Behavioral use Contra Position gegen nicht therapeutisch begleitete längerfristige verhaltensbezogene Antipsychotika-Gabe bei Kindern und ...

behavioral use
            Contra Position
 gegen nicht therapeutisch begleitete
  längerfristige verhaltensbezogene
 Antipsychotika-Gabe bei Kindern und
             Jugendlichen
Jörg M. Fegert
Rostock 18.9.2020

Vom Saulus zum Paulus…?

                                                             Studienbeteiligung Rostock 1997 ff
                                                             Deutsche Zulassung Risperidon

 Quelle:
 Atypische Neuroleptika in der Jugendpsychiatrie
 Fegert, Jörg M. Häßler, Frank und Rothärmel, Sonja - 1999

Consensus statt Evidenz

Zweifel kamen über Pharmakoepidemiologie

Antipsychotika: Verschreibungen
in Deutschland
  Verordnungen in Deutschland
  (Bachmann et al., 2014)
  • Versicherungdsdaten von 2005 – 2012
  • Steigende Anzahl von off-label Verschreibungen
    bei aggressiven, impulsiven Störungen
  • Die meisten Verschreibungen stammten nicht von
    Kinder- und Jugendpsychiatern
  • Risperidon wurde am häufigsten verschrieben
    (61.5% in ADHS-Fällen und 35.5% Störungen des
    Sozialverhaltens)

Antipsychotika: Verschreibungen
in Deutschland
  Verordnende Berufsgruppe 2011
  (Bachmann et al., 2014):

  • 27,9% durch Kinder- und JugendpsychiaterInnen
  • 25,4% durch KinderärztInnen
  • 16,5% durch HausärztInnen
  • 7,4% durch PsychiaterInnen/NeurologInnen
  • 23,2% durch andere Arztgruppen

Antipsychotika: Verschreibungen
in Deutschland
  Verordnungen in Deutschland (Schröder,
  et al., 2017)
  • Im Zeitraum 2004 bis 2011 21.779 Kinder und
    Jugendliche
  • 64,1% Jungen
  • Alter: Median 11 Jahre

Antipsychotika
Anwendungsgebiete:

  •Schizophrenien und Psychosen
  •Verhaltenssteuerung (insbesondere
   Risperidon und Aripripazol): sog.
   behavioral use (Anwendung als
   “normalizer” )
  •Akute Sedierung bei aggressivem
   Verhalten (nieder-und mittelpotente
   FGA)

Antipsychotika: Nebenwirkungen
  sind unterschiedlich zu gewichten
      • Extrapyramidal motorische
        Nebenwirkungen/Dyskinesien
       • Zungen-Schlund-Krämpfe
       • Rigor
       • Blickkrämpfe
      • Gewichtszunahme
      • Prolaktinerhöhung
          • Brustwachstum         • Erektile Dysfunktion
          • Galaktorrhö           • Retrograde Ejakulation
          • Amenorrhö
In Akutsituationen und bei der Behandlung schwerer psychischer
Störungen wie Psychosen ist die Güterabwägung in Bezug auf Neben-
wirkungen eine andere als bei meist langfristigem behavioral use

Atypische Antipsychotika:
Cochrane Review behaviour disorders

Antipsychotika: Cochrane
Review
  Hintergrund:
  • Anstieg im Gebrauch von atypischen
    Antipsychotika bei der Behandlung von
    disruptivem Verhalten

  Ziel:
  • Evaluation der Wirkung und Sicherheit der
    eingesetzten Medikamente

Antipsychotika: Cochrane
Review
  Methode:
  • Systematische Literatursuche von Datenbanken

  Einschlusskriterien:
  • RCTs von atypischen Antipsychotika vs. Placebo
  • Kinder und Jugendliche bis inclusive 18 Jahren
  • Mit Diagnose von disruptivem Verhalten (inkl. ADHS)
  Primäres Outcome:
    • Aggression
    • Verhaltensprobleme
    • Adverse Events

Antipsychotika: Cochrane
Review
Ergebnisse:
• 10 Trials aus 26
  Referenzen (2000-2014)
• 896 Kinder und
  Jugendliche (5-18 Jahre)
• In 8 Trials überwiegend
  Jungen
• Alle aus ambulanten
  Bereich
• 8 Risperidon, 1 Quetiapin,
  1 Ziprasidon

