Antibiotikaeinsatz und Resistenzentwicklung in Deutschland - Studie im Auftrag der Bundestagsfraktion Bündnis 90/Die Grünen PD Dr. Elisabeth Meyer ...
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Antibiotikaeinsatz und
Resistenzentwicklung in Deutschland
Studie im Auftrag der Bundestagsfraktion Bündnis 90/Die Grünen
PD Dr. Elisabeth Meyer
Charité Berlin
Inhaltsverzeichnis
1 Ein Abriss der Problematik: Antibiotika und Resistenz ........................................................................ 3
1.1 Antibiotika – was ist das Problem? .............................................................................................. 3
1.1.1 Antibiotika – keinen neuen Substanzen; sie gehören seit Millionen von Jahren zur
natürlichen Ökologie und wirken nur gegen Bakterien ....................................................................... 4
1.1.2 Antibiotika – und ihre Wirkung auf das Mikrobiom oder warum Antibiotika die
Gewichtszunahme steigern .................................................................................................................. 5
1.1.3 Antibiotika – in der Humanmedin in Deutschland: wie viel, wo, warum und wie verordnen
andere Länder?..................................................................................................................................... 8
1.1.4 Antibiotika – in der Veterinärmedin in Deutschland: wie viel, warum und wie verordnen
andere Länder?................................................................................................................................... 13
1.2 Multiresistente Bakterien (MRE) – nehmen alle MRE zu, ist das in allen Ländern so und wie ist
die Ausbreitung? .................................................................................................................................... 18
1.2.1 MRSA .................................................................................................................................. 20
1.2.2 VRE (Vancomycin resistente Enterokokken) ...................................................................... 26
1.2.3 ESBL (extented- spectrum-beta-lactamase) bildende Enterobakterien............................. 28
1.2.4 Carbapenemase produzierende Bakterien......................................................................... 32
2 Postantibiotisches Zeitalter ................................................................................................................ 35
2.1 Wie viele Menschen sind jetzt schon Träger bestimmter MRE?................................................ 36
2.2 Wie wird sich die Besiedlung entwickeln? ................................................................................. 37
2.3 Wie sähe ein postantibiotisches Zeitalter aus? .......................................................................... 38
2.4 Wann müssen wir damit rechnen? ............................................................................................ 39
3 Handlungsempfehlung und best practice Beispiele ........................................................................... 41
3.1 Bereich Verschreibung ............................................................................................................... 41
3.2 Bereich Hygiene.......................................................................................................................... 46
3.3 Ambulanter Bereich ................................................................................................................... 48
3.4 Vernetzung von Human- und Veterinärmedizin ........................................................................ 49
3.5 Übersicht von Handlungsempfehlungen von Institutionen und anderen Ländern ................... 50
4 Zusammenfassung.............................................................................................................................. 52
5 Literaturübersicht ............................................................................................................................... 56
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1 Ein Abriss der Problematik: Antibiotika und Resistenz
1.1 Antibiotika – was ist das Problem?
Antibiotika sind Medikamente der ersten Wahl bei bakteriellen Infektionen. Das könnte sich jedoch
zukünftig ändern, weil immer mehr Bakterien gegen Antibiotika resistent sind bzw. werden. Eine
wesentliche Ursache für die Abnahme ihrer Wirksamkeit liegt darin, dass Antibiotika weltweit zu häufig
und oft unbegründet angewendet werden, wodurch resistente Bakterien selektioniert werden.
Die weltweite Zunahme beim Auftreten von Antibiotika-Resistenzen gehört nach Einschätzung der WHO
zu den größten Gefahren für die menschliche Gesundheit und hat dramatische Konsequenzen für die
Behandlung von Infektionskrankheiten: Menschen erkranken an Infektionen und selbst bei Kenntnis des
Erregers gibt es nur noch wenige, im schlimmsten Fall keine wirksamen Antibiotika mehr, um
Infektionen zu behandeln. Es wird dann in erster Linie auf das eigene Immunsystem ankommen, ob
dieses in der Lage ist, die Infektion zu bekämpfen. Bei beeinträchtigtem Immunsystem könnten auch
kleine, banale Infektionen fatal sein.
Die folgende Graphik verdeutlicht, wie durch den Einfluss von Antibiotika resistente Bakterien bzw.
Resistenzgene zwischen Menschen, zwischen Menschen und Tieren und über deren Ausscheidungen in
die Umwelt (Abwasser, Wasser, Boden) abgegeben werden. Sie beeinflussen wechselseitig die
ökologische Gesamtsituation dergestalt, dass die Umwelt ein sich stetig vergrößerndes Reservoir für
Resistenzdeterminanten darstellt. (Cantas , 2013)
Fazit: Antibiotika verbrauchen sich, indem sie eingesetzt werden. Früher oder später gibt es Resistenzen
gegen jedes Antibiotikum. Dann ist diese Substanz für die nächsten Generationen unwirksam.
Sorgsamer Umgang mit Antibiotika ist eine Frage der Nachhaltigkeit, wie andere Umweltprobleme auch.
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Der globale Verbrauch an Antibiotika in der Humanmedizin ist um fast 40% zwischen 2000 und 2010
angestiegen; würde die Resistenzentwicklung ungehindert fortschreiten, würden 2050 weltweit (mit
großen geographischen Unterschieden) 10 Millionen Menschen an Infektionen durch multiresistente
Erreger sterben (UK-Government, 2014). Eine Darstellung im Vergleich mit anderen Krankheiten:
1.1.1 Antibiotika – keine neuen Substanzen; sie gehören seit Millionen von Jahren zur
natürlichen Ökologie und wirken nur gegen Bakterien
Antibiotika dienen Mikroorganismen dazu, sich Konkurrenten vom Leib zu halten – wie z.B. das von
Pilzen hergestellte, gegen Bakterien gerichtete Penicillin.
Sie sind Substanzen, die das Wachstum von Bakterien hemmen. Sie blockieren in Bakterien
lebenswichtige Stoffwechselwege oder die Synthese von Makromolekülen. Da diese nur in Bakterien
aber nicht in tierischen bzw. menschlichen Zellen vorkommen, sind Antibiotika für Menschen und Tiere
relativ gut verträglich.
Antibiotika werden von Bodenmikroorganismen und von Bakterien und Pilzen als natürliche
Stoffwechselprodukte gebildet, und zwar seit Millionen, vielleicht schon seit Milliarden von Jahren.
Kommerziell werden sie zur Therapie erst seit 60-70 Jahren produziert und bei Menschen, Tieren und in
der Landwirtschaft eingesetzt.
Antibiotika sind also „Teil der natürlichen Ökologie des Planeten“ schreibt Wright, der in
Permafrostboden in Alaska Proben (30.000 Jahre alt) entnahm, um sie auf bakterielle DNA-Sequenzen
zu durchsuchen (D'Costa et al., 2011). In der Studie fanden sich in den Bodenproben unterschiedlich
wirkende Resistenzgene u.a. gegen Penicillin, Tetracycline und sogar gegen Vancomycin. Er
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schlussfolgerte: „Wenn wir glauben, wir könnten ein Antibiotikum entwickeln, gegen das es keine
Resistenz geben kann, dann betrügen wir uns selbst.“
Fazit: Antibiotika-Resistenz ist ein altes phylogenetisches und ökologisches Phänomen und damit
evolutionär erfolgreich erprobt. Auch die Entwicklung neuer Antibiotika wird das Problem der
Resistenzentwicklung nicht lösen. Vor allem nicht, wenn diese inadäquat eingesetzt werden.
1.1.2 Antibiotika und ihre Wirkung auf das Mikrobiom - oder warum Antibiotika die
Gewichtszunahme steigern
Menschen und Tiere bestehen aus mehr bakteriellen Zellen (1-2kg bei Erwachsenen) als aus
menschlichen/tierischen Zellen. Die Gesamtheit der Mikroorganismen, die Lebewesen beispielsweise im
Darm, auf der Haut, im Mund etc. besiedelt, wird als Mikrobiom bezeichnet.
