpunkt
• Nur virologic clearance gemessen
• Eher leicht kranke Patienten
• Verteilung der Krankheitsmanifestation
(asymptomatisch, URTI und LRTI) unterschiedlich
– Hängt möglicherweise mit nasopharyngealem viral load
zusammen?
• 6 Personen aus initialer HQ Gruppe ausgeschlossen: 3
ICU, 1 TodFavipiravir (Avigan®)
• Dos: 1600mg 1-0-1 (d1), dann 600mg 1-0-1
• PD: RNA-Polymerase Inhibitor
– Zulassung bei Influenza in Japan
– Auch gegen andere Viren wirksam (West-Nile, Gelbfieber,
Ebola, Lassa, …)
• PK: Prodrug über HGPRT zu aktivem Metaboliten
• NW: Hyperurikämie, TA Anstieg
• CAVE: Schwangerschaft – Teratogen!• Non-peer reviewed preprint! • Multicenter, open label, RCT, N=236 • Favipiravir (2x 1600mg d1, then 2x600mg) vs Arbidol (=Umifenavir) (3x200mg) for 7-10d • Primary outcome: 7d clinical recovery rate (no fever, symptoms & SpO2 ≥ 98% for 72h), stratified for – Ordinary patients (fever, resp. Symptoms) – Critial patients (resp rate >30/min, SpO2
Chen et al, unpublished data
Chen et al, unpublished data
Fazit • Kein harter Endpunkt • Favipiravir schnelleres klinisches Ansprechen als Umifenavir bei leichten Verläufen • Diagnose nicht immer mittels PCR gestellt • Mortalität in beiden Gruppen 0% – Gesunde Population vs Therapieeffekt? – Zu früher Endpunkt!! • Paper noch nicht peer-reviewed!
• Open label, non-randomized, N=80 • Positive tested, inclusion 30/min, SpO2
Cai et al, Engineering 2020
Viral clearance
FPV: 4 d (IQR: 2.5–9)
LPV: 11 d (IQR: 8–13)
Cai et al, Engineering 2020Fazit • Kein harter Endpunkt • Schnellere Virusclearance und mehr CT improvment unter Favipiravir bei nicht schwer kranken Patienten mit
Weitere Therapeutika
Remdesivir Camostat mesylat (Foipan®)
• PD: RNA Polymeraseinhib. • PD:
• PK: Prodrug – Proteaseinhibitor
• Dos: 200mg iv d1, dann 100mg – TMPRSS2 Inhibitor (COVID-19)
• NW: TA Anstieg
• In-vitro breites antivirales • Dos: 100mg 2-2-2 po
Spektrum
– Ebola, Lassa, Marburg Virus • Zugelassen für Pankreatitis und
– SARS, MERS, SARS-CoV2 Reflux in Japan
– Nipah-Virus, RSV, …
• Bisher compassionate use bei • NW: Pruritus, Durst und Hunger ↑
COVID-19
• Große RCTs geplantTocilizumab (RoActemra®) • PD: IL6 Rezeptorantagonist • Applkation sc oder iv • Möglicherweise Anstieg von CYP Enzymexpression durch IL6 Blockade • Indikationen: – Rheumatoide Arthritis (inkl. juvenile Formen - sJIA, pJIA) – Riesenzellarteritis – CAR-T induziertes Cytokine Relase Syndrome (CRS) • NW: Infekte des oberen Respirationstraktes, TA Anstieg, Neutropenie, Dyslipidämie, Divertikulitis/perforation • CAVE: geringerer/fehlender CRP Anstieg bei Infektionen
http://www.covid19-druginteractions.org
• Retrospective case study, N=21
• Tocilizumab 400mg iv addionally to SOC
• severe (if any of the following conditions was met):
– respiratory rate ≥ 30 breaths/min
– SpO2 ≤ 93% while breathing room air
– PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg
• Critical (if any):
– ICU
– Shock
– Mechanical ventilation
• Outcome: changes of clinical manifestations, CT, laboratory examinations
Xu et al, chinaXiv 2020Xu et al, chinaXiv 2020
Outcome:
• CT improvement in 90%
• Mechanical ventilation
stopped after 2d in 2
patients
• 90% discharged
• 10% still hospitalized
• Mortality 0%
Xu et al, chinaXiv 2020Fazit • Outcome – 90% konnten Entlassen werden – 0% Mortalität • Methodische Probleme: – Keine Kontrollgruppe, kleine Stichprobe – Komedikation nicht angeführt – Unklar ab welchem Krankheitstag Tocilizumab gegeben wurde – Wirklich schwer kranke Personen inkludiert? • ABER hypothesengenerierend – Wann ist das optimale Fenster für IL6 Antagonisten? – Welche Patienten profitieren davon?
www.rki.de, Stand 16.03.2020
www.rki.de, Stand 16.03.2020
Take home messages
• SARS-CoV-2 verursacht COVID-19 -> Nachweis mittels PCR
• Symptome variabel (Husten, Fieber, Dyspnoe)
• Anteil asymptomatischer Erkrankungen noch unklar
• Verlauf
– Mild 80%
– Schwer 15%
– Kritisch 5%
• Hypoxämie wird subjektiv nicht bemerkt
• Zweite Woche = kritische Woche!!
• Alter und Vorerkrankungen mit Mortalität assoziiert
• Tatsächliche Mortalität unklar – Gesamtpopulation vmtl 1-2% (vlt geringer?)
– Risikogruppen höher, zB >60 Jahre 6%, >80 Jahre 14%, ICU >50%
• Dzt keine spezifische Therapie vorhanden, verschiedene Substanzen in ErprobungDanke für die Aufmerksamkeit!
mario.karolyi@wienkav.at,
mario.karolyi@gmx.atSie können auch lesen