Antipsychotika: Cochrane
Review
  Ergebnisse:
  • 9 Trials untersuchten die akute Wirksamkeit (4 – 10
    Wochen)
  • 1 Trial 6 Monats-Follow-Up Studie
  • Evidenzgrad von niedrig bis moderat
  • 9 Studien hatten Unterstützung/Funding von
    Pharmafirmen

  (EU geförderter Risperidon trial gescheitert)

Antipsychotika: Cochrane
Review Wirksamkeit
  Ergebnisse: Aggression
  •Kinder, die mit Risperidon behandelt
   wurden, zeigen reduzierte Aggression
   im Vergleich zu Placebo
   • Gepoolte Daten aus 3 Trial: Aberrant Behaviour Checklist
     (ABC): MD −6.49, 95% confidence interval (CI) −8.79 to −4.19;
     low-quality evidence
   • Gepoolte Daten Overt Aggression Scale I Modified (OAS-M)
     Scale and the Antisocial Behaviour Scale (ABS): 1.30 (95% CI
     −2.21 to −0.40, moderate-quality evidence) mit reaktiver
     Subskala - 1.12 (95% CI −2.30 to 0.06, moderate-quality
     evidence) proaktiver Subskala

Antipsychotika: Cochrane
Review
  Ergebnisse: Gewichtszunahme
  • Gepoolte Daten aus 2 Trials mit Monotherapie
    Risperidon: Patienten mit Risperidon nahmen im
    Durchschnitt 2.37 kg mehr zu (95% CI 0.26 to 4.49;
    moderate-quality evidence) als mit Placebo
    behandelte
  • Gepoolte Daten aus 3 Trials mit Monotherapie
    Risperidon und Kombination mit Methylphenidat:
    medizierte Patienten nahmen im Durchschnitt 2.14
    kg mehr zu (95% CI 1.04 to 3.23; 3 studies; 305
    participants; low-quality evidence) als mit Placebo
    behandelte

Antipsychotika: Cochrane
Review
  Ergebnisse: metabolische und endokrine
  Parameter
  • Mittlere Glukosespiegel →keine Daten in den
    Studien
  • Prolaktin→ in einer Studie untersucht: gleiche
   Level bei Screening (5.7 (± 3.9) bg/L and 5.9 (± 3.0)
   bg/L, for placebo/basic and risperidone/augmented
   treatment respectively), signifikante Unterschiede
   bei Postmessung (placebo/basic treatment 7.1 (±
   9.3) bg/L; risperidone/augmented treatment 36.0 (±
   27.5) bg/L; Wilcoxon ranked sum test, P < 0.001)

Antipsychotika

Antipsychotika

  • Autoren analysieren Daten von:
   • 9 Netzwerkmeta-Analysen
   • 39 Meta-Analysen,
   • 90 RCTs
   • 8 Kohortenstudien

Antipsychotika
  • 10 Antipsychotika waren mit signifikant höherer Sedierung
    assoziiert (Aripiprazol, Clozapin, Haloperidol, Loxapin,
    Molindon, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapine, Risperidon,
    Ziprasidon),
  • 9 mit extrapyramidalen Nebenwirkungen (Amisulprid,
    Aripiprazol, Haloperidol, Loxapin, Molindon, Olanzapin,
    Paliperidon, Risperidon, Ziprasidon),
  • 7 mit Gewichtszunahme/höherer BMI (Aripiprazol, Asenapin,
    Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon),
  • 5 mit Hyperprolaktinämie (Haloperidol, Olanzapin, Paliperidon,
    Quetiapin, Risperidon)
  • 3 mit einem Anstieg von Cholesterol (Aripiprazol, Olanzapin,
    Quetiapin)
  • 3 mit Diabetes (Asenapin, Olanzapin, Risperidon).

Antipsychotika: Risiko für
unerwarteten Tod

  Retrospektive Kohortenanalyse von 247 858 Kindern
  in Tennessee

Antipsychotika: Risiko für
unerwarteten Tod
  • Nach Kontrolle für eine Vielzahl von Kovariaten war
    das Risiko für die Gruppe mit hoher
    antipsychotischer Dosierung (mehr als 50 mg
    Chlorpromazin-Äquivalent, 34,3% Quetiapin23,4%
    Aripripazol, 16,6% Olanzapin) 80% höher als in
    Kontrollgruppe (ADHS-Medikation,
    Antidepressivamedikation)

  • Insbesondere das Risiko für “unerwarteten Tod“
    war erhöht 45 pro 100.000 Patientenjahre
  • Risiko für Tod durch Verletzung oder Suizid war nicht
    erhöht