Dieses komplexe System gewinnt zunehmend an Bedeutung, manche bezeichnen es als eigenes Organ.
• Die Zusammensetzung des Mikrobioms ist individuell wie ein genetischer Fingerabdruck
http://www.zeit.de/2013/11/Infografik-Mikrobiom
• Das Mikrobiom wird beeinflusst durch z.B. Ernährung, entzündliche Erkrankungen, Reisen (David
et al., 2014)
• Familien haben ein gemeinsames Mikrobiom. Die charakteristische Zusammensetzung der
Bakterien (Mikrobiota) findet sich auch in dem Haus, das die Familie bewohnt. Bei einem Umzug
wird das neue Haus innerhalb kurzer Zeit mit den Mikrobiota der Familie besiedelt. D.h. die
Bakterien-Gemeinschaft der Familie zieht mit um. (Lax et al., 2014)
• Das Mikrobiom unterscheidet sich auch geographisch (Rehman et al., 2015))
• Für die Zusammensetzung des Mikrobioms gilt: je diverser, desto besser.
Die Einnahme von Antibiotika beeinflusst das Mikrobiom, d.h. es macht es weniger divers/vielfältig und
befördert somit Resistenzentwicklung.
Antibiotika töten sensible Bakterienspezies ab und selektionieren Antibiotika-resistente Bakterien.
Antibiotika-Einsatz begünstigt darüber hinaus den Transfer von genetischer Information zwischen
Bakterien und schafft ökologische Nischen. Die Gabe eines Antibiotikums kann auch Resistenz gegen
andere Antibiotikaklassen selektieren, wenn verschiedene Resistenzgene u. a. auf demselben mobilen
genetischen Element (Plasmiden) liegen. Diese Plasmide können auch zwischen Bakterien verschiedener
Spezies ausgetauscht werden.
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(Modi et al., 2014)
Ist das Mikrobiom im Gleichgewicht, dann leben Menschen und Tiere in einem kooperativen
Miteinander mit ihren Darmbakterien. Darmbakterien sind nicht nur für die Verdauung der Nahrung
unabdingbar, sondern dienen auch als eine Art Immunsystem.
Antibiotika verschieben jedoch das Gleichgewicht der Zusammensetzung der Darmbakterien.
Neben einem Basismikrobiom gibt es einen variablen Teil: Je nach dominierender Bakteriengattung
lassen sich die Menschen in Gruppen einteilen. Das Mikrobiom wird entweder von Bacteroidetes
geprägt oder von Firmicutes-Stämmen.
Bei adipösen Menschen nimmt die Bakteriengruppe der Firmicutes zu, die Gruppe der Bacteroidetes
nimmt ab. Diese Verschiebung wirkt sich auf den Energiestoffwechsel aus: Das Mikrobiom von stark
übergewichtigen Menschen produziert deutlich mehr Enzyme, die unverdauliche Kohlenhydrate wie
Zellulose spalten können. Damit holen diese Menschen mehr Energie aus ihrer Nahrung als
normalgewichtige Menschen, bei denen Bacteroidetes dominieren. Sie nehmen an Gewicht zu.
Die Besiedlung der Darmflora beginnt mit der Geburt und unterliegt in den ersten beiden Lebensjahren
starken Veränderungen abhängig von äußeren Faktoren. Dazu gehört auch die Einnahme von
Antibiotika: Kinder, die vor dem sechsten Lebensmonat antibiotisch behandelt wurden, waren mit drei
Jahren öfter adipös. Dass der frühe Einsatz von Antibiotika langfristig die Darmflora verändern kann und
Kinder dick macht, zeigen auch andere Studien (Bailey et al., 2014).
Generell kann nach Absetzen von Antibiotika die Zusammensetzung der Darmbakterien lange Zeit
(Wochen, Monate) beeinflusst sein. Dabei sind einige Antibiotikaklassen problematischer als andere -
etwa Antibiotika, die auf Anaerobier wirken (Bakterien, die typischerweise im Darm vorkommen), aber
auch z.B. Chinolone (Dethlefsen and Relman, 2011).
Antibiotika als Wachstumsförderer bei Tieren: Das Prinzip der besseren Energieverwertung durch Gabe
von Antibiotika und die dadurch gewünschte Gewichtszunahme wird bei Lebensmittel-produzierenden
Tieren, also in der Tiermast, eingesetzt. Um diesen Effekt (höheres Gewicht) zu erzielen, sind niedrige
Dosen (subinhibitorisch) von Antibiotika ausreichend, da nur auf eine Verschiebung der Darmflora und
damit angekurbelte Stoffwechselprozesse abgezielt wird, nicht auf eine Behandlung von Infektionen, die
höhere Dosen erfordern würden.
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.
STAT: subtherapeutische
Antibiotikagabe
SCFA (short chain fatty acid):
kurzkettige Fettsäuren
BMD (bone mineral density) :
Knochendichte
(Liou and Turnbaugh, 2012)
Die folgende Graphik veranschaulicht den Einfluss von Antibiotika auf das Mikrobiom von Mensch und
Tier und in der Folge auf die Umwelt:
(Baquero et al., 2008)
Das Mikrobiom bietet schon jetzt, zukünftig wahrscheinlich noch mehr Therapiemöglichkeiten, und zwar
mittels Stuhltransplantation. Wie andere Organe kann das Mikrobiom mittels Darmbakterien
transplantiert werden.
Dabei wird der filtrierte Darminhalt und damit das komplette Ökosystem bakterieller Bewohner von
einem gesunden in einen kranken Darm verpflanzt. Dies findet Anwendung bei schwer therapierbaren
bakteriellen Darmerkrankungen oder bei persistierenden Infektionen, verursacht durch multiresistente
gramnegative Bakterien (Kleger et al., 2013). Letzteres zeigt ein erster Fall eines immunsupprimierten
Mädchens. Dieses litt immer wieder an Septikämien, verursacht durch multiresistente Klebsiellen
(Darmbakterien), die mit Antibiotika nicht erfolgreich behandelt werden konnten. Dies gelang erst durch
Stuhltransplantation (Kronman et al., 2014).
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Bei Veterinären ist diese Therapie bekannt unter dem Namen Transfaunierung: Einem Pferd mit
Darmkoliken wird eine Bakterienlösung verabreicht, die aus Pferdeäpfeln eines gesunden Tieres
hergestellt wurde.
Fazit: Die Mikrobiomforschung revolutioniert derzeit das Wissen um Entstehung von Gesundheit und
von (Infektions)Erkrankungen. Sie bietet auch neue Therapieoptionen. Antibiotika haben einen direkten
Einfluss auf das Mikrobiom von Lebewesen. Der Effekt der Gewichtszunahme wird in der
Nutztierhaltung ausgenutzt, um höhere Verkaufsgewichte zu erzielen.
