Update - Behandlung des Lupus erythematodes - Gerhard A. Müller Nephrologie-Rheumatologie Georg-August-Universität Göttingen
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Update – Behandlung des Lupus erythematodes Gerhard A. Müller Nephrologie-Rheumatologie Georg-August-Universität Göttingen gmueller@med.uni-goettingen.de Bad Boll, 17. Januar 2015
Lupus erythematodes kutane Form (diskoider): Begrenzung auf die Haut systemischer LE arzneimittelinduzierter LE (Pseudo-SLE)
Systemischer Lupus erythematodes Epidemiologie Pathogenese Therapie und Leitlinien Ausblick
Der Systemische Lupus
erythematodes
Chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung
mit Multiorgan- und Multisystembeteiligung
und komplexer Pathogenese
Epidemiologie
• Weltweit etwa 5 Millionen Menschen betroffen
• Verhältnis Frauen : Männer etwa 9 : 1
• Inzidenz bei (weißen) Frauen etwa 3,9 / 100.000,
• Inzidenz bei (weißen) Männern etwa 0,4 / 100.000
• Prävalenz bei (weißen) Frauen etwa 130 / 100.000
• Afro-Amerikaner 10 Mal häufiger betroffen als Kaukasier
Aus: Current Diagnosis and Treatment Rheumatology, 2nd Edititon, 2007
Ursache(n)
• Genetische Prädisposition (ca. 10% der Patient
haben einen Verwandten 1. Grades mit SLE und
etwa 2% der Kinder von Patienten entwickeln
einen SLE), HLA-DR 2
• Umweltfaktoren (UV-A, UV-B)
• Exogene Faktoren (Medikamente, Rauchen,
Silizium, Quecksilber)
• Infektiöse Trigger (EBV, Parvovirus B19?)
• Hormonelle Faktoren (Geschlechtsunterschiede)
Aus: Current Diagnosis and Treatment Rheumatology, 2nd Edititon, 2007
Genloci assoziiert mit SLE
Rahman, A., & Isenberg, D.A., 2008
T-B-Zell Interaktion
Rahman, A., & Isenberg, D.A., 2008
Induktion von Zellfragmenten während der Apoptose
Rahman, A., & Isenberg, D.A., 2008
Pathogenese der LN Vorgeschlagene Mechanismen: 1. Bindung von Anitkörpern an ds-DNA selbst wahrscheinlich nicht entscheidend 2. Bindung von AK an ds-DNA extrazellulär in Form von Nucleosomen aus apoptotischen Zellen (Berden et al.), d. h. in Blutgefäßen und Ablagerung an der glomerulären Basalmembran Komplementaktivierung 3. Kreuzreaktivität von anti-ds-DNA und anti-Nukleosom AK mit Proteinen in der Niere, d.h. direkter pathogenetischer Effekt (shared epitopes)
Lokale immunologische Mechanismen bei
Glomerulonephritis
Modifiziert Kurts, C et al.
2014Ursache(n) Aus: Kelley‘s Textbook of Rheumatology, 8th Edition, 2008
ARA-Kriterien
Schmetterlingserythem Nierenbeteiligung
diskoider LE neurologische
Photosensitivität Symptome
Ulceration der Mund- hämatologische
und Nasenschleimhaut Erkrankung
Arthritis immunologische
Serositis Veränderungen
antinukleäre AKOrganbeteiligung
beim SLE
Arthritis 90% Myopathie 50%
Haut 80% Lymphadenopathie 50%
Hämatopoese 80% GI-Trakt 40%
Nephritis 70% Augen 30%
Nervensystem 70% Hypertonie 25%
Pleuropulmonal 60% Raynaud 25%
Karditis 50% Sjögren-Syndrom 10%Lupus – Nephritis
Hinweise
Proteinurie mehr als 0,5 g pro Tag
Im Urinstix Eiweiss +++
ErythrozytenzylinderLupus Nephritis
ISN/RPS Klassifikation (2004)
I Normale Lichtmikroskopie (jedoch mesangiale Ablagerungen)
II Mesangiale Proliferation (Hyperzellularität)
III Fokal proliferativ: 50% der Glomeruli betroffen,
segmental (IV-S) oder global (IV-G)
V Membranös (Subepitheliale Ablagerungen)
VI Fortgeschrittene Sklerose mit >90% der Glomeruli betroffen
III und IV werden differenziert in aktiv oder chronisch
Mod. nach Scheel P.: Oxford American Handbook of Nephrology and Hypertension, 2008Woran sterben Lupus-Patienten? • SLE selbst: Niereninsuffizienz, Lungenfibrose • Therapie-assoziiert: z.B. durch Steroide • Akzelerierte Atherosklerose kardiovaskuläre kardiorenale Todesursachen
Prognose
5-Jahres-Überlebensrate
Zeitraum SLE Lupus-N. Klasse IV-N.