Antipsychotika: Risiko für
unerwarteten Tod
  • Gruppe mit höher Dosierung höheres Risiko für:
    • Unerwarteter Tod exkl. Ungewollte Überdosierung
      (HR: 3,5)
    • Tod aufgrund von kardiovaskularen oder
      metabolischen Ursachen (HR 4,29)
  • Risiko für die Gruppe mit niedriger antipsychotischer
    Dosierung (weniger als 50mg Chlorpromazin-
    Äquivalent) war gegenüber Kontrollgruppe nicht
    erhöht

Ethische Debatte um Enhancement

Enhancement
Definition von Farah 2004

 • Einige Behandlungsformen können als
   „normalizers“ angesehen werden, diese haben
   wenig oder keine Effekte auf Systeme die schon
   normal sind…
 • Andere Behandlungsformen können aber
   tatsächlich normale Personen besser als normal
   machen. Pharmakologisches Enhancement im
   verbreitet zu:
   • Stimmungsverbesserung,
   • Kognition, insbesondere Aufmerksamkeit
   • vegetative Funktionen, dabei insbesondere Schlaf,
     Appetit und Sex.

Ethische Debatte um Neuroenhancement

                             Andere
                             Güterabwägung wenn
                             es um
                             Krankenbehandlung vs.
                             Enhancement geht

UN-Behindertenrechtskonvention
Übereinkommen und Zusatzprotokoll am 13. Dezember 2006 in New York
verabschiedet

 • 3. Mai 2008 nach Ratifizierung durch 20
   Vertragsstaaten in Kraft getreten. Alle EU-
   Mitgliedsstaaten bis auf Lettland haben die
   Konvention ratifiziert, 16 das Zusatzprotokoll
   unterzeichnet
 • UN-Behindertenrechtskonvention ist 2 Jahre nach
   Unterzeichnung am 26. März 2009 in Deutschland
   in Kraft getreten
 • Paradigmenwechsel: weg von Integration und
   Normalisierung von Kindern mir Beeinträchtigung
   hin zu Zurechtkommen (Functioning) und Teilhabe
   im Alltag (Dazugehören)

Inklusion vs. Integration

 ▪ Inklusion bedingt ein neues Verständnis
 ▪ Integration = (Wieder)eingliederung behinderter Menschen
   in die Gesellschaft
 ▪ Inklusion = Umgestaltung der sozialen Umwelt als
   Voraussetzung für die gemeinsame Nutzung und
   gesellschaftliche Teilhabe durch heterogene Gruppen von
   Kindern und Jugendlichen hin - Einbezug von Anfang an
 ▪ Alle Leistungssysteme müssen sich so verändern, dass
   sie eine individuelle Förderung aller Personen
   ermöglichen
 ▪ Abschaffung von Parallelstrukturen und Sondereinrichtungen

ICF der WHO

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit für meine
                  Contra Position
                                               Prof. Dr. Jörg M. Fegert
 Ärztlicher Direktor der Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie/ Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm
                                           joerg.fegert@uniklinik-ulm.de
Im Anhang noch Einzelbefunde zu den eher holzschnittartig vorgetragenen Argumenten

Antipsychotika:
Nebenwirkungen

   • Akten von 1.48 8.936 in Wales lebenden Kindern zwischen 1999 und 2015.

Antipsychotika:
Nebenwirkungen
  Epilepsie:
  →1.4-fach erhöhtes Risiko, wenn antipsychotische
   Medikation

  Diabetes:
  →2.4-fach erhöhtes Risiko, wenn antipsychotische
   Medikation
  →Das Risiko steigt mit der Anzahl der Jahre der
   Einnahme von Antipsychotika

Antipsychotika:
Nebenwirkungen
  Epilepsie:
  →1.4-fach erhöhtes Risiko, wenn antipsychotische
   Medikation

  Diabetes:
  →2.4-fach erhöhtes Risiko, wenn antipsychotische
   Medikation
  →Das Risiko steigt mit der Anzahl der Jahre der
   Einnahme von Antipsychotika

Antipsychotika:
Nebenwirkungen Risperidon

  Metaanalyse:
  - 7 Studien
  - 657 TN (M=9.9 Jahre)
  - Nur eine Studie mit höchster Qualität

Antipsychotika:
Nebenwirkungen Risperidon
  Häufige Nebenwirkungen:
  • Gewichtszunahme
  • Somnolenz and
  • Gastrointestinale Beschwerden