1.1.3 Antibiotika in der Humanmedizin in Deutschland und wie viel, wo, warum und wie andere
Länder verordnen
• 85% der Antibiotika werden im ambulanten Bereich verschrieben
• 15% im Krankenhaus, davon 85% auf nicht-Intensivstationen
• Im ambulanten Bereich nimmt die Verschreibung seit 2009 leicht ab, es werden aber mehr
problematische (im Sinn von Resistenzbeförderung) Antibiotika eingesetzt wie Chinolone und
Cephalosporine
• Antibiotika werden zur Therapie verordnet, im Krankenhaus auch in größerem Umfang zur
Prophylaxe (v.a. vor Operationen)
• Positiv: Keine over-the-counter Abgabe (ohne Rezept) wie in einigen anderen Ländern
• Negativ: Mindestens 30% der Verschreibungen sind inadäquat (nicht notwendig, zu lange, nicht
wirksam)
• Im ambulanten Bereich große regionale Unterschiede: Im Nordosten und in Bayern werden
weniger Antibiotika verordnet als in westlichen Bundesländern – die Ursachen dafür sind unklar
• Geographische Unterschiede zeigen sich auch im europäischen Vergleich: Südliche
Mitgliedstaaten verabreichen deutlich mehr als Staaten im nördlichen Europa; Deutschland liegt
im unteren Drittel
• Breitspektrumantibiotika zeigen sich preiselastisch, d.h. werden sie billiger, werden sie mehr
verordnet
In Deutschland werden 85% aller Antibiotika, die in der Humanmedizin verordnet werden, von
niedergelassenen Ärzten verschrieben. Insgesamt gesehen können Antibiotika demzufolge im
ambulanten Bereich in einem viel größeren Maß eingespart werden als im Krankenhausbereich,
ausgehend davon, dass Antibiotika in beiden Bereichen nicht immer sachgerecht verschrieben werden.
Die folgenden Daten zu Antibiotikaverbrauch im ambulanten Bereich stammen aus dem
Versorgungsatlas bzw. aus dem Bericht über den Antibiotikaverbrauch und die Verbreitung von
Antibiotikaresistenzen in der Human- und Veterinärmedizin in Deutschland GERMAP 2012
(www.versorgungsatlas.de, www.p-e-g.org/econtext/germap): 1. Antibiotikaverordnungen pro 1.000
GKV (gesetzlich krankenversichert)-Versicherte, 2. Antibiotikaverordnungsvolumen in DDD (defined daily
dose d.h. Tagesdosen) pro 1.000 GKV-Versicherte und 3. prozentualer Anteil der GKV-Versicherten mit
mindestens einer Antibiotikaverordnung. Alle Indikatoren werden auf Jahresgrundlage berechnet.
Im ambulanten Bereich in Deutschland zeigt sich seit 2009 bei allen drei Indikatoren ein Rückgang in der
Antibiotikaverordnung.
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Trotzdem haben rund ein Drittel (31, 5%) der gesetzlich Krankenversicherten 2010 ein Antibiotikum verordnet bekommen: 37,8 Millionen Verordnungen und 342 Millionen Tagesdosen. Die Verordnung ist konkav: Am häufigsten nehmen alte Menschen Antibiotika ein und Kinder (
(www.versorgungsatlas.de)
Das Gros des Antibiotikaeinsatzes liegt auch in anderen europäischen Ländern im ambulanten Bereich.
Im Vergleich der EU-Mitgliedsstaaten findet sich Deutschland mit den Niederlanden im unteren Drittel;
Griechenland als Spitzenreiter hat einen mehr als doppelt so hohen Verbrauch.
(ECDC, 2010)
Diese große Variabilität zeigt sich aber auch im Krankenhausbereich, exemplarisch dargestellt am
Verbrauch von fast 100 Intensivstationen in Deutschland:
Seite 10/61(Meyer et al., 2013)
Bewertung/Fazit: Wenn es so große Unterschiede gibt zwischen Stationen, Ärzten, Regionen und
Ländern, legt das den Verdacht nahe, dass der Einsatz von Antibiotika nicht immer rational und
sachgerecht ist und dass auch andere Faktoren, z.B. soziokulturelle oder sozioökonomische, eine Rolle
spielen (Deschepper et al., 2008).
Zahlreiche Studien zeigen, dass sowohl im Krankenhaus als auch im ambulanten Bereich deutliche
Verbesserungen möglich sind, weil Verordnungen von Antibiotika in mindestens 30% der Fälle unnötig,
zu lang oder falsch sind (DGI).
In einer repräsentativen Punkt-Prävalenz-Studie vom European Centre for Disease Prevention and
Control (ECDC) wurden 2011 Daten zum Vorkommen von nosokomialen Infektionen und zum
Antibiotikaeinsatz erhoben: In Deutschland bekommt durchschnittlich ein Viertel aller Patienten, die im
Krankenhaus liegen, Antibiotika (25,5%). Siebzehn Jahre früher (1994) waren es nur 17%. Dabei zu
beachten ist, dass das Durchschnittsalter der Krankenhauspatienten signifikant gestiegen und es
gleichzeitig zu einer signifikanten Reduktion der durchschnittlichen Aufenthaltsdauer der Patienten
gekommen ist, und zwar von mehr als vier Tagen.
Die Indikation war größtenteils Therapie von Infektionen, aber immerhin auch bei fast einem Drittel
(29%) eine prophylaktische Gabe. D.h. Antibiotika werden beispielsweise vor Operationen gegeben, um
das Risiko von Wundinfektion nach OP zu verhindern (Behnke et al., 2013). Fast die Hälfte der
Antibiotika zur Prophylaxe wurde länger als einen Tag gegeben. Dies ist nicht empfohlen, nicht sinnvoll
und sogar schädlich im Hinblick auf Resistenzentwicklung und Nebenwirkungen. Allein eine so einfache
Maßnahme, wie nur noch indizierte Antibiotikaprophylaxen vor Operationen in deutschen
Krankenhäusern zu applizieren, hat also ein enormes Verbesserungs-/Antibiotika-Einsparpotential.
Ein anderes Beispiel für den nicht adäquaten Einsatz von Antibiotika im ambulanten Bereich ist die hohe
Saisonalität der Verbräuche. Die überwiegende Anzahl von Atemwegsinfektionen wird durch Viren
verursacht; Antibiotika wirken nicht gegen virale Infektionen.
Seite 11/61GERMAP 2012: saisonaler Einsatz von
Antibiotika
„Aufgrund der Häufung von
Atemwegsinfektionen in den
Wintermonaten ist die
Antibiotikaverordnungsdichte in den
Wintermonaten sehr viel höher als im
Sommer.
Diese Schwankungen können zugrunde
gelegt werden, um Antibiotika, die –
adäquat oder inadäquat – bei
Atemwegsinfektionen eingesetzt werden,
zu identifizieren.
Die S3-Leitlinie ambulant erworbene
Pneumonie/tiefe Atemwegsinfektion hat
in ihrer zweiten Auflage (2009) …
Oralcephalosporine nicht mehr als
Alternative empfohlen.„ (PEG, 2012)
Preiselastizität - je billiger, desto mehr
Idealerweise sollte die Nachfrage nach einem notwendigen Medikament/Antibiotikum unabhängig vom
Preis sein (also nicht preiselastisch).
Im Fall von einem der umsatzstärksten Antibiotika, Ciprofloxacin, war das nicht der Fall. In Dänemark,
wo 50-85% der Medikamentenkosten selbst bezahlt werden müssen, gab es einen drastischen Anstieg,
nachdem Ciprofloxacin billiger wurde. Interessanterweise zeigte sich dieselbe Entwicklung auch in
Deutschland, obwohl hier die Medikation weitgehend (Zuzahlung bis 10€) von den Krankenkassen
übernommen wurde: Nachdem die Chinolone Norfloxacin und Ciprofloxacin generisch und damit sehr
billig wurden, vordoppelte sich der Verbrauch innerhalb von 7 Jahren. Parallel dazu stieg die Resistenz
gegen Ciprofloxacin bei E. coli an.
Seite 12/61(Kaier et al., 2011)
In der Veterinärmedizin stieg der Verbrauch an Chinolonen ebenfalls zu dem Zeitpunkt an, wo die
Schutzfrist für das Präparat Enfloxacin (ein Chinolon) gefallen ist. D.h. auch hier zeigt sich ein
Zusammenhang zwischen fallenden Preisen und Häufigkeit der Verordnung. Von 2011 bis 2013 wurden
folglich in Deutschland 4 Tonnen mehr Chinolone eingesetzt, obwohl diese Substanzklasse von der WHO
als „highest priority critically important“ eingestuft wurden und nicht verwendet werden sollte, damit
sie ihre Wirksamkeit in der Humanmedizin nicht verliert (Hauck et al., 2014).
