Alzheimer Demenz: Ursache, Diagnose und Behandlung - Prof. Dr. phil Helmut Hildebrandt Klinikum Bremen-Ost, Neurologie Universität Oldenburg ...
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Alzheimer Demenz:
Ursache, Diagnose und
Behandlung
Prof. Dr. phil Helmut Hildebrandt
Klinikum Bremen-Ost, Neurologie
Universität Oldenburg, Psychologie
Morbus Alzheimer
im folgenden AD = Alzheimer Demenz
• Häufigste Demenzursache
• Insbes. Frauen betroffen
• Meist nach 65.LJ, selten (5%) auch vor 65.LJ als genetische
Variante
• Schleichender Verlauf, kontinuierliche Progression
• Trias : Gedächtnisstörung, Wortfindung und visuell-
räumliche Störung
• Oft begleitet von Angst, Unruhe, Schlafstörung, später auch
Wahn, z.T. auch Aggressivität
• Im Verlauf Epilepsie, Lähmungen und Kontrakturen,
Nichterkennen von Angehörigen, kompletter Sprachverlust,
-2-
Inkontinenz
Neuropathologische
Kennzeichen der AD:
Plaques und
neurofibrilläre Tangles
Cortex eines 71-jährigen Patienten
mit AD. Plaques ( ),
Tangles ( ), dystrophen Neuriten
( ) Glia ( )
Gehirn bei einem
89-Jährigen ohne Demenz.
-3- Guillozet et al. 1997
Fig. 1. Lower level of oxidative damage in neurons adjacent to diffuse Abeta deposition
A. Nunomura et al., Sci. Aging Knowl. Environ. 2006, pe10 (2006)
- 4 -Published by AAAS
-5-
-6-
Im Tiermodell induziert β- und γ-Sekretase die Phosphorilisierung von Tau und damit auf Dauer den Zelluntergang -7-
• Deposition of Aß reaches a „ceiling“ early in the disease
• NFT formation, Synaptic loss, gliosis continue
-8-
• (Ingelson et al., 2004, Neurology)
-9-
Neuropsychologie bei AD • Primär Störung des episodischen und nicht des semantischen Gedächtnisses, dann später auch andere kognitive Funktionen involviert. • Kontextunabhängiges Speichern dargebotener Information (Eichenbaum: „relational memory“, paired associate learning) • Sensitiver verzögerter freier Abruf • Sensitiver Primacy Effekt • Novelty detection • Intrusionsfehler
Autobiographisches Gedächtnis in Demenzen
unterschiedlicher Ätiologie
Alzheimer
(episod. Ged.)Progression in einzelnen Funktionsbereichen
n = 55
Brain (2003)Sensitivität und Spezifizität von neuropsychologischen Tests zur Trennung von AD (n=60) und gesunden Personen. C. A. DE JAGER,1 E. HOGERVORST, M. COMBRINCK, M. M. BUDGE: Psychological Medicine, 2003, 33, 1039–1050. HVLT: Kurzform CVLT Placing: Visual Memory
Kontextabhän- gigkeit bei AD
Standardisierte False Recognitions
The fate of memory errors in Alzheimer‘s
Disease from 1982 to 2008
• Tröster et al., 1989: „Thus it would appear
prudent to use intrusion errors clinically only in
conjunction with other deficits associated with
DAT (rapid forgetting, dysnomia)“
• Gainotti et al., 1994; 1998: „…a conservative
attitude clearly pointed to a depressive
pseudodementia, whereas a liberal attitude pointed
to AD“.Intrusionsfehler der Gedächtnisleistung (früh und spät)
Alzheimer Erkrankte zeigen herausragendes und
spezifisches Gedächtnisdefizit!
Auslassungen und Fehler
Rekognition semantisch beim Wiedererkennen
ähnlicher Items
Naming
Rekognition
unbezogener Items
- 19 -Verhaltensauffälligkeiten bei der
Alzheimer Demenz (AD)
1
• Bis zu 80% der AD-Patienten sind davon betroffen
2
• Häufige Ursache für eine Heimeinweisung
3
• Mit Krankenhauseinweisungen verbunden
• Führen beim Patient und bei der Bezugsperson zu einem
deutlichen Leidensdruck2
• Werden mit beträchtlichen finanziellen Kosten in
Verbindung gebracht4
• Zusammenhang zwischen Verhaltensstörungen und
Beeinträchtigungen bei Alltagsaktivitäten (ADL)5
1Jost & Grossberg, 1996; 2Magai et al. 1995; 3Zubenko et al. 1992
4Beeri et al. 2002; 5Mortimer et al. 1992Verhaltensstörungen bei verschiedenen
Stadien der AD
8
Mittlere zusammengesetzte Leicht = MMSE-Scores 21–30 (n=17)
NPI-10-Subscores Mäßíg = MMSE-Scores 11–20 (n=20)
6 Schwer = MMSE-Scores 0–10 (n=13) L
†
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†Signifikant verschieden von allen Gruppen (pMRT und AD • MRT nach wie vor eine Methode zum Ausschluss von behandelbaren Formen von Demenzen, wird bis dato nicht akzeptiert als reliables Untersuchungsinstrument zur Sicherstellung der Diagnose. • Neuere Technologie führt aber dazu, dass MRT im wachsenden Maß auch die Diagnosestellung bei neurodegenerativen Erkrankungen mit beeinflusst.