  Probleme:
  • Studien waren von kurzer Dauer
  • Hatten Defizite in der Beschreibung der Verblindung
    und Randomisierung

Antipsychotika:
Nebenwirkungen Aripripazol

  • 20 eingeschlossene Studien, nur 2 RCT

Antipsychotika:
Nebenwirkungen Aripripazol
  Häufig genannte Nebenwirkungen:
  •   Gewichtszunahme
  •   Zunahme von Appetit
  •   Sedierung
  •   Müdigkeit
  •   Sabbern
  •   Tremor

  → Insgesamt eher schlechte Studienqualität, mehr
  Studien erforderlich

Antipsychotika

Antipsychotika
  • 116 Kinder über einen Zeitraum von 12 Monaten
    nachverfolgt

  Ergebnisse:
  • Für die Aripiprazol-Gruppe und Risperidon-Gruppe
    zeigte sich ein signifikanter Anstieg:
    • BMI
    • Herzrate
    • Der Prolaktinspiegel stieg nur bei der Risperidon-
      Gruppe signifikant an

Antipsychotika

  Ergebnisse:
   • 86 (74%) Patienten gaben mindestens eine adverse
     drug reaction (ADR) an
   • Am häufigsten Gewichstzunahme
   • Anstieg im Prolaktinspiegel
   • Hyperphagie
   • Hypercholesterolämie
   • 24 ADRs wurden als schwerwiegend klassifiziert.

Antipsychotika und Autismus

• Das relative Risiko (RR) von unerwünschten Ereignissen war unter
  Antipsychotika 22% höher als mit Placebos
• Die häufigsten AEs waren vermehrter Appetit und
  Gewichtsanstieg , die mit Absetzen der Medikation assoziiert
  waren

Antipsychotika: Verschreibungen
in Deutschland
  Verordnungen in Deutschland (Schröder,
  et al., 2017)
  • Schwerwiegende UAWs waren selten:
    • 52 Minderjährige mit Vergiftungen durch
      Antipsychotika,
    • 14 mit extrapyramidalen Ereignissen,
    • 7 mit metabolischen/endokrinen Ereignissen
    • 5 mit dem malignen Neuroleptika-Syndrom
      identifiziert werden. Dabei wurden keine
      signifikanten Unterschiede bezüglich der IRs
      zwischen on- und off-label Gebrauch festgestellt.

Antipsychotika: Verschreibungen
in Deutschland
  Verordnungen in Deutschland (Schröder,
  et al., 2017)
  • Von den 52 kodierten Vergiftungsdiagnosen (ICD-10-
    GM: T43) waren 34 auf die Einnahme von nicht näher
    bezeichneten Antipsychotika (T43.5)
    zurückzuführen, 9 auf die Einnahme von
    Antipsychotika auf Phenothiazin-Basis (T43.3), 7 auf
    Antipsychotika auf Butyrophenon- und Thioxanthen-
    Basis (T43.4) und 2 auf nicht näher bezeichnete
    psychotrope Substanzen (T43.9).

Antipsychotika: Verschreibungen
in Deutschland
  Verordnungen in Deutschland (Schröder,
  et al., 2017)
  • Von den potenziellen Confoundern war der frühere
    Gebrauch von Antidepressiva am stärksten mit
    einem erhöhten Risiko für Vergiftungen assoziiert
    (adjustierte OR=5,2 (95% KI: 1,518,1)), während der
    frühere Gebrauch von Psychostimulanzien den
    stärksten protektiven Effekt hatte (adjustierte
    OR=0,2 (95% KI: 0,1-0,5))

Antipsychotika: Wer erhält
eher Antipsychotika?

  1427 Kinder und Jugendliche bei Entlassung
  untersucht

Antipsychotika: Wer erhält
eher Antipsychotika?
  Positive Korrelationen mit antipsychotischer
  Polipharmakolgie:
  •   Fremdplatzierung (cave nicht so in Deutschland)
  •   Höhere Anzahl vorangegangener Krankenhauseinweisungen
  •   Längere Hospitalisierungszeiten
  •   Zuweisung wegen Gewalt, Aggression oder Psychose
  •   Intellektuelle Einschränkungen

  Negative Korrelation:
  • Einweisung wegen Suizidalem Verhalten oder
  • Depression

Antipsychotika

Antipsychotika

  • Autoren analysieren Daten von:
   • 9 Netzwerkmeta-Analysen
   • 39 Meta-Analysen,
   • 90 RCTs
   • 8 Kohortenstudien