Fazit: Das Phänomen der Preiselastizität spricht dafür, dass Antibiotika nicht immer indikationsgerecht
verabreicht werden und dass ökonomische Überlegungen die Verordnung beeinflussen. Alternative
Instrumente zur Preisgestaltung, wie z.B. Mindestpreise, können dem entgegen wirken (siehe Punkt 3.1
Dispensierrecht).
1.1.4 Antibiotika in der Veterinärmedizin in Deutschland und wie viel, warum und wie andere
Länder verordnen
• Im Jahr 2013 wurden in Deutschland 1452 Tonnen Antibiotika in der Tiermast eingesetzt, 15%
weniger als im Jahr 2011
• Zeitgleich aber problematischer Anstieg bei Chinolonen (von 8 auf 12 Tonnen)
• Im europäischen Vergleich nimmt Deutschland damit eine Spitzenposition ein, nur Zypern,
Italien, Spanien und Ungarn verabreichen noch mehr Antibiotika in der Tiermast
• Deutschland verbraucht relativ viel Antibiotika in der Tiermast, vergleichsweise wenig in der
Humanmedizin
• Antibiotikaeinsatz in der Tiermast ist gängige Praxis; Einzelbehandlungen sind z.B. bei einer
durchschnittlichen Stallgröße mit 40.000 Hühner die Ausnahme - es wird die ganze Herde
behandelt (Metaphylaxe)
• Neun von zehn Masthähnchen werden antibiotisch behandelt
• Rückstände antibiotisch wirksamer Substanzen sind bis zu 1.085 Tage nach der letzten
dokumentierten Anwendung im Tränkwasser nachweisbar
Seite 13/61• Neun von zehn Puten werden mit Antibiotika behandelt
• In Deutschland verdienen Tierärzte mit der Abgabe von Medikamenten, da keine Apotheke
(anders als in der Humanmedizin) dazwischengeschaltet ist (Dispensierrecht)
Im Jahr 2011 wurden insgesamt 1.706 Tonnen und zwei Jahre später (2013) 1.452 Tonnen antimikrobiell
wirksamer Grundsubstanzen (ohne Arzneimittel-Vormischungen, die zur Herstellung eines
Fütterungsarzneimittels zugelassen sind) an in Deutschland ansässige Tierärzte abgegeben.
Die Angabe in Tonnen kann nur einen groben Anhalt gaben, denn Antibiotika werden in Abhängigkeit
vom Körpergewicht dosiert und unterscheiden sich bezüglich der Dosierung. Tetracycline werden
beispielsweise vielfach höher dosiert pro kg Körpergewicht als Chinolone. Am häufigsten werden
Tetracycline und Penicilline eingesetzt. Die Menge der verkauften Antibiotika erlauben keinen
Rückschluss auf das reale Ausmaß der Antibiotika-Anwendung. Daten sind nur dann aussagekräftig,
wenn die Menge mit der Masse der gehaltenen Tiere in Bezug gesetzt wird, so wie in der folgenden
Graphik:
PCU Korrekturfaktor: Tierzahlen der Nutztiere multipliziert mit dem geschätzten Gewicht zum Zeitpunkt
der Behandlung (EMA, 2014).
Problematisch ist der Anstieg um 4 Tonnen bei den Chinolonen, da die Verwendung in der Tiermedizin
wegen ihrer wichtigen Bedeutung in der Humanmedizin kritisch gesehen wird.
Die WHO hat antimikrobielle Substanzen, die für die Behandlung spezifischer Infektionen beim
Menschen gebraucht werden, als „Wirkstoffe mit höchster Priorität eingestuft“: Makrolide,
Fluorchinolone, Cephalosporine der 3. und 4. Generation sowie Glykopeptid-Antibiotika. Wegen der
Gefahr der Resistenzentwicklung und der Resistenzübertragung von Tier auf Mensch sollte der Einsatz
dieser Wirkstoffe in der Tierhaltung nur im Ausnahmefall stattfinden (WHO, 2011).
Seite 14/61(BVL, 2014)
Niedersachen im Postleitzahlenbezirk 49 (Osnabrück, Vechta) ist deutschlandweit Spitzenreiter in der
Abgabe von Antibiotika in der Intensivtierhaltung.
Das Umweltministerium von NRW hat zwei Studien in Auftrag gegeben. In der letztes Jahr (2014)
publizierten Studie zur Putenmast zeigte sich, dass fast alle Puten (93%) antibiotisch behandelt wurden
(516 Mastdurchgänge untersucht). Auch die übrigen Kernaussagen sind besorgniserregend
(Umweltministerium NRW, 2014):
Es wurden insgesamt 22 verschiedene Antibiotika eingesetzt - am häufigstensten ein Schmalspektrum
Penicillin, gefolgt von Colistin, Amoxicillin und Enrofloxacin (einem Chinolon). Colistin und Enrofloxacin
Seite 15/61haben eine erhebliche Bedeutung für den Menschen und sollten der Humanmedizin vorbehalten sein. Bei knapp einem Drittel der Wirkstoffeinsätze wurde ein Antibiotikum verwendet, das in Deutschland für Puten nicht zugelassen ist. Das ist nach dem Arzneimittelgesetz nur in Einzelfällen bei einem Therapienotstand zulässig. In der anderen Studie wurden fast 1000 Hähnchenmastbetriebe in NRW untersucht: Dabei wurden 92% aller Hühner (16,4 Millionen Hühner) mit Antibiotika behandelt (2011) (Umweltministerium NRW, 2012). Ebenso wie bei den Puten kam eine Vielzahl von Wirkstoffen zum Teil zeitgleich zum Einsatz (1-8 Wirkstoffe pro Mastdurchgang). Die jeweilige Behandlungsdauer lag mit 1-2 Tagen deutlich unter den Zulassungsbedingungen der verabreichten Wirkstoffe. Bei kleinen Betrieben (
Antibiotika nach 2006 in der Veterinärmedizin überhaupt nicht ab (EMA, 2011), was vermuten lässt,
dass der Einsatz einfach umgelabelt wurde (von Wachstumsförderer zu Metaphylaxe).
Die European Medicines Agency (EMA) beobachtete in einzelnen Staaten wesentliche Unterschiede im
Verschreibungsmuster der Tierärzte. Die Variationen innerhalb der Länder beruhen beispielsweise auf
Marktverfügbarkeit und Preis der antimikrobiellen Pharmaka oder dem jeweiligen Risikomanagement
des Staates.
Im europäischen Vergleich werden in Deutschland in der Tiermast viel Antibiotika einsetzt; viermal mehr
als in Österreich und doppelt so viel wie in Frankreich oder UK. Noch mehr Antibiotika werden nur von
Zypern, Italien, Spanien und Ungarn bei Tieren verabreicht (EMA, 2014).
Im Januar 2015 gab es erstmals einen gemeinsamen Bericht von verschiedenen europäischen Behörden,
die eine integrierte Analyse des Verbrauchs antimikrobieller Wirkstoffe und das Auftreten von
Antibiotikaresistenzen bei Bakterien in Menschen und zur Lebensmittelgewinnung dienenden Tieren
abliefern. Er wurde von dem European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), der European
Medince Ageny (EMA) und der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) verfasst (efsa,
2015).
2012 lag der europäische
Durchschnittsverbrauch beim
Menschen bei 116 und bei Tieren
bei 144 mg pro kg geschätzte
Biomasse.
Der Antibiotikaverbrauch bei
Lebensmittel produzierenden
Tieren war in 15 von 26 Ländern
niedriger oder viel niedriger als
bei Menschen (z.B. in den
Niederlanden, Schweden,
Norwegen oder Österreich).
In acht Ländern – darunter auch
Deutschland – lag der Verbrauch
bei Tieren höher oder viel höher
als bei Menschen.