MRT und Alzheimer Demenz
Laakso et al., 2000, Biological Psychiatry
Structural MRIGedächtnisleistung und hippokampale Atrophie bei AD
Volumetrie: Bei Einbeziehung entorhinalem Cortex Steigerung auf bis zu 90 % Diskrimination.
Maximale Höhe der Hippokampusformation in
mm nach Gedächtnisleistung
14,50
mediobasal li.
mediobasal re.
14,00
13,50
mm
13,00
12,50
12,00
unauffällig auffällig unauffällig auffällig
Fehler VerpasserKlinische Relevanz von Biomarkern • Ein auffälliger Biomarker plus differentielles neuropsychologisches Ergebnis reicht nach den neuen internationalen Kriterien zur Diagnose einer wahrscheinlichen bzw. möglichen (präklinischen) Erkrankung, ohne dass bereits das Stadium einer Demenz erreicht wird (Arch.Neurology, 2012). • Probleme bei Destruktionsmarkern im Liquor: – geringe Sensitivität bei hoher Spezifität (je nach Cut-off) – Keine Aussage über Verlauf (Arch.Gen.Psychiat. 2011) • Probleme bei der Bildgebung: wenig differen- zialdiagnostische Power in der Frühphase der Demenzen und in der Unterscheidung zwischen verschiedenen ätiologischen Varianten.
Liquormarker der Alzheimer Demenz - 29 -
Nachweis im Liquor
Korrelation der Liquormarker
mit Kognition
• Marker der AD sind reduzierte Konzentration von Beta-
Amyloid und erhöhte Konzentration von Tau-Proteine im
Liquor. Zumindest erhöhtes Gesamt Tau ist aber
unspezifisch, erhöhtes Phosphor-Tau spezifischer
• Liquormarker korrelieren in den meisten Untersuchungen
nicht mit Alter und MMSE Wert bzw. anderen
neuropsychologischen Parametern, wenn der Zustand
einer Demenz erreicht ist (was zu einem gewissen Maße
erstaunlich ist).
• Beim MCI gibt es klarere Hinweise für die Korrelation
der Liquormarker mit neuropsychologischen ErgebnissenTau und Beta Amyloid nach Gedächtnisleistung
bei F00-F03 Diagnose
700
Total Tau
Beta Amyloid
600
pg per ml
500
400
300
unauffällig auffällig unauffällig auffällig
Fehler Verpasser
- 32 -Testverfahren bei AD
(60-90 Minuten)
• CERAD-NP (Morris et al., 1988) Durchführen?
• Zahlenspanne (WMS) vorwärts und rückwärts
• Phonologische Wortflüssigkeit
• Komplexes Sprachverstehen nach Rey
• Mehrfachwahl-Wortschatz-Intelligenztest
• Becks Depressionsinventar
• IADL, Neuropsychiatric Inventory Durchführen?
• [Experimentelles Verfahren zum Wiedererkennen]
• [Prüfung von Lese-, Rechtschreib- und
Rechnenleistung]Fallvorstellung
Testresultate Wert Max- z
77jähriger ehemaliger
1 Verbale Flüssigkeit 4 - -2,91
leitender Angestellter eine
2 Boston Naming Test 6 15 -4,11
Molkerei ohne subjektive
3 Mini-Mental Status 9 30 -7,92
Beschwerden. Frau bemerke
4 Wortliste Gedächtnis 8 30 -3,08
zunehmende Vergesslichkeit
5 Wortliste Abrufen 0 10 -2,97
und Passivität. Klinisch:
6 Wortliste - Intrusionen 3 - -1,64
Wortfindungsstörung,
7 Savings Wortliste (%) 0% 100% -2,75
Verlangsamung,
8 Diskriminabilität (%) 60% 100% -3,59
Perseverationen
9 Konstruktive Praxis 7 11 -2,62
Tau: 276.0 (unauff.) Konstruktive Praxis
10 Abrufen 0 11 -3,09
Beta-Amyloid 412 (niedrig)
Savings Konstruktive
11 Praxis (%) 0% 100% -3,12Melloh…
Melloh…
Fragen zur Alzheimer Demenz • Welches sind die zentralen Funktionsdefizite, welche am Anfang der AD stehen und wie lassen sie sich methodisch untersuchen? • Wie müsste ein spezifischer CVLT Befund für einen Patienten mit leichter AD aussehen? • Welche kognitiven und nicht kognitiven Bereiche sind im Verlauf betroffen? • Womit korreliert dieses Funktionsdefizit neuroanatomisch und neuropathologisch?