´53-´69 49% 44% 17%
´70-´79 82% 67% 55%
´80-´89 86% 82% 80%
´90-´95 92% 82% 82%
Cameron JS; JASON 10:413-24, 1999Prognose Lupus-Nephritis
vor 50 Jahren überlebten Pat. mit
proliferativer Nephritis selten länger
als 5 Jahre
heutzutage unter adäquater
supportiver und immunsuppressiver
Behandlung 5-Jahres-überleben bei
90%1,2
1. Contreras G, Pardo V, Leclercq B, Lenz O, Tozman E, O'Nan P, et al. Sequential therapies for proliferative
lupus nephritis. The New England journal of medicine. 2004 Mar 4;350(10):971-80.
2. Falk RJ. Treatment of lupus nephritis--a work in progress. The New England journal of medicine. 2000 Oct
19;343(16):1182-3. PubMed PMID: 11036127.SLE
Klasse Morphologie Häufigkeit (%) Klinik Prognose
minimal meist asympto-
I 1 sehr gut
• Häufigkeit der mesangial matisch
Lupus- II
mesangio-
26
Hämaturie +
gut
proliferativ Proteinurie
Nephritis bei
SLE: 70% ! III fokal 18
nephritisch,
selten variabel
nephrotisch
• prognostisch
höchst IV diffus 37
nephritisch /
nephrotisch
schlecht
relevant ! V membranös 16 nephrotisch variabel
VI sklerosierend 2 terminale NI schlechtTherapeutische Ansatzpunkte
Rahman, A., & Isenberg, D.A., 2008Differentialtherapie
Haut
Sonnenschutz mit LSF 50+
Kopfbedeckung
Topische Steroide / Tacrolimus, Pimecrolimus
Hydroxychloroquin 200 – 400 mg/d
Arthritis
Mild: NSAR, Paracetamol
Hydroxychloroquin
Low-dose Steroide 5 – 10 mg
(MTX, AZA, MMF)
Nieren
Serositis
NSAR
Low-dose Steroide
HydroxychloroquinTherapieoptionen Lupus Nephritis 1. Induktionstherapie Protokolle: a) Steroide + Cyclophosphamid iv b) Steroide + low dose Cyclophosphamid iv c) Steroide + Cyclophosphamid oral d) Steroide + MMF a) und c) erste Wahl bei RPGN mit >50% segmental glomerulärer Nekrose oder Halbmonden Tacrolimus ? Rituximab ? 2. Erhaltungstherapie AZA oder MMF + low-dose Steroide Alternative: Ciclosporin
Lupus erythematodes Therapie der Stadien III und IV Steroide und Cyclophosphamid
Behandlung der Lupus-Nephritis Induction and Maintenance Treatment of Proliferative Lupus Nephritis: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials Lorna K. Henderson , MBChB, PhD , Philip Masson, MBChB , Jonathan C. Craig, MBBS, PhD , Matthew A. Roberts, MBBS , Robert S. Flanc, MBBS , Giovanni F.M. Strippoli, MD, PhD , Angela C. Webster, MBChB, PhD Received: March 20, 2012; Accepted: August 18, 2012; Published Online: November 26, 2012
Behandlung der Lupus Nephritis
• 50 randomisierte Klinische Studien mit 2846 Patienten untersucht
45 Induktionsstudien 2559 Patienten
5 Erhaltungstherapiestudien 514 Patienten
• Ergebnisse: IV Cyclophosphamid-Gabe so effektiv wie MMF –
Stabilisierung der Nierenfunktion sowie komplette
Remission der Proteiurie
• Keine Unterschiede hinsichtlich Mortalität oder
schwerwiegende Infektionen
• Renale Relapse unter Azathioprin häufiger als unter
MMF
Henderson L et al.,
Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD002922Schlussfolgerungen
• MMF und Cyclophosphamid ist hinsichtlich
der Induktion einer Remission bei Lupus
Nephritis gleichwertig aber sicherer im
Hinblick auf die Ovarialfunktion
• MMF ist in der Erhaltungstherapie besser
als Azathioprin ohne vermehrte
Nebenwirkungen
Henderson L et al.,
Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD002922Consens 2012
Level of Strength of evidence statement
Systemischer Lupus Erythematodes
Empfehlungen
Der Nephrologe 4, 2013Klasse III und IV der Lupus Nephritis
- Erhaltungstherapie -
• Azathioprin 1,5 -2,5 mg / kg KG / Tag
in geteilten Dosen
• MMF 1-2g / Tag in geteilten Dosen
• Kortikosteroide 10mg / Tag
Der Nephrologe 4, 2013Überwachung und Monitoring • Blutdruckmessung • Serumkreatinin / GFR Bestimmung • Proteinurie Wie häufig? Keine sicheren Angaben !!!