Fazit: Deutschland gehört EU-weit zu den Hochverbrauchern beim Einsatz von Antibiotika in der
Tiermast. Der Vergleich mit anderen Ländern mit ähnlicher industrieller Ausprägung in Bezug auf die
Nutztierhaltung wie Frankreich, die Niederlanden oder Dänemark zeigt, dass ein so hoher Verbrauch
deutlich reduziert werden kann und sollte.
Seite 17/611.2 Multiresistente Bakterien (MRE): Nehmen alle MRE zu, ist das in allen Ländern so
und wie ist die Ausbreitung?
• Bakterien sind unterschiedlich, unterschiedlich häufig und auch die Therapieoptionen sind
unterschiedlich
• In der Humanmedizin nehmen MRSA ab, gramnegative MRE nehmen dagegen zu
• Die größte Gefahr derzeit in der Humanmedizin: Carbapenemase produzierende gramnegative
Bakterien
• Das Reservoir von MRE liegt in der Humanmedizin überwiegend im ambulanten Bereich
• Nur 6% der im Krankenhaus erworbenen (nosokomialen) Infektionen werden in Deutschland
durch MRE verursacht
• Bei MRE gibt es geographische Unterschiede – auch innerhalb Deutschlands
• Der Wirkungsverlust der Antibiotika ist weltweit unterschiedlich, teilweise sehr hoch in armen
Ländern
• Wirkungsverlust bzw. die die Resistenzentwicklung ist nicht zwingend linear, ist unterschiedlich
schnell und unterschiedlich reversibel
Von multiresistenten Bakterien zu sprechen ist insofern kompliziert, als es sich um unterschiedliche
Bakterienspecies handelt mit unterschiedlichen Eigenschaften, unterschiedlichen Reservoiren (S. aureus
auf der Haut, E. coli im Darm), unterschiedlich schneller Resistenzentwicklung (Pseudomonas innerhalb
von Tagen unter Antibiotikatherapie) und unterschiedlicher Häufigkeit. Beispielhaft soll dies für MRSA
und ESBL- bzw. Carbapenemase bildende Erreger erläutert werden.
Bei MRSA handelt es sich um einen einzigen Erreger (S. aureus) mit einem Resistenzmechanismus
(mecA). Enzyme wie extended spectrum ß-Lactamasen (ESBL) oder Carbapenemasen können von mehr
als 10 verschiedenen gramnegativen Bakterien gebildet werden z.B. von Klebsiellen oder E. coli oder
Acinetobacter. ESBL oder Carbapenemase-Bildung bezeichnet also nicht einen speziellen Erreger,
sondern einen Wirkmechanismus. ESBL bzw. Carbapenemase Bildung ist ein Oberbegriff für eine Gruppe
von über 200 Enzymen, die von Bakterien produziert werden können und dann eine Resistenz
gegenüber bestimmten Antibiotika verursachen. Die genetische Information für diese Enzyme kann
zwischen verschiedenen Bakterien ausgetauscht werden. Dieser Austausch funktioniert sogar zwischen
Bakterien unterschiedlicher Spezies.
Abbildung M. Kaase, NRZ für gramnegative Krankenhauserreger, Bochum
Seite 18/61Begriffserklärung
3MRGN – ESBL- Resistenz gegen 3. Generations Cephalosporinen: Für den Nachweis von ESBL-Bildung
sind spezielle Tests notwendig. Nicht in allen Surveillance-Systemen werden ESBL explizit erfasst. Bei
den Spezies K. pneumoniae und E. coli kann dann die Resistenz gegenüber 3. Generation
Cephalosporinen als guter Surrogatparameter für ESBL genutzt werden. Die Bezeichnung 3MRGN wurde
in Deutschland eingeführt, um dem Rechnung zu tragen, dass auch andere Resistenzmechanismen als
ESBL dazu führen können, dass Erreger multiresistent sind. 3MRGN bedeutet Resistenz gegen drei von
vier, 4MRGN vier von vier üblichweise zur Therapie eingesetzten Substanzklassen (unabhängig vom
Nachweis eines speziellen Resistenzmechanismus) (KRINKO, 2012).
Bakterien mit ESBL oder Carbapenemasen oder MRSA werden in der Regel durch Kontaktinfektionen
übertragen. Resistenzen oder Resistenzgene können auch mit Nahrungsmitteln aufgenommen werden.
Bakterien, unanhängig davon, ob sie gegen Antibiotika resistent sind oder nicht, verursachen nur unter
bestimmten Bedingungen eine Infektion. Meistens besiedeln sie lediglich Lebewesen, ohne irgendeine
Erkrankung oder sonstige Schädigung hervorzurufen. Zu den Erkrankungen, die prinzipiell durch
Bakterien hervorgerufen werden können, zählen: Harnwegsinfektionen, Bauchfellentzündungen,
Lungenentzündungen, Blutvergiftungen oder Wundinfektionen. Menschen, bei denen das Immunsystem
geschwächt ist (z. B. Frühgeborene, Dialysepatienten, chemotherapierte Patienten, Patienten nach
ausgedehenten Operationen), haben ein höheres Risiko, an einer Infektion zu erkranken.
In der medialen Berichterstattung werden mitunter nosokomiale Infektionen, d.h. im Krankenhaus
erworbene, synonym gebraucht mit Infektionen durch multiresitente Erreger. In Deutschland werden
aber nur 6% aller nosokomialen Infektionen durch MRE verursacht (Gastmeier, 2015).
Der in Deutschland am häufigsten bei Menschen in untersuchten Materialien gefundene Erreger ist (der
gramnegative) E.coli (in über 16% der Isolate aus dem stationären Bereich und über 18% im
niedergelassenen Bereich). Dann folgen die grampositive Staphylokokken, S. aureus und Koagulase
negative Staphylokokken, CNS (www.ars.rki.de):
18
16 % Isolate (stationär, RKI 2013)
14
12
10
8
6
4
2
0
Um abzuschätzen, wie viele Menschen betroffen sind, ist es wichtig zu wissen, ob ein Erreger häufig
oder selten ist. Die Resistenzrate allein gibt darüber keine Information.
In der Humanmedizin in Deutschland sind die häufigsten multiresistenten Erreger ESBL-produzierende E.
coli und MRSA.
Seite 19/611.2.1 MRSA
Die Resistenzsituation bei MRSA ist in der Humanmedizin seit etwa 2005-2010 deutschlandweit
rückläufig, ebenso wie in der Mehrzahl der europäischen Länder (ECDC, 2013) und weltweit.
Waren im Jahr 2010 noch 26% der S. aureus Isolate von Krankenhauspatienten gegen Oxacillin resistent,
d.h. MRSA, so waren es 2013 nur noch 17% (RKI).
Seit Mitte 2009 sind invasive Infektionen (Nachweis aus Blut oder Hirnflüssigkeit) in Deutschland
meldepflichtig. Auch bei diesen Daten ist ein Rückgang bei invasiven Infektionen zu sehen: 2014 gab es
insgesamt 3.843 invasive MRSA-Infektionen in Deutschland – ein Rückgang zu den beiden Vorjahren.
Auch bei nosokomialen Infektion geht der Anteil der MRSA Infektionen in den letzten Jahren zurück (um
27%,) wie Daten von über 400 Intensivstationen und 400 operativen Abteilungen aus Krankenhäusern in
Deutschland zeigen:
(Meyer et al., 2014)
Seite 20/61Auch in den europäischen Daten von den ECDC ist ein signifikant rückläufiger Trend bei MRSA von 2010
bis 2013 zu sehen. Im europäischen Mittel liegt die MRSA-Rate bei 18% bei einer Spanne von 0% (Island)
und 65% (Rumänien). Generell ist die MRSA-Rate niedriger in Nordeuropa und höher in Südosteuropa
(ECDC, 2013).
Die Frage ist jetzt, was zu diesem Rückgang bei MRSA in den letzten 5-10 Jahren geführt hat.