Antipsychotika
  Ergebnisse

  • Vorhandene Literatur führte zu den meisten
    Bedenken hinsichtlich Sicherheit bei
    Olanzapin
  • Sedierung, extrapyramidale
    Nebenwirkungen und Gewichtszunahme mit
    Antipsychotika

Antipsychotika
  • 10 Antipsychotika waren mit signifikant höherer Sedierung
    assoziiert (Aripiprazol, Clozapin, Haloperidol, Loxapin,
    Molindon, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapine, Risperidon,
    Ziprasidon),
  • 9 mit extrapyramidalen Nebenwirkungen (Amisulprid,
    Aripiprazol, Haloperidol, Loxapin, Molindon, Olanzapin,
    Paliperidon, Risperidon, Ziprasidon),
  • 7 mit Gewichtszunahme/höherer BMI (Aripiprazol, Asenapin,
    Clozapin, Olanzapin, Paliperidon, Quetiapin, Risperidon),
  • 5 mit Hyperprolaktinämie (Haloperidol, Olanzapin, Paliperidon,
    Quetiapin, Risperidon)
  • 3 mit einem Anstieg von Cholesterol (Aripiprazol, Olanzapin,
    Quetiapin)
  • 3 mit Diabetes (Asenapin, Olanzapin, Risperidon).

Antipsychotika: Cochrane
Review
  Ergebnisse: Elternzufriedenheit

  - Eine Studie (TOSCA Studie) untersuchte die
    Elternzufriedenheit mit PSQ: Autoren
    berichten keine signifikanten Unterschiede
    zwischen den Gruppen

Antipsychotika: Cochrane
Review
  Fazit:
  • Zwar besteht Evidenz dass Risperidon kurzfristig
    Aggression und Verhaltensprobleme reduziert.
  • Aber Risperidon führt zu einer signifikanten
    Gewichtszunahme.
  • Die Reduktion der Symptomatik ist teilweise klinisch
    signifkant, teilweise (insbesondere hinsichtlich
    reaktiver und proaktiver Aggression) schwer
    einschätzbar.

Antipsychotika: Cochrane
Review
  Fazit:
  →Starke Limitationen wegen geringer Anzahl
   qualitative hochwertiger Studien.
  →Fehlende Evidenz hinsichtlich des Einsatzes von
   Quetiapin, Ziprasidon oder anderer atypischer
   Antipsychotika für disruptive Verhaltensstörungen
   bei Kindern und Jugendlichen keine Evidenz für
   Kinder unter fünf Jahren
  →Übertragbarkeit der Trials in alltägliche Behandlung
   fraglich.
  →Aufgrund der Effektivität von Elterntrainings bei
   diesen Störungen ist es wichtig, Medikation
   wenigstens nicht alleine zu nutzen

Antipsychotika

  • Keine homogene Gruppe von Substanzen,
    sowohl neuropharmakologisch
    (Wirkmechanismus) als auch hinsichtlich
    klinischem Wirkprofil und dem
    Nebenwirkungsspektrum bestehen z. T.
    erhebliche Unterschiede (Laux, Grundlagen
    der Neuro-Psychopharmakologie (2010) )

Antipsychotika:
Nebenwirkungen
  Allgemeine Merkmale:
  • Aufgrund der Nebenwirkungen werden
    Antipsychotika häufig ab- und umgesetzt
    (Alacqua et al., 2008)

  • Wirkung von FGA und SGA bei Psychosen
    vergleichbar
  → Auch Nebenwirkungen vergleichbar (Sikich
  et al., 2008)

Antipsychotika

  Erwägungen vor der Einstellung auf das
  Medikament aus Verhaltensgründen:
  - Wurden alternative, leitlinienkonforme
    Interventionsmöglichkeiten (pädagogisch,
    psychotherapeutisch ) voll ausgeschöpft?

Antipsychotika und Diabetes

Antipsychotika und Diabetes

  • Antipsychotika sind mit Typ-2 Diabetes assoziiert
  • wahrscheinlich kausaler Effekt von ungewisser
    Größenordnung.
  • Kinder und Jugendliche scheinen für diese
    metabolischen Effekte besonders anfällig zu sein, da
    Typ-2 Diabetes bei gesunden jüngeren Menschen
    nicht häufig vorkommt
  • Antipsychotika wirken auf die Glukose- und
    Insulinhomöostase in einer Vielzahl von direkten und
    indirekten Mechanismen