Pharmakologische Behandlung • Acetylcholinesterasehemmer (Donepezil bzw. Aricept; Rivastigmin bzw. Exelon; Galantamin bzw. Reminyl) • Glutamat-Antagonisten: (Memantine bzw. Ebixa oder Axura)
Pharmakologische Behandlung
des demenziellen Syndroms der AD
Memantine: NMDA-Antagonisten
reduzieren Glutamat-Aktivität
(Blockade des Glutamat-Rezeptors)
und Verminderung Einstrom von KalziumMemantine
Es gibt keinen Beleg für einen Nutzen der Memantin-
Therapie. Dies gilt für Patienten mit mittelschwerer und
schwerer Alzheimer Demenz.
Für die Aktivitäten des täglichen Lebens und die
kognitive Leistungsfähigkeit zeigten sich zwar Effekte.
Aufgrund ihrer geringen Ausprägung ist ihre Relevanz
jedoch fraglich.
Memantin-Therapie zeigt im Vergleich zu Placebo kein
erhöhtes Schadenpotenzial.
Studien zum direkten Vergleich von Memantin mit
anderen medikamentösen und nichtmedikamentösen
Behandlungsoptionen liegen nicht vor.
- 40 -
Nach: IQWIG Report A05-19CAcetylcholinesteraseinhibitoren - 41 -
nach: IQWIG Report A05-19A
Acetylcholinesterase-Inhibitoren
Donepezil, Galantamin und Rivastigmin haben bei leichtem
bis mittlerem Schweregrades einen Nutzen bezüglich der
kognitiven Leistungsfähigkeit.
Für alle drei Substanzen gibt es Hinweise auf einen Nutzen
im Hinblick auf Aktivitäten des täglichen Lebens.
Für Galantamin gibt es darüber hinaus Hinweise auf einen
Nutzen bezüglich der begleitenden psychopathologischen
Symptome.
Für Lebensqualität liegen entweder keine Daten vor
(Galantamin und Rivastigmin) oder ohne Hinweis auf einen
Nutzen (Donepezil).
Zur Vermeidung stationärer Pflege liegen keine
interpretierbaren Daten vor.
Demgegenüber steht ein dosisabhängiger Schaden durch
- 42 - das Auslösen unerwünschter Ereignisse.Prävention und nicht
pharmakologische Behandlung von
MCI und AD
- 43 -Mögliche Schutzfaktoren
Personen mit guter Bildung kompensieren die bei
Demenz auftretenden Defekte zumindest eine Zeit
lang besser (-> höhere Reservekapazität des
Gehirns).
Ergebnisse einer schwedischen Zwillingsstudie:
die Entwicklung einer Demenz fand umso mehr
statt, je komplexer die Anforderungen im
Berufsleben des mittleren Erwachsenalters waren
Sportliche Fitness, das Freizeitverhalten und die
Ernährung im mittleren und späteren
- 44 -
Erwachsenenalter könnte eine Rolle spielen- 45 -
Studienanlage
Vergleich einer Ernährung mit hohem versus
niedrigem Anteil an gesättigten bzw. ungesättigten
Fettsäuren. Die Studiendauer war auf 4 Wochen
begrenzt.
Komplette Verblindung durch Ausbalancierung der
aufgenommenen Kalorienwerte (Vermeidung von
Gewichtsverlust bzw. –zunahme).
Zweimal wöchentliche Auslieferung der
entsprechenden Essenspakete an die Teilnehmer.
Vor und nach der Untersuchung erfolgte eine
Labor- und neuropsychologische Untersuchung.
- 46 -Gedächtnisleistung
Beta-Amyloid
- 47 -S3-Leitlinie-Demenzen
• Es gibt Evidenz für geringe Effekte von
kognitiven Training / kognitiver Stimulation
auf die kognitive Leistung bei Patienten mit
leichter bis moderater Demenz. Die
Möglichkeit an einem strukturierten
kognitiven Stimulationsprogramm
teilzunehmen, kann angeboten werden.