Unterschiedliche Interventionen, die auf eine verbesserte Infektionsprävention/Hygienemaßnahmen
abzielten, werden für den Erfolg verantwortlich gemacht. Fast gleichzeitig kam es jedoch zu einer
Zunahme bei den multiresistenten gramnegativen Erregern. Argumentiert man also damit, dass im
Wesentlichen Hygienemaßnahmen zur Eindämmung von Resistenzausbreitung beitragen, dann hätten
diese Maßnahmen jedoch auf alle Erreger wirken müssen.
In diesem Zusammenhang ist es auch interessant, die Niederlande, die oft als Vorbild angeführt und
zitiert werden, mit Deutschland zu vergleichen: als harter Endpunkt im? Nachweis von MRSA in
Blutkulturen bezogen auf die Bevölkerung.
MRSA bacteraemia episodes per
1,000,000 inhabitants for the years 2009
(NL) and 2010 (NRW) (van Cleef et al.,
2012)
Als Erklärung für die großen Unterschiede in den beiden Regionen wurden drei Punkte angeführt:
Seite 21/611. Unterschiedliche Gesundheitsstruktur (in NRW doppelt so viele Krankenhausbetten und mehr als
doppelt so viele Krankenhausaufnahmen wie in den Niederlanden)
2. Unterschiedliche Implementierung von Hygienemaßnahmen - wobei sich die Empfehlungen nicht
wesentlich unterscheiden
3. Unterschiedliche Prävalenz von MRSA in der Bevölkerung und unterschiedlich hoher ambulanter
Antibiotikaverbrauch (16 DDD/1000 Einwohner in NRW und 11 in den Niederlanden).
Dagegen ist einzuwenden, dass es auch innerhalb Deutschlands große Unterschiede gibt: Die Inzidenz
der MRSA Blutstrominfektionen pro 100.000 Einwohner ist in Berlin oder im Flächenland Mecklenburg-
Vorpommern viermal so hoch wie in Baden-Württemberg (RKI).
Diese Unterschiede innerhalb Deutschlands, die es auch in anderen Ländern wie z.B. in der Schweiz gibt,
lassen sich nicht mit unterschiedlichen Gesundheitsstrukturen erklären (die Bettendichte ist bundesweit
in Bremen am höchsten). Es ist unwahrscheinlich, dass die Umsetzung der vom RKI empfohlenen
Hygienemaßnahmen sich von Bundesland zu Bundesland unterscheidet und die Unterschiede im
ambulanten Antibiotikaeinsatz (deutlich weniger in Nordostdeutschland) gehen auch nicht Hand in Hand
mit der Inzidenz der MRSA-Infektionen. D.h. nicht, dass diese Faktoren keine Rolle spielen, aber die
Zusammenhänge sind komplex und Lösungsvorschläge müssen dieser Komplexität Rechnung tragen.
Inzidenz: invasive MRSA Infektionen pro 100.000 Einwohner (RKI Meldedaten)
Das Risiko, an einer MRSA-Infektion zu erkranken, ist nicht für alle Personen gleich. MRSA haben eine
klare Alters- und Geschlechtsabhängigkeit: Sie treten in Deutschland viel häufiger bei älteren Menschen
und betreffen überwiegend (2/3) Männer (RKI):
Seite 22/61Das Risiko für eine Besiedlung mit MRSA ist höher u.a. für Dialysepatienten, Patienten mit chronischen
Hautveränderungen, für chronische Pflegebedürftige mit Antibiotikatherapie in den letzten Monaten.
Sie ist auch höher für einzelne Berufsgruppen wie z.B. Schweinehalter (bis 86% besiedelt) oder
Schweine-Tierärzte (45%). Dies liegt u.a. daran, dass in Ställen mit MRSA-positiven Schweinen
(landläufig Schweine-MRSA genannt; LA-MRSA) der Stallstaub massiv kontaminiert ist und beruflich
exponierte Menschen über die Inhalation des erregerhaltigen Stallstaubs kolonisiert werden können.
Zwischenfazit: MRSA gehen in Deutschland zurück, Infektionen treten vor allem bei alten und
überwiegend männlichen Patienten auf. In der gesunden Bevölkerung haben Menschen, die beruflich
mit Schweinen zu tun haben, ein höheres Risiko, mit MRSA besiedelt zu sein.
Die Unterscheidung zwischen HA-MRSA (Hospital acquired MRSA), CA-MRSA (Community acquired
MRSA) und LA-MRSA (Livestock associated MRSA) erfolgt primär aufgrund ihrer epidemiologischen
Herkunft. Der ganz überwiegende Teil in Deutschland sind HA-MRSA.
Insgesamt gesehen repräsentieren LA-MRSA nur etwa 2% aller MRSA, die bei menschlichen MRSA-
Infektionen in Deutschland gefunden werden.
LA-MRSA werden nicht nur zwischen Tier und Mensch, sondern auch zwischen Menschen, die
gemeinsam in einem Haushalt leben, übertragen (MedVetStaph). In Regionen mit einer hohen Dichte an
Mastanlagen stieg der Anteil von LA-MRSA CC398 unter allen MRSA aus Infektionen beim Menschen auf
rund 10% an, Nachweise aus Screening (also Besiedlung) sogar bis 29% - an allen S.aureus Isolaten
(Münsterland).
Seite 23/61(Köck 2015)
In den Niederlanden lag der Anteil von LA-MRSA bei knapp 4000 gescreenten Patienten sogar bei 78%
(van de Sande-Bruinsma 2015). Die Übertragungsrate von LA-MRSA im Krankenhaus war aber signifikant
niedriger als bei HA-MRSA. Das sollte nicht zu einer Bagatellisierung von LA-MRSA führen, denn LA-
MRSA verursachen alle Arten von Infektionen, die auch durch Krankenhaus-assoziierte MRSA (HA-
MRSA) verursacht werden.
Im Gegensatz zu HA-MRSA ist das Auftreten von LA-MRSA ein neueres Phänomen. Erste Berichte von
MRSA beim Menschen stammen von 1961. Erst seit 2004 wird zunehmend über MRSA-kolonisierte
landwirtschaftliche Nutztiere und damit im Zusammenhang stehende Kolonisationen und Infektionen
beim Menschen berichtet (LA-MRSA).
In Mastbetrieben korreliert die Häufigkeit des Nachweises von LA-MRSA positiv mit der Bestandsgröße
(Alt et al., 2011). Die Verbreitung von LA-MRSA zwischen Mastbetrieben geschieht hauptsächlich über
den Tierhandel. Erwartungsgemäß und durch den Verarbeitungsprozess kaum zu verhindern, können
auch Rohfleischprodukte mit MRSA kontaminiert sein (RKI).
Seite 24/61Eine aktuelle Metaanalyse identifizierte die folgenden Risikofaktoren für das Auftreten von MRSA in der
Schweinezucht:
Protektiv waren u.a. kleinere
Herdengröße (Das Bundesministerium für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) hat vor kurzem die
Daten aus dem Zoonose-Monitoring veröffentlicht. Das BVL konstatiert, dass MRSA auf etwa der Hälfte
der Masthähnchenschlachtkörper (49,0% positive Halshautproben) und in rund 20% der Proben von
frischem Hähnchenfleisch nachgewiesen wurden. Die Schlachtkörper von Mastrindern (5,0% positive
Proben) und frisches Rindfleisch (5,5% positive Proben) waren im Vergleich dazu deutlich seltener mit
MRSA kontaminiert (BVL).
Bei Haustieren in Deutschland wurde MRSA in 9,4% aller Wundabstriche von Pferden, 5,7% von Katzen
und 3,6% von Hunden isoliert (Vincze et al., 2014).
Um – in Annäherung – die MRSA-Prävalenz bei Tieren in Deutschland derzeit darzustellen, können die
oben genannten Daten verwendet werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass es sich bei den Haustieren
um kranke Tiere handelt (Wundabstriche beim Tierarzt).