Kriterien
SELENA-SLEDAI Safety of Estrogens in Lupus
Erythematosus National Assessment-
Systemic Lupus Erythematosus
Disease Activity Index
SRI Systemic Lupus Erythematosus
Responder Index
BILAG A British Isles Lupus Assessment Group A
PGA Physician´s Global AssessmentBELIMUMAB Wirkmechanismus: Inhibition von BLys (B-lymphocyte stimulator protein), einem survival factor für B- Lymphozyten Zugelassen in den USA seit 9. März 2011 Erstes neues Medikament zur Behandlung des SLE in 50 Jahren Dosis: 10 mg/kg i.v. über 1 hr q 2 Wochen für 3 Dosen, dann jeweils q 4 Wochen in NaCl 0,9% Ggf. Prämedikation mit Antihistaminika Kontraindikationen: Überempfindlichkeit Vorsicht bei chronischen Infektionen Berichte von vermehrter Depression und Suizidalität NW: Übelkeit, Diarrhoe, Fieber, Nasopharyngitis, Infusionsreaktionen, Bronchitis, Schlaflosigkeit, Migräne
Lancet 377: 721-
731; 2011Ergebnisse
Mit Belimumab werden Steroide eingespart !!!
Lancet 377: 721-731; 2011Lebensqualität (SF-36 PCS) unter Belimumab bei
serologisch aktiven Patienten (post hoc Analysis)
Placebo
Belimumab (1, 4, 10.0 mg/kg)
Mean Change from Baseline In SF-36
Belimumab 10.0 mg/kg
PCS in Serologically Active Patients
Placebo to Belimumab 10.0 mg/kg
5
4
*
3 * * *
*
2
1
0
0 4 8 12 20 32 40 48 56 68 76
Visit Week
*PBELIMUMAB II
Anwendungsgebiete:
Patienten mit mittelschwerer Krankheitsaktivität plus Standardtherapie
Einschränkungen:
• Nicht untersucht bei Patienten mit Lupus nephritis oder ZNS-
Beteiligung
• Bei Afroamerikanern oder afrikanischstämmigen Patienten in den
Studien weniger effektiv
• Nicht untersucht bei gleichzeitiger Therapie mit Biologika und
intravenösem Cyclophosphamid
• Schwangerschaftskategorie C
• Sichere Antikonzeption während der Behandlung und für 4 Monate
danach empfohlen
• Keine Untersuchungen bei Kindern
• Keine Untersuchungen bei Pat. > 65 JahreStudien
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate
the Efficacy and Safety of Belimumab Plus Standard of Care Versus Placebo
Plus Standard of Care in Adult Subjects With Active Lupus Nephritis
In Göttingen bis dato 3 eingeschlossene Patienten
LN Klasse III/IV oder in Kombination mit Klasse V (bioptisch
gesichert)
Jede neu diagnostizierte LN oder bei Re-Biopsie (auf Grund
Proteinurie↑) kann prinzipiell eingeschlossen werdenSM101 bei Lupus Erythematodes (SMILE)
PHASE II a Studie
Löslicher FC gamma Rezeptor IIb, SM101
Randomisierte, doppelt-blind, Plazebo kontrollierte
multizentrische Studie.