• Empfehlungsstärke C, Evidenzgrad IIb,
Leitlinienadaptation Nice 2007Kritik psychologischer Therapie
• Sinnlos, weil progressiver Prozess
aber: dann ist medikamentöse Therapie
auch sinnlos, denn neurobiologisch
wenig Unterschied
• Belastend, weil Patienten auf ihre Defizite gestoßen
werden
aber: Krankengymnastik bei Parkinson?
aber: Beleg dieser Aussage würde nur unsachge-
mäßes Vorgehen der Psychologen beweisen
aber: Viele Patienten wollen BehandlungEffekte einer neunmonatigen gezielten sozialen
und neuropsychologische Behandlung
n = 25, ca. 50 Stunden Therapie
MCI
Demenz
Ishizaki et al., 2002
- 50 -Vergleich von 4 Gruppe für Verlauf von 2 Jahren
Gruppe 1: Antidementivum & Neuropsychologie
Gruppe 2: nur Antidementivum
Gruppe 3: nur Neuropsychologie
- 51 -
Gruppe 4: keine BehandlungIntensivbehandlung der Alzheimer Demenz
MMSE Werte nach Behandlung
30
25
MMSE Wert
20
15
Medik. & Neuropsy
Nur Neuropsy
10
Nur Medikament
Keine Behandlung
5
Vorher Erstes Jahr Zweites Jahr
- 52 -Intensivbehandlung der Alzheimer Demenz
Globale Zunahme der Beeinträchtigung (FAST)
6
Medik,&Neuropsy
Medik,
Neuropsy
5 Keine Behandlung
mittlerer FAST Wert
4
3
2
Vorher Erstes Jahr Zweites Jahr
- 53 -Möglichkeiten funktioneller Therapie
In den frühen Phasen und bei leichter kognitiver Störung ist
eine funktionelle Therapie wirksam (im Sinne der Prävention
von weiterer kognitiver Verschlechterung und Verbesserung
der Krankheitsbewältigung)
Aber: zu geringe Therapiedichte bringt keine Erfolge (siehe
die deutsche CORDIAL Studie, ADAD, 2012)
Bei schwereren Formen könnte eine Konzentration auf
Orientierung, biographische Information und Angstreduktion
ein sinnvoller Ansatz sein.
Angehörigenberatung ist eine wichtige und wirksame
Hilfestellung
- 54 -Behandlung von Verhaltensstörungen
Risperidon ist in der Behandlung von agitiertem und
aggressivem Verhalten bei Demenz wirksam.
Aripripazol kann aufgrund seiner Wirksamkeit gegen Agitation
und Aggression als alternative Substanz empfohlen werden.
Olanzapin soll aufgrund des anticholinergen
Nebenwirkungsprofils Q nicht zur Behandlung von agitiertem
und aggressivem Verhalten eingesetzt werden.
Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia, Ib
o Zudem: wohl negative Auswirkung auf Progression (CATIE-AD,
Am.J.Psychiat. , 2011) und evtl. auf Letalitätsrate (DGCD, 2011)
Individuelles Verhaltensmanagement, Angehörigen- und
Pflegendenschulungen sowie kognitive Stimulation sind
wichtige Elemente bei der Behandlung von psychischen und
Verhaltenssymptomen.
- 55 -
S3-Leitlinie-DemenzenS3-Leitlinie-Demenzen • Angehörigentraining zum Umgang mit psychischen und Verhaltenssymptomen bei Demenz können geringe Effekte auf diese Symptome beim Erkrankten haben. Sie sollten angeboten werden. Empfehlungsstärke B, Evidenzgrad IIb • Statement: Zur Prävention und Behandlung von psychischen und Verhaltenssymptomen (herausforderndes Verhalten) bei Demenzerkrankten kann verstehende Diagnostik, validierendes Verhalten, und Erinnerungspflege eingesetzt werden. In der akuten Situation können basale bzw. sensorische Stimulation, der Einsatz von Musik, Snozelen, körperliche Berührung und körperliche Bewegung wirksam sein. Individuelles Verhaltensmanagement, Angehörigen- und Pflegendenschulungen sowie kognitive Stimulation sind wichtige Elemente bei der Behandlung von psychischen und Verhaltenssymptomen.
Zusammenfassung
Die Verläufe der Alzheimerdemenz sind variabel.
Und sie können durchaus beeinflusst werden.
Aus meiner Sicht sind wir aber von einer suffizienten
(pharmakologischen) Behandlung noch meilenweit
entfernt (was nicht als Nihilismus verstanden werden
sollte).
Ausführliche Diagnostik ist sinnvoll und notwendig.
Ausführliche Beratung der Betroffenen ebenso.
Wir brauchen dringend mehr Forschung in Richtung
Prophylaxe und Rehabilitation.
Schauen Sie mal die S3 Leitlinie Demenz, es lohnt
- 57 -
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