MRSA Prävalenz (Besiedlung), Deutschland
Daten ab 2009
Nutztier (Mast) Haustier
Huhn Schwein Rind Katze Hund
50% 30-80% mind. 5% 6% 4%
Fazit: Insgesamt gesehen sind LA-MRSA in Deutschland nur für einen geringen Teil der MRSA Infektionen
verantwortlich, allerdings bestehen große regionale Unterschiede: In Gebieten mit hoher
Nutztierhaltung ist der Anteil von LA-MRSA deutlich höher. Das Vorkommen von MRSA in Tierhaltungen
wird bestimmt durch den Eintrag in die Bestände und die Verbreitung im Bestand. LA-MRSA kann
reduziert werden durch eine Reduktion der Tierzahlen pro Bestand, die Minimierung von Fluktuation
und Transit von Tieren und gutem Management in Bezug auf Stallklima, Fütterung und
Hygienemanagement.
1.2.2 VRE (Vancomycin resistente Enterokokken)
Enterokokken sind bei Mensch und Tier normale Besiedler des Darms. Deshalb wurden sie lange als
relativ harmlose und nur selten Infektionen auslösende Erreger angesehen. Enterokokken sind in
Deutschland jedoch die 3. häufigsten Erreger nosokomialer Infektionen (NRZ).
In der Humanmedizin ist in Deutschland die Resistenz gegenüber Vancomycin bei Enterokokken
insbesondere E. faecium gestiegen: Die RKI Daten aus dem stationären Bereich zeigen einen fast
kontinuierlich Anstieg/Verdopplung von VRE faecium von 7% im Jahr 2008 auf 13% im Jahr 2013 (RKI).
Auch der Anteil von VRE bei nosokomialen Infektionen ist in den letzten Jahren deutlich angestiegen
(Daten von >400 Intensivstationen und chirurgischen Abteilungen in Deutschland):
Seite 26/61(Gastmeier et al., 2014)
Dabei gibt es in Deutschland geographische Unterschiede: signifikant höher liegen NRW, Hessen,
Thüringen und Sachsen.
Auch Tiere können mit VRE besiedelt sein und es gibt einen Austausch von Resistenzgenen zwischen
Mensch und Tier (Lester et al., 2006).
Zur Kolonisation mit VRE von Masttieren oder Lebensmitteln ein Deutschland gibt es keine
umfangreichen Untersuchungen (Forschungsbedarf).
Auch im europäischen Durchschnitt gab es von 2010 bis 2013 einen signifikanten Anstieg bei VRE
faecium von 5,6 auf 8,9% (2013: Estland 0% und Irland 43%).
Seite 27/61http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2013.pdf
Fazit: VRE beim Menschen steigen weiter an. Warum es innerhalb Deutschlands so große geographische
Unterschiede gibt, ist unklar. Zu den worst case Szenarios gehört die Weitergabe der Vancomycin
Resistenz von Enterokokken auf MRSA. Bislang gibt es nur ganz sporadische Fälle von Vancomycin
resistenten S. aureus (VRSA) ohne weitere Tendenz zur Ausbreitung.
1.2.3 ESBL (extented-spectrum-beta-lactamase) bildende Enterobakterien
Enterobakterien sind als typische Darmkeime normalerweise in der Darmflora angesiedelt. Manche
dieser Keime haben eine bestimmte Form der erweiterten Resistenz gegenüber Antibiotika entwickelt:
Sie produzieren ESBL. Dieses Phänomen der Multiresistenz tritt bei gramnegativern Bakterien auf, am
häufigsten bei Escherichia coli und Klebsiella-Stämmen. Dabei werden von den Bakterien Enzyme
gebildet, welche fast alle Beta-Laktam-Antibiotika zerstören. Viele Substanzen, die als Mittel der Wahl,
etwa bei Infektionen mit E. coli, eingesetzt wurden, verlieren damit ihre Wirkung.
Die Resistenz gegenüber 3. Generation Cephalosporenen (3GC –R) hat sowohl bei Isolaten aus dem
Krankenhaus in den letzten fünf Jahren (2008-2013) deutlich zugenommen als auch im ambulanten
Bereich. Die Resistenzrate stieg von 7% auf 11% bei den klinischen Isolaten (RKI).
Auch Klebsiella pneumoniae wurden unempfindlicher gegen 3GC: Hier stieg in Deutschland die Rate von
10% auf 15% bei den Isolaten aus dem stationären Bereich (RKI).
Resistenzraten allein geben keinen Aufschluss darüber, wie viele Patienten betroffen sind. Um
Krankheits- oder Resistenzlast (burden of resistance) abzuschätzen, ist der Nachweis der MRE zu
beziehen auf Patienten oder Patiententage. Das ermöglicht den Vergleich, ob ein Anstieg in der
Resistenzrate auch tatsächlich mehr Menschen betrifft. Daten von Intensivstationen in Deutschland
zeigen, dass sich die MRSA-Last verringert hat, dass die MRE-Last auf Intensivstation aber trotzdem
gestiegen ist wegen der Zunahme von Patienten mit 3GC-R E.coli und Klebsiellen und der Zunahme an
VRE. Mittlerweile ist die Last durch 3GC-R (Indikator für ESBL) E.coli und Klebsiellen höher als durch
MRSA (NRZ).
Seite 28/6110,0
Vancomycin resistant E.
faecium
8,0 Imipenem resistant A.
MRE per 1000 patient days
baumannii
6,0
4,0
2,0
0,0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
(Meyer et al., 2010) Aktualisierte Daten aus SARI (NRZ)
Um die Besiedlung der Bevölkerung in Deutschland mit ESBL-E. coli abzuschätzen, können folgende
Studien herangezogen werden: Das LGL in Bayern hat über 3000 gesunde Probanden im Zeitraum von
2009-2012 untersucht und darunter waren 6,3% ESBL positive Träger (Valenza et al., 2014). Es zeigte
sich – im Gegensatz zu MRSA – kein Ansteigen mit dem Alter; es waren alle Altersgruppen
gleichermaßen betroffen. In Leipzig wurden über 200 gesunde Fernreisende vor und nach Reiseantritt
untersucht (2013-2014): Vor der Reise waren 6,8% ESBL-Träger, nach Reiserückkehr war ein Drittel aller
Reisenden (30,4%) positiv. Das höchste Risiko bargen Reisen nach Indien (über 70% nach Rückkehr
besiedelt) und nach Südostasien, wo weltweit die höchsten ESBL-Prävalenzen zu finden sind (Lubbert et
al., 2015).
Zwischenfazit: Aus diesen Daten kann geschätzt werden, dass derzeit in Deutschland etwa 7% der
Bevölkerung mit ESBL bildenden E. coli besiedelt ist. Damit sind ESBL E.coli die in Deutschland am
häufigsten vorkommenden MRE mit derzeit noch ungebrochener Wachstumsdynamik.
Auch EU-weit gab es von 2010 bis 2013 kein einziges Land, das keine Zunahme aufweist. Im
europäischen Durchschnitt stieg die 3CG-R bei E.coli signifikant von 9,5% auf 12,6% an (die niedrigsten
Resistenzraten meldeten Island mit 5%, die höchsten Bulgarien mit 39,6%) (ECDC, 2013).
Auch bei Klebsiella pneumonia mit Resistenz gegen 3GC gab es in Europa einen signifikanten Anstieg von
durchschnittlich 23% auf 30% innerhalb von drei Jahren (2010-2013). Dramatisch hoch ist die Resistenz
in Griechenland mit 70%, während sie in Island bei 0% liegt.
Seite 29/61(ECDC, 2013)
Weltweit gesehen wurde 2013 die höchste ESBL Durchseuchung in Südostasien geschätzt mit 1.1.