Ziel:
Sicherheit, Effizienz und Pharmakokinetik von
SM101 für die intravenöse Applikation in der
Behandlung des SLE (inclusive der Lupus Nephritis)SM101 bei Lupus Erythematodes (SMILE)
PHASE II a Studie
SM101 inhibiert
Antigen präsentierende Zellen
Die Sekretion von Il-6
Die Sekretion von TNF-α
B-ZellenStudien
SM101, a Novel Recombinant, Soluble, Human FcγIIB Receptor,
in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus: Results of
a Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter Study
Sascha Tillmanns1, Claudia Kolligs1, David P. D'Cruz2, Andrea Doria3, Eric Hachulla4, Reinhard E. Voll5, Michael
Tansey1 and Klaus Schollmeier6
1Medical/Clinical, SuppreMol GmbH, Martinsried, Germany, 2Louise Coote Lupus Unit, Guy's and St Thomas'
Hospital, London, United Kingdom,3Department of Medicine - DIMED, University of Padova, Padova,
Italy, Medicine Interne et Oncologie Medicale Centre Pole, Lille University, Lille, France, 5Rheumatology and
4
Clinical Immunology & Centre of Chronic Immunodeficiency, University Hospital Freiburg, Freiburg,
Germany,6SuppreMol GmbH, Martinsried, Germany
ACR 2014
http://acrabstracts.org/abstracts/sm101-a-novel-recombinant-soluble-human-fc%CE%B3iib-receptor-in-the-treatment-of-systemic-
lupus-erythematosus-results-of-a-double-blind-placebo-controlled-multicenter-study/Van Vollenhoven et al., Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force; Ann Rheum Dis June 2014
Therapieprinzipien
• „ Treat to target“: Therapieeskalation
solange, bis klinisch keine oder kaum
vorhandene Krankheitsaktivität (vgl. RA)
• Konsequente Prophylaxe (UV-Exposition
meiden, Lichtschutz, Vitamin D3,
Nikotinkarenz
• Prophylaxe/Therapie von
Begleiterkrankungen (Kardiovaskuläre
Erkrankungen!)Synopsis der Therapieoptionen
Pneumonitis
LN III/IV (V)
Serositis
Arthritis
Haut
Blut
ZNS
BEL
?
RITUXIMAB Off-label Biologika
MMF, CsA, (Leflunomid)
CYC (+RTX) → AZA
(Methyl-
)Prednisolon
CYC → AZA/MMF
CYC → AZA
AZA/MTX/CY
BELIMUMAB
AZA/MT
MTX/AZ
MTX/AZ
C
A
A
X
Hydroxychloroquin
Modifiziert nach Aringer et al., arthritis +
rheuma 2011; 31:233ff.SLE
Aringer, M, Schneider, M 2015Therapeutische Optionen - Aussicht
Regional Kooperatives Rheumazentrum Göttingen e.V.
Universitätsklinik
Abt. Nephrologie/Rheumatologie Rheumatologische Fachkliniken
Abt. Orthopädie Orthopädische Klinik Kassel
Abt. Dermatologie (Med. Abteilung, Heiligenstadt)
Abt. Psychosomatik Fachklinik Orthopädie, Heiligenstadt
Abt. Physiotherapie Orthopäd. Klinik Dr. Muschinsky, Bad Lauterberg
Abt. Pädiatrie Asklepios Klinik Höxter
Abt. Unfallchirurgie
Rheumatologische
Rehabilitationskliniken
Bad Sooden-Allendorf Regionale
Bad Pyrmont
Bad Wildungen Selbsthilfegruppen
Hessisch Lichtenau und Patienten
Kliniken d. Werra-Meißner Kreises Mitgliederstruktur
extern: Bad Kissingen Rheuma-Liga Niedersachsen
Niedergelassene
Physiotherapeuten
- Internisten Zentrum für amb. Rehabilitation, Gö
-Orthopäden Physikalisches Therapiezentrum Hann. Münden
-Kinderrheumatologe ErgotherapeutenVielen Dank
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