Milliarden Trägern, gefolgt von Region Westpazifik, vorderem Orient und Afrika mit 110 Millionen und
Amerika und Europa mit bis zu 35 Millionen Trägern (Woerther et al., 2013). Die Autoren
schlussfolgern, dass beschränkter Zugang zu Trinkwasser, Armut und hohe Bevölkerungsdichte extrem
effizient dazu beitragen, ESBL-Resistenzgene zu verbreiten (fäkal-orale Kontaktübertragung).
Diese weltweite Betrachtung ist insofern wichtig, als sie zeigt, dass Resistenzgene in großem Umfang
innerhalb von Familien und der Bevölkerung verbreitet werden und dadurch das Vorhandensein in der
Umwelt - im Wasser und in Lebensmitteln (tierischen und pflanzlichen) - beeinflusst wird.
In den letzten Jahren gab es viele Studien, die ESBL-Besiedlung bei Tieren und den Nachweis in
Lebensmitteln - Fleisch oder Gemüse - untersucht haben. In einer aktuellen Studie aus den Niederlanden
wurden über 1200 Gemüseproben untersucht. Insgesamt wurde bei 5,5% der Proben ein ESBL
Seite 30/61nachgewiesen. Dabei machte es keinen Unterschied, ob das Gemüse in den NL angebaut worden war
oder importiert wurde, ob es konventionell angebaut war oder nicht (van Hoek et al., 2015). Ein
möglicher Übertragungsweg ist als Dünger eingesetzte Gülle. Gülle wird in der industrialisierten
Tierhaltung in großer Menge produziert. Jedes Jahr fallen z.B. in Deutschland etwa 30 Millionen Tonnen
an tierischen Exkrementen, überwiegend Schweinegülle, an. Die mit der Gülle ausgebrachten
Resistenzgene können jahrelang im Boden verbleiben (siehe Abbildung unter 1.1.). Darüber hinaus sind
Gemüsepflanzen (Weißkohl, Porree) in der Lage, aus Böden, die mit antimikrobiellen Rückständen
belastetem Dünger beaufschlagt wurden, geringe Antibiotikakonzentrationen (Enrofloxacin)
aufzunehmen (Daten aus RESET www.reset-verbund.de).
In der Studie aus Deutschland war Hühnchenfleisch zu 44% besiedelt und zwar gleichermaßen aus dem
Supermarkt oder aus dem Bioladen (Kola et al., 2012), in einer Studie aus Hamburg waren es 60%
(Belmar-Campos, 2014). In den Niederlanden waren die Nachweisraten bei Fleisch aus dem Einzelhandel
noch höher: 84% ESBL-Nachweis bei Fleisch aus Biobetrieben und 100% aus konventioneller Haltung
(Cohen-Stuart, 2012). Bei Hühnern aus zertifizierten niederländischen Bio-Mastbetreiben zeigte sich
eine Reduktion der ESBL-Besiedlung von 94% zu Mastbeginn auf 80% vor Schlachtung (Huijbers, 2015).
Bei Hühnern aus konventioneller Haltung dagegen stieg die ESBL Besiedlung kontinuierlich über die
Mastdauer an (Laube, 2013). Als Erklärung dafür kann der unterschiedliche Selektionsdruck durch
Antibiotika dienen, der in der ökologischen Tierhaltung nach EU-Ökoverordnung stark limitiert ist.
Daten für ESBL-Besiedlung bei Mensch und Tier in Deutschland:
ESBL Prävalenz (E.coli) , Deutschland
Mensch Nutztier (Mast) Haustier Sentinel
Huhn Schwein Kalb/ Rind Hund Ratte
7% 73-89% 85% 34% 14% 16% (33%, wenn aus
Abwassersystem Nähe
Universitätskrankenhaus)
(Reich et al., 2013), (Hering et al., 2014), (Schmid et al., 2013), (Schaufler et al., 2015, Guenther et al.,
2012)
Interessanterweise fand eine Studie, dass bereits 1-Tag alte Küken zu über 50% mit ESBL-besiedelt sind,
d.h. es gibt ein Resistenzproblem schon bevor die Küken an die Mastbetriebe geliefert werden (Laube et
al., 2013).
In welchem Ausmaß tragen ESBL-Bakterien von Nutztieren zu ESBL-Infektionen oder Besiedlung bei
Menschen bei?
Mittlerweile gibt es zahlreiche Studien, die Isolate von Tieren und Menschen untersucht haben mit der
Fragestellung, inwieweit diese übereinstimmen und so eine Übertragung nahe legen (Lazarus, 2015;
Sharp et al., 2014; Wu, 2013). Stand des Wissens derzeit ist, dass eine Übertragung des gesamten
Bakteriums von Lebensmittel zu Mensch selten stattfindet, öfter und wahrscheinlicher ist eine
Übertragung von mobilen genetischen Elementen (Bonten, 2015).
Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) bewertet die Situation so: „Neben der direkten
Übertragung der Keime besteht auch die Möglichkeit, dass diese nur als Vehikel fungieren und im
Menschen dann die Resistenzgene auf andere Keime übertragen werden können. In diesem Fall ist der
Übertragungsweg oft nicht vollständig nachvollziehbar, weil der Infektionskeim und das Resistenzgen
unterschiedliche Quellen haben. Die Ergebnisse belegen auch, dass die Übertragungswege komplex sind
und die Rolle weiterer Reservoire und Infektionsquellen zukünftig betrachtet werden muss.“
Seite 31/61Ein weiteres Reservoir für Resistenzgene ist Wasser, wie Studien aus verschiedenen Ländern
dokumentieren: China, Indien, Brasilien, UK, Portugal etc. Aufmerksamkeit hat eine Studie aus der
Schweiz erregt, die in über 50 sauberen Schweizer Flüssen und Seen in 36% ESBL fand:
Fazit: ESBL nehmen in Deutschland und weltweit bei Menschen und Tieren zu. Die Übertragungs- und
Ausbreitungswege sind komplex (d.h. Lösungsansätze müssen der Komplexität Rechnung tragen) und
noch nicht ganz klar. Eine weitere Zunahme von ESBL ist wahrscheinlich, weil der Eintrag von
Resistenzgenen von und aus der Umwelt zunimmt und Ausbreitung vor allem im ambulanten Bereich
stattfindet.
1.2.4 Carbapenemase produzierende Bakterien
Eine der größten Gefahren und relativ neue Eskalationsstufe bei bakteriellen Resistenzen
(Behandlungsoptionen sind beschränkter als bei MRSA oder ESBL) sind Carbapenemase produzierende
gramnegative Bakterien.
Carbapenemasen sind von Bakterien produzierte Enzyme, die genauso wie die ESBL Betalaktam-
Antibiotika spalten können und damit eine Resistenz verursachen. Sie wirken aber noch zusätzlich gegen
Carbapeneme. Damit fallen fast alle Antibiotika mit sehr guter Wirksamkeit aus.
Im Sommer 2011 haben Bakterien mit der Neu-Delhi Metallo-beta-Laktamase (NDM-1) in der
Weltpresse Aufmerksamkeit erregt: Medizintouristen kamen aus Indien zurück nach UK oder Schweden
und hatten sich in Indien mit dieser neuen Resistenz in Klebsiellen und E.coli infiziert. Und ebenso wie
bei ESBL haben Carbapenemasen schon ihren Eintrag in die Umwelt gefunden: Das Resistenzgen wurde
auch in der Wasserversorgung von Neu-Delhi nachgewiesen. Das Gen war in zwei von 50
Trinkwasserproben und in 51 von 171 öffentlichen Brauchwasserstellen vorhanden, über die sich die
Mehrheit der ärmeren Bevölkerung mit Wasser versorgt (Walsh et al., 2011). Das OXA-48-Gen stammt
ursprünglich aus dem nicht humanpathogenen Bakterium Shewanella, das in Gewässern vorkommt. Im
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